郭海瑞 田林靈 張文彬 孫浩然 杜曉明 馮杰 胡一梅,2*

1.成都中醫(yī)藥大學(xué),四川 成都 610041 2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,四川 成都 610041

骨質(zhì)疏松(osteoporosis,OP)作為一種易發(fā)生脆性骨折的全身性代謝疾病[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)因OP發(fā)生多次骨折的男女比為2∶3,且全球每年新增患者過億,給醫(yī)療保障系統(tǒng)帶來了巨大的壓力[2-3]。OP患者早期臨床表現(xiàn)主要以疼痛和脊柱變形為主,其發(fā)現(xiàn)與治療經(jīng)常被忽視,所以面臨因骨質(zhì)疏松性骨折導(dǎo)致的生活質(zhì)量降低的風(fēng)險[4-5]。因此,進(jìn)行學(xué)科交聯(lián)研究和制定相應(yīng)的靶向治療策略已成為預(yù)防和治療OP的關(guān)鍵。

隨著對腸道菌群的探索和理解,已經(jīng)證實(shí)腸道菌群可通過代謝吸收、炎癥、免疫和信號通路等[6-7]多方面對OP的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響。在中醫(yī)學(xué)核心理論中,脾運(yùn)化水濕和腸分清泌濁之功與腸道疾病密切相關(guān),腎主骨生髓與OP密切相關(guān)。因此,本文通過回顧OP與腸道菌群的研究情況,從中醫(yī)“脾腎相濟(jì)”理論去理解“腸-骨軸”[8]并將腸道菌群與骨代謝的相關(guān)性進(jìn)行闡釋。

1 “腸-骨軸”提出的中西醫(yī)研究依據(jù)

1.1 “脾腎相濟(jì)”理論在骨質(zhì)疏松癥與腸道疾病中的研究基礎(chǔ)

脾腎作為先后天之本,具有相互輔佐、協(xié)同的聯(lián)系,如《醫(yī)宗必讀》記載:“脾、腎者…有相贊之功能”。脾運(yùn)化水谷精微,在腎陽作用下將水谷精微傳輸至全身及五臟。在此過程中,腎精得以滋養(yǎng)和脾陽得以溫煦,這種相互資生、相輔相成的關(guān)系形成了“脾腎相濟(jì)”理論。脾腎互濟(jì)失衡則發(fā)生脾腎系病證,如《素問·氣厥論篇》記載“腎移熱于脾…腸澼死…”,指出脾腎兩臟的病變可引起腸道疾病產(chǎn)生相互傳變、相互影響,同時,現(xiàn)代臨床研究也指出補(bǔ)腎健脾類方劑可調(diào)節(jié)腸道菌群產(chǎn)生變化[9]。脾病使氣血無以生化、腎精無以滋養(yǎng)而竭,漸至髓減骨枯而致“骨痿”,闡明脾腎兩臟生理功能失調(diào)可引起腸道菌群紊亂,最終將導(dǎo)致OP。因此,“脾腎相濟(jì)”理論為OP與腸道疾病提供了中醫(yī)理論基礎(chǔ),并且從“脾腎相濟(jì)”理論出發(fā)鏈接“腸-骨軸”可能是OP治療的一種新方法。

1.2 腸道菌群是骨代謝的重要調(diào)節(jié)劑

腸道菌群作為骨代謝的重要調(diào)節(jié)劑,或直接或間接參與OP的發(fā)生發(fā)展。首先腸道菌群直接參與骨形成,如腸道絲狀細(xì)菌可介導(dǎo)炎癥相關(guān)因子參與骨形成并改善卵巢切除術(shù)小鼠的OP[10-11];乳桿菌通過減少破骨細(xì)胞因子的表達(dá),刺激OP小鼠中骨保護(hù)素的表達(dá)增加骨組織[12];長雙歧桿菌可增加骨質(zhì)丟失的卵巢切除術(shù)大鼠的骨量[13]。同時,研究表明補(bǔ)充羅伊氏乳桿菌可治療因激素或抗生素誘導(dǎo)后的菌群失調(diào)OP小鼠的小梁骨丟失[14-15],提示其可有效防止OP小鼠的骨質(zhì)流失。此外,腸道菌群可通過胰島素樣生長因子-1和β-葡萄糖醛酸酶參與骨代謝。胰島素樣生長因子-1是最早被發(fā)現(xiàn)可以介導(dǎo)腸道菌群與OP的物質(zhì)[16]。β-葡萄糖醛酸酶的分泌會隨腸道菌種數(shù)量下降而減少并致循環(huán)雌激素減少[17],說明絕經(jīng)后OP患者的腸道菌群可通過改變雌激素水平增加骨吸收,導(dǎo)致骨質(zhì)流失形成OP[18]。

1.3 骨代謝失調(diào)影響腸道內(nèi)環(huán)境

血清素作為一種神經(jīng)遞質(zhì)將腸道菌群與骨代謝聯(lián)系起來,并被證實(shí)可通過腸道菌群調(diào)節(jié)骨代謝[19]。血清素是通過其受體實(shí)現(xiàn)參與腸道菌群及骨代謝作用的;研究發(fā)現(xiàn)血清素受體的基因表達(dá)可在骨組織中發(fā)生[20],提示血清素可能參與骨骼系統(tǒng)的代謝。已證實(shí)腸道中的血清素對骨形成具有負(fù)面影響[21]。在研究腸源性血清素對骨代謝的影響時,通過敲除成骨細(xì)胞血清素受體基因發(fā)現(xiàn)多種血清素受體可在成骨細(xì)胞中表達(dá)[22-23]。在研究女性血清素水平與骨代謝相關(guān)性時發(fā)現(xiàn)血清素水平的升高與骨形成減少和骨轉(zhuǎn)化增加均有關(guān)[24];通過探討血清素水平與骨代謝的相互關(guān)系,發(fā)現(xiàn)腸源性血清素水平與骨密度呈相反趨勢[25-26]。鄧偉民等[27]在研究高骨量綜合征患者血清素水平時發(fā)現(xiàn)其血清素濃度普遍較低,證實(shí)了骨代謝對血清素水平存在影響。由于血清素主要分布于腸道,所以其水平的改變必然引起腸道內(nèi)血清素含量的變化進(jìn)而影響腸道微環(huán)境。Yadav等[28]早期的OP小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了血清素水平的減少和腸道代謝紊亂。因此,骨代謝失調(diào)可能會引起血清素水平發(fā)生紊亂進(jìn)一步影響腸道內(nèi)環(huán)境。

基于各位學(xué)者對腸道菌群與OP之間的研究,結(jié)合中醫(yī)“脾腎相濟(jì)”理論與OP和腸道疾病的關(guān)系,提出了“脾腎相濟(jì)”理論與“腸-骨軸”可能是腸道菌群與OP之間存在的一種機(jī)制。

2 “腸-骨軸”的作用機(jī)制分析

2.1 “腸-骨軸”通過鈣吸收的調(diào)節(jié)機(jī)制

鈣作為骨骼健康的營養(yǎng)元素,攝入量是全身骨量的重要預(yù)測因素[29-30]。研究表明,乳酸桿菌菌株可通過控制腸道菌群調(diào)節(jié)鈣吸收達(dá)到影響實(shí)驗(yàn)小鼠的鈣吸收[31]。鈣吸收與礦物利用和盲腸pH值降低有關(guān)[32],菌群變化通過降低腸道PH值,阻礙腸內(nèi)鈣酸復(fù)合物的形成來增加鈣的溶解度和可供吸收的鈣量[33],也可通過上調(diào)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)增加鈣吸收,減少骨吸收對骨產(chǎn)生下游的影響[34]。鈣攝入對骨骼健康的影響與菌群數(shù)量和種類有關(guān),給實(shí)驗(yàn)小鼠補(bǔ)充鈣或高鈣飲食可增加有益細(xì)菌的數(shù)量,保持腸道菌群完整性[35],解釋了鈣吸收可通過改變腸道菌群進(jìn)而影響骨代謝。

2.2 “腸-骨軸”通過炎性反應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制

當(dāng)腸道菌群紊亂時,菌群的數(shù)量及種類發(fā)生變化導(dǎo)致炎癥因子的產(chǎn)生,最終引起腸道局部乃至全身炎癥反應(yīng)。在OP方面則表現(xiàn)為骨代謝紊亂及骨代謝相關(guān)因子發(fā)生改變。Sjogren等[36]發(fā)現(xiàn)無菌小鼠骨骼中TNF-α表達(dá)的降低會導(dǎo)致骨密度升高。炎性因子如IL-6和TNF-α作為強(qiáng)烈的骨吸收刺激因子,在OP患者中的升高可增加破骨細(xì)胞吸收能力而出現(xiàn)骨丟失。腸道菌群失調(diào)通過誘導(dǎo)腸內(nèi)炎癥的應(yīng)答,導(dǎo)致IL-6和TNF-α的大量釋放,解釋了炎癥性腸病患者更趨向于患OP 的可能機(jī)制[37]。有學(xué)者在腸道菌群與OP的炎癥病因研究中,提出炎癥通路或許是OP與炎癥性腸病的共同病因,發(fā)現(xiàn)IL-6、TNF-α在炎癥性腸病患者腸道黏膜中大量表達(dá)并不斷產(chǎn)生級聯(lián)反應(yīng),加重腸道微循環(huán)的障礙[38],同時也在OP患者體內(nèi)顯著升高并抑制骨保護(hù)素的表達(dá)[39],使破骨細(xì)胞活性增加進(jìn)一步加重OP,提示腸道菌群可通過調(diào)節(jié)炎癥進(jìn)而影響OP。

2.3 “腸-骨軸”通過免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機(jī)制

骨骼肌肉與免疫系統(tǒng)之間的相互作用稱為骨免疫[40],而骨免疫的紊亂可導(dǎo)致OP的發(fā)生[41]。腸道菌群作為介導(dǎo)免疫功能的重要成分,可直接對機(jī)體的健康產(chǎn)生影響。Sjogren等[36]發(fā)現(xiàn)無菌小鼠免疫相關(guān)因子如T細(xì)胞、骨髓破骨細(xì)胞及其前體細(xì)胞的減少,可能是該小鼠骨量增加的主要原因,指出腸內(nèi)免疫與骨免疫存在聯(lián)系。巨噬細(xì)胞源于單核細(xì)胞,并通過集落刺激因子活化單核細(xì)胞,使其成為骨組織中的常駐巨噬細(xì)胞[42]。其中,粒細(xì)胞-巨 噬 細(xì) 胞 集 落 刺 激 因 子 可改善腸黏膜損傷和增強(qiáng)腸內(nèi)免疫[43],并結(jié)合破骨前體細(xì)胞受體促進(jìn)骨破壞影響骨代謝[44]。另外,腸道菌群可通過免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)腸道T細(xì)胞影響腸道及全身的免疫狀態(tài),T細(xì)胞在此過程中通過抑制破骨細(xì)胞或介導(dǎo)細(xì)胞免疫因子與破骨前體細(xì)胞結(jié)合減少骨丟失、影響骨代謝和破壞骨免疫[45-46],提示腸道菌群可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫因子改變機(jī)體的免疫狀態(tài),對骨量調(diào)節(jié)和骨骼形成均有積極作用。

2.4 “腸-骨軸”通過信號通路的調(diào)節(jié)機(jī)制

腸道菌群紊亂時,PI3K/Akt信號通路可同時參與腸道炎癥反應(yīng)和骨代謝,加重腸道功能紊亂和骨細(xì)胞破裂影響骨代謝[47-48]。RANK-RANKL-OPG軸是OP的關(guān)鍵調(diào)節(jié)通路,在腸道菌群紊亂時相關(guān)因子通過其發(fā)揮骨吸收和骨形成的作用[49]。在腸道菌群紊亂狀態(tài)下分析骨代謝通路時,發(fā)現(xiàn)核心靶點(diǎn)基因可通過相互作用調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin和AMPK/mTOR等骨代謝信號通路介導(dǎo)成骨[50]。研究觀察Toll樣受體蛋白敲除的小鼠,發(fā)現(xiàn)腸道微生物群發(fā)生變化,同時Toll樣受體蛋白的激活促進(jìn)了小鼠破骨細(xì)胞形成和骨丟失[51],表明腸道菌群與OP可通過信號通路產(chǎn)生聯(lián)系。

2.5 其他

研究腸道代謝產(chǎn)物及益生菌時,發(fā)現(xiàn)兩者與OP密切相關(guān)。益生菌可提高腸道PH值、增強(qiáng)腸道抗菌和抑菌能力維持腸道菌群平衡,并且可抑制炎癥反應(yīng)降低破骨細(xì)胞形成和成骨細(xì)胞減少降低骨破壞[52]。Ali等[53]發(fā)現(xiàn)益生菌通過抑制腸道炎癥降低卵巢去勢小鼠破骨細(xì)胞活性而增加骨量。腸道代謝可產(chǎn)生短鏈脂肪酸進(jìn)行腸道保護(hù)和調(diào)節(jié)骨代謝與骨量,也可產(chǎn)生脂多糖增加腸道通透性釋放大量炎性因子影響OP[8],同時脂多糖可抑制小鼠成骨細(xì)胞的前體細(xì)胞分化,使骨細(xì)胞的形成減少[22]。

3 討論

3.1 以“脾腎”為基點(diǎn)的中醫(yī)理論貼合“腸-骨軸”機(jī)制原理

“腸-骨軸”機(jī)制不但解釋腸道菌群與OP之間的關(guān)系,也與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“脾腎同源”理論一脈相承?！端貑枴诽岬?“脾病…則腹?jié)M腸鳴,饗泄”闡明脾病累及腸道發(fā)生泄瀉,與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腸道菌群紊亂導(dǎo)致泄瀉一致。其次,腸道菌群紊亂引發(fā)腸道排泄改變,與中醫(yī)學(xué)腎司二便和腸道傳導(dǎo)糟粕密不可分?！毒霸廊珪分赋觥澳I中陽氣不足,則命門火衰…令人洞泄…?！标U明在機(jī)體出現(xiàn)腸道疾病時,腎陽可影響其發(fā)展趨勢。“脾腎相濟(jì)”指出了脾腎與OP和腸道疾病的聯(lián)系,所以在“以脾腎為基點(diǎn)”的中醫(yī)理論體系中,脾腎直接影響OP和腸道疾病并與“腸-骨軸”機(jī)制貼合。

3.2 “脾腎相濟(jì)”理論和“腸-骨軸”的提出明晰了腸道菌群失調(diào)與骨質(zhì)疏松癥之間存在的必然關(guān)系

腸道菌群失調(diào)可引起包括胃腸道及骨骼肌肉系統(tǒng)在內(nèi)的各臟器疾病,如腸道炎癥疾病和OP,而同時患有兩者要比正常人發(fā)生骨折的風(fēng)險高[53]。研究表明炎癥性腸病相關(guān)OP的發(fā)生和發(fā)展與多種因素密切相關(guān),最常見的是胃腸道的持續(xù)性慢性感染,腸道菌群紊亂和鈣、維生素D吸收障礙等[54];盡管已有大量學(xué)者研究腸道菌群對OP的影響,至今仍未完全清楚其發(fā)病機(jī)理。因此通過分析中醫(yī)臟腑脾腎和大小腸的功能聯(lián)系,與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腸道菌群失調(diào)疾病和OP的關(guān)系,提出“脾腎相濟(jì)”理論和“腸-骨軸”機(jī)制,使兩者的關(guān)系變得清晰起來。

3.3 基于“脾腎相濟(jì)”的“腸-骨軸”機(jī)制研究為骨質(zhì)疏松癥的防治提供了新方向

腸道菌群可介導(dǎo)多種途徑引起成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞在骨形成過程中失去平衡,最終影響OP的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)健脾清腸補(bǔ)腎煎劑可同時抑制RANK-RANKL-OPG 軸的激活和結(jié)腸黏膜炎癥的產(chǎn)生,促進(jìn)腸黏膜的愈合達(dá)到抗OP的目的[55]。通過對中醫(yī)“脾腎相濟(jì)”理論的探討,明確提出了補(bǔ)腎健脾法對治療與“腸-骨軸”密切相關(guān)的腸道菌群相關(guān)疾病和OP具有較好的臨床療效,為中醫(yī)治療OP打開了新的思路[56-57]。因此,基于“脾腎相濟(jì)”的“腸-骨軸”理論,奠定了中醫(yī)藥靶向腸道菌群治療OP的理論基礎(chǔ)。

4 總結(jié)與展望

腸道菌群與OP之間的聯(lián)系越來越受關(guān)注,已有學(xué)者對其進(jìn)行了初步的動物實(shí)驗(yàn)研究,并分析總結(jié)出腸道菌群可能影響OP的途徑和特點(diǎn),提出了“腸-骨軸”機(jī)制。但是目前的研究仍舊處于動物實(shí)驗(yàn)階段,缺乏臨床數(shù)據(jù)支持和具體的腸道菌群或菌種如何對骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響,并且兩者之間具體的機(jī)制并未完全明確。文章基于中醫(yī)“脾腎相濟(jì)”理論,提出了以“脾腎相濟(jì)”理論為基礎(chǔ)的“腸-骨軸”機(jī)制,指出中醫(yī)補(bǔ)腎健脾法、腸道菌群相關(guān)微生物制劑、針對特定腸道菌群調(diào)控技術(shù)和中藥靶向腸道特定菌群或菌種的療法可能成為骨質(zhì)疏松治療的新方向。