秦金然 王亮 王禮寧,2 朱三木 馬勇,2 謝雁鳴 魏戌 章軼立,2*

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院,江蘇 南京 210023 2.江蘇省中醫(yī)退行性骨關(guān)節(jié)病臨床醫(yī)學(xué)創(chuàng)新中心,江蘇 無(wú)錫 214071 3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所,北京 100700 4.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院,北京 100102

骨骼是人體中代謝相對(duì)活躍的組織,其正常生理功能與骨細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞等功能細(xì)胞的正常運(yùn)轉(zhuǎn)有關(guān)。近年來(lái),以骨質(zhì)疏松癥為代表的骨代謝疾病發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)[1]。2018年國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布的我國(guó)骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,我國(guó)50歲以上人群的骨質(zhì)疏松癥患病率為19.2%,65歲以上人群的骨質(zhì)疏松癥患病率高達(dá)32.0%。隨著我國(guó)老齡人口數(shù)量的日益增加,骨質(zhì)疏松癥患病率亦呈急速攀升趨勢(shì),已成為政府、社會(huì)、個(gè)人亟待重視的公共健康問(wèn)題[2-3]。

“鐵死亡”是由Brent R.Stockwell教授等于2012年首次提出,以細(xì)胞內(nèi)活性氧(reactive oxidative species,ROS)堆積以及線粒體形態(tài)、膜電位改變?yōu)橹饕卣鱗4-5]。目前,關(guān)于鐵死亡的研究主要集中在腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、視網(wǎng)膜疾病、自身免疫性疾病等領(lǐng)域[6]。近年來(lái),鐵死亡與骨質(zhì)疏松癥為代表的骨代謝疾病研究取得了諸多進(jìn)展。因此,本綜述擬從骨細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞等骨代謝功能細(xì)胞的角度,重點(diǎn)闡述鐵死亡發(fā)生機(jī)制及其與相關(guān)細(xì)胞的作用關(guān)系。

1 鐵死亡概述

與傳統(tǒng)的程序性細(xì)胞死亡(如細(xì)胞凋亡、壞死)方式不同,鐵死亡主要?dú)w因于細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)抗氧化系統(tǒng)失調(diào)以及鐵超負(fù)荷[7-8]。在形態(tài)學(xué)上,鐵死亡涉及細(xì)胞膜破裂和出泡,線粒體變小、膜密度增加、線粒體嵴減少甚至消失、線粒體外膜破裂,細(xì)胞核大小正常但缺少染色質(zhì)凝聚[9]。

1.1 脂質(zhì)過(guò)氧化

GPX4是鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,其通過(guò)將高反應(yīng)性脂質(zhì)氫過(guò)氧化物還原為非反應(yīng)性脂質(zhì)醇來(lái)保護(hù)細(xì)胞免受膜脂質(zhì)過(guò)氧化并維持氧化還原穩(wěn)態(tài)[10]。

根據(jù)烴鏈飽和度的差異,脂肪酸可分為三類:飽和脂肪酸(saturated fatty acids,SFAs)、單不飽和脂肪酸(monounsaturated fatty acids,MUFAs)和多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids,PUFAs)[11]。含有PUFAs的磷脂極易發(fā)生過(guò)氧化,促進(jìn) PUFAs 摻入膜磷脂可以促進(jìn)鐵死亡;反之,增加膜磷脂中氧化性較低的MUFAs數(shù)量可以有效抵抗鐵死亡[12]。因此,控制PUFAs和MUFAs代謝的酶和通路在確定細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感性方面起關(guān)鍵作用。Mortensen等[13]認(rèn)為PUFAs在鐵死亡過(guò)程中占據(jù)重要地位,因?yàn)樗鼈儍A向于形成過(guò)氧自由基,通過(guò)鏈?zhǔn)椒磻?yīng)在整個(gè)膜中傳播,繼而導(dǎo)致不可挽回的膜損傷和細(xì)胞死亡。而脂氧合酶(lipoxygenases,LOXs)和磷酸化酶激酶G2(phosphorylase kinase gamma 2,PHKG2)是鐵死亡過(guò)程中脂質(zhì)過(guò)氧化的兩個(gè)關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。脂氧合酶的過(guò)表達(dá)使細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感[14]。PHKG2可調(diào)節(jié)脂氧合酶對(duì)鐵的可利用性,并且脂氧合酶通過(guò)雙烯丙基位置的多不飽和脂肪酸過(guò)氧化促使鐵死亡[15]。此外,相關(guān)學(xué)者還發(fā)現(xiàn)脂氧合酶通過(guò)PHKG2依賴性鐵池氧化PUFAs是鐵死亡所必需的,并且GPX4中催化硒化半胱氨酸的共價(jià)抑制阻止了PUFAs氫過(guò)氧化物的消除,這些發(fā)現(xiàn)為在不同情況下調(diào)控鐵死亡提供了新的研究思路[16]。

1.2 GPX4抗氧化系統(tǒng)失調(diào)

氧化應(yīng)激引起不受控制的脂質(zhì)過(guò)氧化物產(chǎn)生通常會(huì)導(dǎo)致線粒體脂質(zhì)過(guò)氧化和損傷,繼而引發(fā)鐵死亡。脂質(zhì)過(guò)氧化物是脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程中的關(guān)鍵中間體,脂質(zhì)氫過(guò)氧化物酶GPX4將脂質(zhì)氫過(guò)氧化物蛻變?yōu)橹|(zhì)醇,此過(guò)程可防止鐵(Fe2+)依賴性形成有毒脂質(zhì)ROS。GPX4活性的丟失及隨后脂質(zhì)氫過(guò)氧化物的積累會(huì)導(dǎo)致鐵死亡,既往研究表示GPX4是鐵死亡發(fā)生過(guò)程中的中樞調(diào)節(jié)因子,其可以在復(fù)雜的細(xì)胞膜環(huán)境中加速脂質(zhì)過(guò)氧化物的衰減[17]。

鐵死亡誘導(dǎo)因子可通過(guò)多種途徑直接或間接的影響谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase,GPX),導(dǎo)致抗氧化能力下降和細(xì)胞中脂質(zhì)活性氧積累,最終導(dǎo)致氧化細(xì)胞死亡。erastin和RSL3是最早的GPX系統(tǒng)抑制劑,具有不同的細(xì)胞死亡觸發(fā)機(jī)制。erastin通過(guò)抑制系統(tǒng)XC-阻止胱氨酸的攝取,從而消耗谷胱甘肽(glutathione,GSH),發(fā)揮間接抑制GPX4的作用;而RSL3則是直接滅活GPX4,誘導(dǎo)鐵死亡[18]。與之前描述的鐵死亡誘導(dǎo)劑不同,Gaschler等[19]研究發(fā)現(xiàn)FINO2可啟動(dòng)多管齊下的鐵死亡誘導(dǎo)機(jī)制。Shimada等[20]發(fā)現(xiàn)CIL56和FIN56催化的細(xì)胞死亡常常伴隨著脂質(zhì)ROS的產(chǎn)生,且維生素E和鐵螯合劑對(duì)這些化合物誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡具有抑制作用,表明它們可能是鐵死亡誘導(dǎo)劑。此外,作者還證實(shí)了 FIN56通過(guò)誘導(dǎo)GPX4降解來(lái)誘導(dǎo)鐵死亡。

1.3 鐵代謝紊亂

鐵離子對(duì)于細(xì)胞生長(zhǎng)、氧氣利用以及各種酶的活性等諸多的細(xì)胞和分子過(guò)程至關(guān)重要,反之,過(guò)量的鐵離子會(huì)通過(guò)推動(dòng)有毒自由基的產(chǎn)生繼而致使細(xì)胞功能障礙,異常的鐵積累可能會(huì)導(dǎo)致多種器官損傷[21]。細(xì)胞鐵超負(fù)荷可降低細(xì)胞活力、超氧化物歧化酶和GSH水平,增加了ROS產(chǎn)生、脂質(zhì)過(guò)氧化、丙二醛水平以及鐵死亡相關(guān)蛋白的表達(dá),并誘導(dǎo)線粒體的超微結(jié)構(gòu)變化[22]。大量Fe3+在金屬還原酶的作用下還原成Fe2+,游離Fe2+氧化性強(qiáng),易于與H2O2發(fā)生芬頓反應(yīng),產(chǎn)生羥基自由基,繼而促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)發(fā)生損傷細(xì)胞膜致使細(xì)胞死亡[23]。

Geng等[24]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證明敲低膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ferroportin,FPN)會(huì)增加鐵依賴性脂質(zhì)ROS積累繼而加速erastin誘導(dǎo)的鐵死亡。后續(xù)的相關(guān)研究再次驗(yàn)證了這一結(jié)果,并提示FPN過(guò)表達(dá)會(huì)抑制erastin誘導(dǎo)的鐵死亡[25]。

2 鐵死亡與骨代謝功能細(xì)胞

2.1 鐵死亡與骨細(xì)胞

一直以來(lái),骨細(xì)胞被認(rèn)為是成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞傳遞調(diào)節(jié)信號(hào)的“指揮官”,在控制骨重塑中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Ma等[26]認(rèn)為骨細(xì)胞是預(yù)防和治療鐵超負(fù)荷引起的骨質(zhì)疏松癥的主要靶點(diǎn),在指定濃度的檸檬酸鐵胺(ferric ammonium citrate,FAC)處理24 h后,FAC以劑量依賴的方式顯著增加骨硬化蛋白和RANKL的表達(dá)水平,同時(shí)降低OPG的表達(dá)水平,導(dǎo)致RANKL/OPG的表達(dá)水平升高,而使用去鐵胺(Deferoxamine,DFO)和N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)在處理FAC干預(yù)的骨細(xì)胞可逆轉(zhuǎn)該結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)鐵超負(fù)荷不僅會(huì)破壞骨細(xì)胞微絲骨架,并且會(huì)導(dǎo)致骨細(xì)胞中微絲骨架的分布改變;此外,鐵超負(fù)荷顯著阻礙MLO-Y4細(xì)胞系的細(xì)胞活力,同時(shí)通過(guò)上調(diào)骨細(xì)胞中RANKL的表達(dá)和分泌刺激破骨細(xì)胞分化[27]。糖尿病微環(huán)境可顯著促進(jìn)骨細(xì)胞鐵死亡,主要表現(xiàn)為大量的脂質(zhì)過(guò)氧化、鐵超負(fù)荷以及鐵死亡途徑的異常激活。靶向鐵死亡(注射鐵死亡抑制劑Fer-1)或 HO-1(注射HO-1抑制劑ZnPP)通過(guò)破壞脂質(zhì)過(guò)氧化和HO-1激活之間的惡性循環(huán),有效減少糖尿病骨質(zhì)疏松癥(diabetic osteoporosis,DOP)中的骨細(xì)胞死亡,最終減少骨質(zhì)流失[28]。Sun等[29]的研究結(jié)果表明地塞米松(DEX)可上調(diào)p53以抑制溶質(zhì)載體家族7成員11(solute carrier family 7 member 11,SLC7A11)/GPX4的表達(dá),從而誘導(dǎo)MLO-Y4細(xì)胞(小鼠骨樣細(xì)胞)鐵死亡。

2.2 鐵死亡與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone mesenchymal stem cells,BMSCs)是一種多能干細(xì)胞,其在正常骨代謝中起關(guān)鍵作用,被認(rèn)為是具有維持和修復(fù)骨組織潛力的種子細(xì)胞[30-31]。近年來(lái),隨著對(duì)鐵死亡研究的深入,人們發(fā)現(xiàn)可通過(guò)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路抑制鐵死亡來(lái)改善BMSCs的抗氧化應(yīng)激過(guò)程[32]。Li等[33]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示地塞米松誘導(dǎo)BMSCs鐵死亡,且褪黑素可通過(guò)PI3K/AKT/mTOR途徑減少地塞米松誘導(dǎo)的BMSCs鐵死亡。

Engeletin(二氫山奈酚 3-鼠李糖苷)是一種從水果和蔬菜中分離出來(lái)的天然化合物[34]。研究發(fā)現(xiàn)Engeletin對(duì)BMSCs的成骨能力具有積極影響,此外還可以通過(guò)Nrf2/Keap1途徑減輕erastin誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷,抑制BMSCs鐵死亡[35]。Liu等[36]使用erastin誘導(dǎo)BMSC鐵死亡,發(fā)現(xiàn)并首次證明了NOP2/Sun RNA甲基轉(zhuǎn)移酶5(NOP2/Sun RNA methyltransferase 5,NSUN5)通過(guò)與腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白(tumor necrosis factor receptor associated protein 1,TRAP1)相互作用以及鐵蛋白重鏈1(ferritin heavy chain 1,FTH1)和鐵蛋白輕鏈(ferritin light chain,FTL)mRNA的5-甲基胞嘧啶(5mC)修飾來(lái)抑制BMSCs的鐵死亡。由此可見(jiàn),NSUN5-FTH1/FTL通路組分的治療靶點(diǎn)具有提高BMSCs存活的潛力。

Song等[37]發(fā)現(xiàn),FA互補(bǔ)基團(tuán)D2(FA complementation group D2,FANCD2)可以通過(guò)減少鐵超負(fù)荷和脂質(zhì)過(guò)氧化,抑制erastin刺激的BMSCs鐵死亡。并且ROS的過(guò)度積累也會(huì)激活G蛋白軸并破壞氧化平衡穩(wěn)態(tài)以誘導(dǎo)BMSCs中的鐵死亡。Perillo等[38]認(rèn)為p53通過(guò)在中度氧化應(yīng)激下阻止ROS的過(guò)度增加來(lái)促進(jìn)細(xì)胞存活,而當(dāng)氧氣增加超過(guò)閾值水平時(shí),它則會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)镽OS誘導(dǎo)劑,觸發(fā)細(xì)胞死亡。高糖環(huán)境中,BMSCs的成骨細(xì)胞分化與細(xì)胞增殖活性被顯著抑制,致使細(xì)胞內(nèi)ROS和LPO水平增高,而鐵死亡抑制劑Fer-1可恢復(fù)其正常[39]。除此之外,已有研究表明由FAC引起的細(xì)胞內(nèi)鐵超負(fù)荷可以通過(guò)下調(diào)Wnt靶基因Lef1、Bmp4、Smad6 和細(xì)胞周期蛋白D1(Cyclin D1)的表達(dá)來(lái)提高鐵死亡敏感性,從而抑制間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化[40]。最后,維生素K2(VK2)也已被證實(shí)可通過(guò)腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)/SIRT1信號(hào)通路抑制BMSC鐵死亡,從而緩解2型糖尿病骨質(zhì)疏松癥(type 2 diabetes osteoporosis,T2DOP)[41]。

2.3 鐵死亡與成骨細(xì)胞

成骨細(xì)胞是BMSCs的終末分化產(chǎn)物,調(diào)節(jié)骨的形成以及重建過(guò)程。鐵是眾多生物過(guò)程的必需微量元素,在成骨細(xì)胞的分化和礦化過(guò)程中起關(guān)鍵作用。在相似的條件下,為實(shí)現(xiàn)適當(dāng)?shù)姆只偷V化,成骨細(xì)胞比脂肪細(xì)胞有更高的鐵需求[42],但鐵超負(fù)荷同樣會(huì)抑制成骨作用,導(dǎo)致成骨細(xì)胞鐵死亡[43]。

鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ferroportin1,FPN1)是目前發(fā)現(xiàn)的哺乳動(dòng)物中唯一的細(xì)胞中鐵外排蛋白,是鐵死亡信號(hào)通路的關(guān)鍵蛋白[44-45]。FPN1通過(guò)提高細(xì)胞內(nèi)ROS水平,引起氧化應(yīng)激,從而導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡。付殷等[46]的研究表明,淫羊藿苷可以通過(guò)抑制FPN1過(guò)表達(dá)調(diào)節(jié)鐵死亡信號(hào)通路,最終提高成骨細(xì)胞增殖、礦化能力。根據(jù)前期研究可知,AKT/PI3K信號(hào)通路是miR-483-5p-SATB2軸在OVX大鼠中作用的下游靶標(biāo),通過(guò)促進(jìn)骨髓干細(xì)胞的增殖和遷移改善骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展[47]。Hao等[48]驗(yàn)證了ATM和AKT/PI3K通路可改善成骨功能并抑制成骨細(xì)胞鐵死亡。此外,Luo等[40]在機(jī)制上揭示了鐵劑量依賴性抑制Wnt信號(hào)傳導(dǎo)。Wnt 激動(dòng)劑、鐵死亡抑制劑或抗氧化劑褪黑激素可逆轉(zhuǎn)鐵被抑制的Wnt信號(hào)傳導(dǎo),通過(guò)減少ROS和脂質(zhì)過(guò)氧化物(lipid peroxidation,LPO)的產(chǎn)生恢復(fù)成骨細(xì)胞分化,從而在不降低鐵超負(fù)荷的情況下顯著預(yù)防鐵死亡。另有研究證實(shí),DEX通過(guò)p53/SLC7A11/GPX4通路誘導(dǎo)MC3T3-E1細(xì)胞鐵死亡[29]。

高糖可通過(guò)積累RAS以及消耗細(xì)胞內(nèi)的GSH來(lái)誘導(dǎo)MC3T3-E1成骨細(xì)胞的鐵死亡[49]。Zhao等[50]的研究表明高糖可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子3(activation transcription factor 3,ATF3)上調(diào),通過(guò)抑制ATF3的功能可增加GPX4水平并減少ROS和脂質(zhì)過(guò)氧化物的積累,從而達(dá)到抑制成骨細(xì)胞鐵死亡的目的。線粒體鐵蛋白(mitochondrial ferritin,FtMt)的過(guò)表達(dá)可降低高糖條件下成骨細(xì)胞發(fā)生鐵死亡,并且FtMt下調(diào)可通過(guò)ROS/PTEN誘導(dǎo)假定激酶1(PTEN-induced putative kinase 1,PINK1)/帕金森病蛋白(parkinsons disease protein,Parkin)通路誘導(dǎo)線粒體自噬,促進(jìn)成骨細(xì)胞鐵死亡[49]。晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)是在高糖條件下形成的一組具有破壞潛力的修飾蛋白質(zhì)和(或)脂質(zhì)[51]。Ge等[52]在研究中首次揭示AGEs通過(guò)誘導(dǎo)鐵死亡顯著抑制了成骨細(xì)胞的增殖、分化和礦化。研究表明高脂肪環(huán)境同樣會(huì)抑制成骨細(xì)胞增殖和成骨分化,鐵死亡的相關(guān)指標(biāo)隨之發(fā)生顯著變化,并且發(fā)現(xiàn)鐵死亡抑制劑可抑制由于高脂肪飲食導(dǎo)致的小鼠骨質(zhì)流失的發(fā)展[53]。MaR1(Maresin1)是一種由多不飽和脂肪酸產(chǎn)生的內(nèi)源性促消退脂質(zhì)介質(zhì),其在體內(nèi)外通過(guò)激活核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)抑制高葡萄糖誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞鐵死亡,緩解T2DOP[54]。激活METTL3/凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1(apoptosis signal-regulating kinase 1,ASK1)-p38信號(hào)通路可能是高糖高脂肪誘導(dǎo)成骨細(xì)胞鐵死亡繼而導(dǎo)致糖尿病骨質(zhì)疏松癥的主要原因之一[55]。ASK1-p38信號(hào)通路是一個(gè)與鐵離子濃度密切相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,研究發(fā)現(xiàn)鐵超負(fù)荷可以通過(guò)調(diào)控ASK1-p38信號(hào)通路調(diào)控成骨細(xì)胞鐵死亡[56]。最后,研究發(fā)現(xiàn)褪黑素可通過(guò)激活Nrf2/HO-1信號(hào)通路,顯著降低MC3T3-E1的鐵死亡水平,提高成骨能力[57]。

2.4 鐵死亡與破骨細(xì)胞

破骨細(xì)胞是體內(nèi)唯一具有骨吸收能力的細(xì)胞。據(jù)報(bào)道,骨髓來(lái)源巨噬細(xì)胞(bone marrow derived macrophage,BMM)中產(chǎn)生的ROS會(huì)增強(qiáng)RANKL誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化的能力[58]。有研究表明,過(guò)量的鐵進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)會(huì)通過(guò)芬頓反應(yīng)產(chǎn)生ROS,并進(jìn)一步激活細(xì)胞內(nèi)絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號(hào)通路。ROS/MAPKs/核轉(zhuǎn)錄因子-κB (nuclear factor-kB,NF-kB)/核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(nod-like receptor protein 3,NLRP3)的激活,可促進(jìn)糖尿病性骨質(zhì)疏松中破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨丟失[59]。Ni等[60]研究也證實(shí)了鐵死亡參與RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化,并且在該過(guò)程中鐵饑餓反應(yīng)和正常氧濃度下的鐵蛋白吞噬有助于RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞鐵死亡;此外,作者還證明了體內(nèi)HIF-1α可抑制通過(guò)鐵蛋白吞噬誘導(dǎo)的鐵死亡發(fā)生。Qu等[61]使用RANKL誘導(dǎo)的細(xì)胞模型評(píng)估唑來(lái)膦酸(ZA)對(duì)破骨細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)作用,結(jié)果顯示鐵離子、ROS以及MDA含量增加,GPX4和GSH水平降低,由此可見(jiàn),ZA處理抑制了破骨細(xì)胞的細(xì)胞活力,促進(jìn)破骨細(xì)胞鐵死亡。

鐵調(diào)素是一種富含半胱氨酸的小分子肽,其由肝細(xì)胞產(chǎn)生,可抑制FPN活性[62],是鐵代謝和鐵穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑,它受到鐵超負(fù)荷和炎癥的刺激,可以通過(guò)利用鐵調(diào)素來(lái)增加鐵的積累[63]。鐵可以增加破骨細(xì)胞的脂質(zhì)過(guò)氧化,并誘導(dǎo)鐵死亡,從而抑制破骨細(xì)胞分化[64]。Li等[65]的研究認(rèn)為過(guò)量的鐵通過(guò)增加TNF-α的分泌來(lái)破壞小鼠的骨承重能力,且TNF-α?xí)龠M(jìn)破骨細(xì)胞的分化并增強(qiáng)骨吸收。

在破骨細(xì)胞分化過(guò)程中,破骨細(xì)胞通過(guò)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1(transferrin receptor 1,TfR1)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin,Tf)內(nèi)吞作用吸收大量鐵。Jin等[64]發(fā)現(xiàn)Tf能增強(qiáng)青蒿琥酯對(duì)破骨細(xì)胞的活力和分化的抑制作用,作者認(rèn)為其機(jī)制與青蒿琥酯誘導(dǎo)破骨細(xì)胞鐵死亡有關(guān)。

鑒于鐵死亡在不同骨代謝功能細(xì)胞涉及的關(guān)鍵分子、信號(hào)通路、外部影響因素、組織局部微環(huán)境等不同,相關(guān)總結(jié)信息見(jiàn)表1、圖1。

圖1 鐵死亡在骨代謝功能細(xì)胞中的作用機(jī)制Fig.1 Mechanism of action of ferroptosis in functional cells of bone metabolism注:A:骨細(xì)胞;B:骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞;C:破骨細(xì)胞;D:成骨細(xì)胞;ZnPP:HO-1抑制劑;Fer-1:鐵死亡抑制劑;FAC:檸檬酸鐵胺;DFO:去鐵胺;NAC:N-乙酰半胱氨酸;SLC7A11:溶質(zhì)載體家族7成員11;DEX:地塞米松;FtMt:線粒體鐵蛋白;VK2:維生素K2;MT:褪黑素;Engeletin:二氫山奈酚 3-鼠李糖苷;FANCD2:FA互補(bǔ)基團(tuán)D2;erastin:鐵死亡誘導(dǎo)劑;AGE:晚期糖基化終產(chǎn)物;ROS:活性氧;LOP:脂質(zhì)過(guò)氧化物;GPX4:谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4;FPN1:鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1;PINK1:PTEN誘導(dǎo)假定激酶1;Parkin:帕金森病蛋白;MAPK:絲裂原活化蛋白激酶;ZA:唑來(lái)膦酸;GSH:谷胱甘肽;ART:青蒿琥酯;Tf:轉(zhuǎn)鐵蛋白;Tfr1:轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1;MDA:丙二醛;RANK:核因子-κB受體活化體;RANKL:核因子-κB受體活化體配體;OPG:骨保護(hù)素。

表1 骨質(zhì)疏松癥相關(guān)細(xì)胞與鐵死亡之間的聯(lián)系Table 1 Association between osteoporosis-associated cells and ferroptosis

3 總結(jié)與展望

越來(lái)越多的證據(jù)表明,鐵死亡參與骨代謝疾病的病理生理過(guò)程,通過(guò)抑制或刺激這種獨(dú)特的細(xì)胞死亡方式來(lái)干預(yù)骨質(zhì)疏松癥為代表的骨代謝疾病成為未來(lái)研究的重點(diǎn)。因此,持續(xù)關(guān)注鐵死亡在目標(biāo)疾病發(fā)生發(fā)展中的作用,或可為開(kāi)發(fā)新的治療策略提供希望。