安映紅 姚克純 蘇成銘 唐錦華 楊利鑫 高 潔 徐艷婷 嚴(yán)秋紅 戰(zhàn)宏艷 馬越云

（1.空軍特色醫(yī)學(xué)中心臨床檢驗科，北京 100142；2.空軍特色醫(yī)學(xué)中心超聲科，北京 100142；3.空軍特色醫(yī)學(xué)中心健康管理科，北京；4.空軍特色醫(yī)學(xué)中心皮膚科，北京 100142）

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是蛋氨酸和半胱氨酸代謝循環(huán)中的重要中間產(chǎn)物[1]。蛋氨酸轉(zhuǎn)化受阻時，人體內(nèi)的Hcy水平會升高[1]，引起高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）。高水平的Hcy會損傷血管，誘發(fā)多種疾病，如高血壓、心腦血管疾病、抑郁癥、早老性癡呆、流產(chǎn)、出生缺陷[2-5]。目前，Hcy的參考區(qū)間普遍使用5～15 μmol/L。然而，在實際應(yīng)用中，Hcy參考區(qū)間受所選人群的數(shù)量、地域分布、性別等因素的影響，會出現(xiàn)不同程度的差異。在醫(yī)院體檢中心設(shè)置檢驗項目時，Hcy一般用于中老年人群或高血壓者，≤30歲人群很少檢測此項目。然而，安映紅等[6]的研究結(jié)果顯示，19～22歲男性Hcy處于較高水平，有的甚至遠(yuǎn)超過中老年人。目前，對于≤30歲人群的Hcy水平尚未見大樣本的研究，且北京地區(qū)大樣本人群的Hcy水平調(diào)查也未見報道。為此，本研究擬基于大樣本分析北京地區(qū)不同年齡和性別表觀健康人群的Hcy水平，使不同年齡人群的健康管理更為精準(zhǔn)。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2018年6月—2020年6月空軍特色醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行體檢的北京地區(qū)表觀健康體檢者10 807名，其中男6 065名、女4 742名，年齡18～93歲，體格檢查、血常規(guī)、肝功能、腎功能、血糖、血脂、免疫功能和影像學(xué)等常規(guī)檢查結(jié)果均正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）有糖尿病史、高脂血癥史和腎臟、心腦血管、惡性腫瘤等疾病；2）體檢前1～2周服用過葉酸或維生素B12。分別按性別和年齡（≤30 歲、31～40歲、41～50歲、51～60歲、61～70歲和71～93歲）進(jìn)行分組。根據(jù)空軍特色醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)倫理相關(guān)規(guī)定，本研究申請倫理豁免。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集和樣本采集

收集所有體檢者的身高、血壓、體重、疾病史、家族史等一般資料，計算體重指數(shù)（body mass index，BMI）。體檢前1～2周囑體檢者不要服用葉酸、維生素B12等維生素補充劑，體檢前1天不要大量飲水，空腹8 h以上，體檢當(dāng)日清晨統(tǒng)一使用生化檢測專用真空采血管采集體檢者靜脈血5 mL，4 000×g離心10 min，分離血清，排除黃疸、溶血和乳糜樣本。

1.2.2 Hcy檢測

采用循環(huán)酶法檢測Hcy水平，試劑購自寧波瑞源公司，檢測儀器為7180全自動生化分析儀（日本日立公司），質(zhì)控血清和校準(zhǔn)物購自美國伯樂公司。Hcy高于現(xiàn)用參考區(qū)間（5～15 μmol/L）上限的樣本重新離心復(fù)測，復(fù)測結(jié)果吻合，保留數(shù)據(jù)；若復(fù)測結(jié)果不吻合，則更換儀器重新檢測，直至得到最終的吻合結(jié)果。嚴(yán)格按實驗室標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行檢測。本實驗室室內(nèi)質(zhì)控符合要求，參加國家衛(wèi)生健康委臨床檢驗中心室間質(zhì)評成績合格。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。采用Anderson-Parling檢驗分析數(shù)據(jù)的正態(tài)性。呈非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（M）[四分位數(shù)（P25～P75）]表示，2個組比較采用Mann-WhitneyU檢驗，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗。采用百分位數(shù)法（P2.5～P97.5）建立參考區(qū)間。采用Deming回歸分析評估Hcy水平與年齡的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 北京地區(qū)10 807名表觀健康者不同年齡段血清Hcy水平分析

北京地區(qū)10 807名表觀健康者血清Hcy水平為2.3～141.7 μmol/L，中位數(shù)為12.1 μmol/L。采用百分位數(shù)法（P2.5～P97.5）建立的Hcy參考區(qū)間為6.5～36.0 μmol/L，處于較高水平。≤30歲組與31～40歲組和41～50歲組、51～60歲組與61～70歲組Hcy水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），其他各年齡組之間Hcy水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 1）。見表1。

表1 不同年齡組血清Hcy水平比較

Deming回歸分析結(jié)果顯示，所有表觀健康者年齡與Hcy水平呈正相關(guān)[Y=0.089 53X+9.589（r=0.080 52，P＜0.000 1）]。見圖1。

圖1 表觀健康者年齡與Hcy水平的相關(guān)性

2.2 不同性別和年齡表觀健康者血清Hcy水平的變化趨勢

男性Hcy水平為13.7（11.6～16.7）μmol/L，顯著高于女性[10.1（8.5～12.2）μmol/L]（P＜0.001）。各年齡組男性Hcy水平均顯著高于女性（P＜0.001）。女性31～40歲組、男性41～50歲組Hcy水平出現(xiàn)1個低谷，隨后逐漸升高。見圖2。

圖2 不同性別和年齡表觀健康者血清Hcy水平變化趨勢

2.3 男性表觀健康者血清Hcy水平分布

6 065名男性表觀健康者血清Hcy水平為3.5～141.7 μmol/L，中位數(shù)為13.7 μmol/L。采用百分位數(shù)法（P2.5～P97.5）建立的Hcy參考區(qū)間為8.1～44.6 μmol/L，處于較高水平?！?0歲組與61～70歲組、31～40歲組與41～50歲組、51～60歲組與61～70歲組之間血清Hcy水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），其他各組之間Hcy水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），見表2。合并無差異的年齡組后建立的Hcy參考區(qū)間見表3。

表2 不同年齡男性健康體檢者Hcy水平比較

表3 男性合并年齡組后血清Hcy水平和參考區(qū)間

Deming回歸分析結(jié)果顯示，所有男性表觀健康者年齡與Hcy無相關(guān)性（r=0.002 6，P＞0.05）；剔除≤30歲年齡段男性人群，31～93歲男性表觀健康者年齡與Hcy呈正相關(guān)[Y=0.071 24X+12.46（r=0.030 05，P＜0.05）]。見圖3。

圖3 31～93歲男性表觀健康者年齡與Hcy的相關(guān)性

2.4 女性表觀健康者血清Hcy水平分布

4 742名女性表觀健康者血清Hcy水平為2.3～128.2 μmol/L，中位數(shù)為10.1 μmol/L。采用百分位數(shù)法（P2.5～P97.5）建立的血清Hcy參考區(qū)間為5.8～19.4 μmol/L?！?0歲組與41～50歲組血清Hcy水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），其他各組之間Hcy水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。見表4。

Deming回歸分析結(jié)果顯示，所有女性表觀健康者年齡與Hcy呈正相關(guān)[Y=0.072 99X+7.502（r=0.180 6，P＜0.000 1）]。見圖4。

圖4 女性表觀健康者年齡與Hcy的相關(guān)性

2.5 HHcy檢出情況分析

以現(xiàn)行的Hcy參考區(qū)間（5～15 μmol/L）為標(biāo)準(zhǔn)，10 807名表觀健康者中有2 286名（21.2%）可被確認(rèn)為HHcy；以本研究建立的男、女性參考區(qū)間為標(biāo)準(zhǔn)，可確認(rèn)HHcy患者272例，其中男251例（2.3%）、女21例（0.2%）。男性HHcy檢出率高于女性（χ2=148.14，P＜0.001）。

3 討論

HHcy對機體的影響非常大，已有大量研究證實Hcy與多種疾病密切相關(guān)[2-5]。Hcy主要通過損傷內(nèi)皮細(xì)胞，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，使脂質(zhì)代謝紊亂，并促進(jìn)血栓形成，還可損傷動脈、腦等器官和組織，甚至是DNA[2]。HHcy會加重高血壓患者動脈粥樣硬化程度，Hcy＞10 μmol/L的患者為腔隙性腦梗死高風(fēng)險人群，Hcy＞15 μmol/L是發(fā)生冠心病的危險因素[7-8]。

Hcy在健康體檢中心常用于中老年或高血壓人群，年齡≤30歲的人群很少檢測此項目。本課題組前期對455名19～22歲男性進(jìn)行研究時，發(fā)現(xiàn)該人群Hcy處于較高水平，有的甚至遠(yuǎn)超過中老年人群[6]。本課題組遂建議健康體檢中心對年輕體檢者加設(shè)此項目，3年中分析了上萬名體檢者數(shù)據(jù)，其中≤30歲者991名，發(fā)現(xiàn)這一人群男性、女性Hcy都處于較高水平，尤其是男性，甚至達(dá)到了61～70歲老年人群的水平，這一結(jié)果可能與該年齡段人群生活方式、飲食結(jié)構(gòu)、運動方式等相關(guān)，是否會對健康產(chǎn)生影響尚不清楚，現(xiàn)有研究也缺乏對≤30歲年齡段人群Hcy水平的調(diào)研數(shù)據(jù)，所以需要更深入的追蹤隨訪研究。在健康管理中，除高齡人群外，這一年齡段人群也應(yīng)納入健康管理的重點。

本研究結(jié)果顯示，北京地區(qū)表觀健康人群Hcy水平為2.3～141.7 μmol/L，中位數(shù)為12.10 μmol/L，采用百分位數(shù)法建立的總體參考區(qū)間為6.5～36.0 μmol/L，遠(yuǎn)高于目前普遍使用的參考區(qū)間（5～15 μmol/L），與趙昕等[9]報道的北京地區(qū)健康人群Hcy中位數(shù)為13.01 μmol/L，參考區(qū)間為7.92～30.15 μmol/L有差異，可能與調(diào)查人群不同有關(guān)。本研究樣本量較大，涉及了991名≤30歲的表觀健康者，這一人群的Hcy處于較高水平，趙昕等[9]的研究不包括這一人群。高佳等[10]的研究結(jié)果顯示，基于4 431名健康成人的Hcy參考區(qū)間為6.26～25.05 μmol/L，其上限比本研究低10.95 μmol/L，男性Hcy中位數(shù)為13.5 μmol/L，與本研究男性Hcy中位數(shù)（13.7 μmol/L）基本一致。

目前，我國多數(shù)實驗室均采用5～15 μmol/L作為Hcy的參考區(qū)間，多個指南和專家共識[11-16]指出：從10 μmol/L開始，外周血中的Hcy水平與心血管事件呈線性相關(guān)，且無明顯切點，Hcy是多種心腦血管疾病的獨立危險因素；Hcy≤10 μmol/L為正常參考值，＞10～≤15 μmol/L為臨界參考值，＞15 μmol/L為異常值；當(dāng)Hcy高于參考區(qū)間上限（15 μmol/L）時，臨床應(yīng)結(jié)合其他臨床指征對患者進(jìn)行藥物治療。然而，按目前通用的參考區(qū)間，本研究10 807名表觀健康者中，有21.2%Hcy＞15 μmol/L，可判定為HHcy，如按本研究建立的男性和女性的參考區(qū)間（分別為8.1～44.6、5.8～19.4 μmol/L），僅有2.5%的表觀健康者可判定為HHcy。目前已報道的各地區(qū)的Hcy參考區(qū)間大多高于5～15 μmol/L[17-20]，與本研究結(jié)果相近。因此如何選擇合適的參考區(qū)間仍需深入探討。一般情況下，臨床會根據(jù)檢驗結(jié)果的高低值來判定某項指標(biāo)是否異常，因此使用5～15 μmol/L的參考區(qū)間，可能會造成過度醫(yī)療，也可能會漏檢心血管疾病高風(fēng)險人群。因此，建立合適的Hcy參考區(qū)間對相關(guān)疾病的診療有重要意義。

有研究結(jié)果顯示，Hcy水平會隨年齡的增長逐漸升高[17-20]，但本研究發(fā)現(xiàn)Hcy水平并不是完全隨著年齡的增長逐漸升高，在31～50歲人群中會出現(xiàn)1個低谷，隨后才呈現(xiàn)出逐漸升高的趨勢。不同性別、年齡人群之間Hcy水平差異較大，因此設(shè)置參考區(qū)間時應(yīng)充分考慮年齡和性別因素。

綜上所述，北京地區(qū)不同性別、不同年齡表觀健康者Hcy水平差異較大，≤30歲的表觀健康者Hcy水平較高，值得臨床關(guān)注。對于HHcy人群，有必要進(jìn)行追蹤隨訪，以降低未來發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險。各個地區(qū)應(yīng)制定合理的Hcy參考區(qū)間，以實施更加科學(xué)的健康管理。