楊澤斌 傅春龍 單康飛 吳淼 陳曉璐 吳梅康 徐杰萍 馬馳駿 朱偉華 趙奮華

肺癌是全球范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡的主要原因[1]，其中最常見(jiàn)的病理亞型為肺腺癌[2]。2020 年，國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）提出一個(gè)針對(duì)肺浸潤(rùn)性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）預(yù)后的分級(jí)系統(tǒng)[3]，它將任何具有20% 或更多高危亞型的腫瘤歸為G3 級(jí)IAC。幾項(xiàng)大型驗(yàn)證性隊(duì)列研究證實(shí)，該系統(tǒng)具有高水平的預(yù)后預(yù)測(cè)能力[4-6]，目前已應(yīng)用于2021 年第5 版的WHO 胸部腫瘤分類[7]。很多早期IAC 僅需亞肺葉切除術(shù)即可根治[8]，但該手術(shù)卻不適用于G3 級(jí)IAC，有研究證實(shí)G3 級(jí)IAC 能預(yù)測(cè)臨床Ⅰ期IAC 縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[9]，因此G3 級(jí)IAC 患者早期就需要更徹底的根治手術(shù)加縱隔淋巴結(jié)清掃甚至輔助治療[5]。因此，術(shù)前預(yù)測(cè)IAC 預(yù)后分級(jí)對(duì)制定合理的治療計(jì)劃、臨床決策至關(guān)重要。列線圖是建立在多因素回歸分析的基礎(chǔ)上，將預(yù)測(cè)結(jié)果轉(zhuǎn)為可視化的圖形[10]，在臨床研究中有重要作用。本研究探討基于臨床CT 特征建立的列線圖模型在預(yù)測(cè)IAC預(yù)后分級(jí)中的臨床應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 回顧2019 年7 月至2022 年6 月東陽(yáng)市人民醫(yī)院收治的IAC 患者235 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）外科手術(shù)切除并經(jīng)病理檢查證實(shí)為Ⅰ～Ⅲ期的IAC；（2）所有患者術(shù)前2 周內(nèi)接受過(guò)高分辨CT 檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理組織學(xué)結(jié)果不完整或臨床資料缺失；（2）術(shù)前有放化療或合并有其他惡性腫瘤病史；（3）圖像有嚴(yán)重偽影或其他各種原因?qū)е翪T 圖像質(zhì)量不佳。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)（批準(zhǔn)文號(hào)：2022-YX-208）。

1.2 病理組織學(xué)評(píng)估 所有病理組織切片均根據(jù)2020 版IASLC 分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行分級(jí)。G1 級(jí)：貼壁型為主，＜20%的高危亞型（實(shí)體型/微乳頭狀型/復(fù)雜腺體型）；G2 級(jí)：腺泡型或乳頭型為主，＜20%的高危亞型；G3 級(jí)：≥20%高危亞型。根據(jù)手術(shù)等治療方式及預(yù)后的不同，將G3 級(jí)IAC 定為高危組IAC，G1 級(jí)和G2 級(jí)IAC 定為低危組IAC。

1.3 CT 檢查方法 采用飛利浦Brilliance 64 排CT 儀進(jìn)行掃描，掃描前所有患者先進(jìn)行嚴(yán)格呼吸訓(xùn)練，采取仰臥位頭先進(jìn)，用力深吸氣末屏氣掃描，范圍包括肺尖至肺底的全部區(qū)域；曝光條件：管電壓120 kV，管電流150 mA，準(zhǔn)直0.625 mm×64，螺距0.64，掃描及重建矩陣均為1 024×1 024，重建層厚及間隔均為0.67 mm。掃描圖像觀察：縱隔窗（窗位：40 Hu，窗寬：300 Hu），肺窗（窗位：-550 Hu，窗寬：1 500 Hu）。

1.4 圖像分析與數(shù)據(jù)測(cè)量 由2 位具有16 年以上胸部影像診斷工作經(jīng)驗(yàn)的高年資放射科主任醫(yī)師在不知病理檢查結(jié)果的情況下獨(dú)立閱片，對(duì)腫瘤的CT 特征進(jìn)行測(cè)量評(píng)估并記錄，記錄結(jié)果不一致時(shí)由第3 位放射科主任醫(yī)師審核后達(dá)成一致意見(jiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0 和R 4.1.2 統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。采用多因素logistic 回歸分析篩選出的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素并導(dǎo)入R 4.1.2 軟件構(gòu)建列線圖，同時(shí)繪制ROC曲線、校準(zhǔn)曲線及決策曲線，計(jì)算AUC、靈敏度及特異度等指標(biāo)評(píng)估模型的預(yù)測(cè)效能。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床CT 特征的比較 低危組患者178例（75.7%），高危組患者57 例（24.3%）；低危組IAC 病灶平均最大徑為15.0（11.0，18.3）mm，高危組為23.0（18.5，28.0）mm，鑒別低危組和高危組IAC 腫瘤最大徑的最佳截?cái)嘀禐?9.5 mm（最大約登指數(shù)為0.458）。兩組患者年齡、性別、吸煙史、肺氣腫、腫瘤最大徑、密度、形狀、毛刺征、分葉征、支氣管閉塞征、空氣支氣管征等特征差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），位置、空泡征、胸膜凹陷征等特征的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床CT特征的比較

2.2 IAC 預(yù)后分級(jí)預(yù)測(cè)因素篩選 通過(guò)多因素logistic 回歸分析篩選，吸煙史、腫瘤最大徑、密度、毛刺征、空氣支氣管征是IAC 預(yù)后分級(jí)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床CT特征的多因素logistic回歸分析

2.3 基于臨床CT 特征預(yù)測(cè)IAC 預(yù)后分級(jí)的列線圖模型構(gòu)建及效能分析 由上述5 個(gè)預(yù)測(cè)因素構(gòu)建列線圖模型，預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)值越小表示越傾向于低危組IAC，反之則表示越傾向于高危組IAC，見(jiàn)圖1。列線圖模型的AUC 為0.908，靈敏度為0.780，特異度為0.855，說(shuō)明模型具有良好的預(yù)測(cè)效能，見(jiàn)圖2。校準(zhǔn)曲線顯示校準(zhǔn)后的預(yù)測(cè)曲線與理想狀況下的標(biāo)準(zhǔn)曲線基本貼合，說(shuō)明列線圖模型預(yù)測(cè)高危型IAC 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)基本一致，見(jiàn)圖3。決策曲線分析顯示不同概率閾值下使用列線圖模型后，患者均獲得了較高的凈獲益，說(shuō)明預(yù)測(cè)模型有較好的臨床實(shí)用價(jià)值，見(jiàn)圖4。

圖1 基于臨床CT 特征預(yù)測(cè)IAC 預(yù)后分級(jí)的列線圖

圖2 列線圖模型的ROC 曲線

圖3 列線圖模型的校準(zhǔn)曲線

圖4 列線圖模型的決策曲線分析

3 討論

IAC 是異質(zhì)性很強(qiáng)的腫瘤，這導(dǎo)致IAC 患者的預(yù)后差別很大。因此，IASLC 新版預(yù)后分級(jí)系統(tǒng)一經(jīng)提出，立刻引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注[4-6]。本研究多因素logistic 回歸分析結(jié)果顯示，吸煙史、腫瘤最大徑、密度、毛刺征、空氣支氣管征是IAC 預(yù)后分級(jí)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，相應(yīng)的列線圖將預(yù)測(cè)因素可視化并評(píng)分，極大方便了臨床醫(yī)師對(duì)患者個(gè)體化治療及預(yù)后的評(píng)估。本研究的列線圖可以直觀發(fā)現(xiàn)IAC 的危險(xiǎn)程度與腫瘤密度、最大徑有關(guān)，實(shí)性密度主要代表腫瘤的浸潤(rùn)成分，實(shí)性密度越多，浸潤(rùn)程度越高，腫瘤長(zhǎng)得越快、越大[11]，國(guó)內(nèi)外指南也常以腫瘤大小、實(shí)性成分為基礎(chǔ)進(jìn)行危險(xiǎn)分級(jí)[12-13]。因此，當(dāng)腫瘤為完全實(shí)性且較大時(shí)，常提示腫瘤惡性程度高。本研究的低危組IAC 以混雜磨玻璃密度為主，而高危組IAC 則以實(shí)性密度為主，低危組IAC 的平均最大徑明顯短于高危組。這個(gè)結(jié)果與既往一些研究結(jié)論相似，Aherne 等[11]研究區(qū)分肺微浸潤(rùn)性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）與貼壁型IAC 最大徑的最佳截?cái)嘀禐?.5 mm，董浩等[14]研究區(qū)分IAC 與MIA 的最佳截?cái)嘀禐?2.5 mm。本研究發(fā)現(xiàn)區(qū)分高危組與低危組IAC 的最佳截?cái)嘀禐?9.5 mm，明顯長(zhǎng)于上述研究結(jié)果，這可能是由于本研究納入的腫瘤均為IAC，且包含較多惡性程度更高的高危組IAC。最近一項(xiàng)權(quán)威研究JCOG0802／WJOG4607L[8]的結(jié)果表明，IAC 患者行肺段切除比肺葉切除有更大的總生存收益，然而有一個(gè)重要條件腫瘤最大徑≤20 mm。也就是，當(dāng)腫瘤最大徑＞20 mm 時(shí)，腫瘤的惡性程度可能會(huì)明顯增加，肺段切除術(shù)可能會(huì)導(dǎo)致患者更容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。該研究限定的腫瘤最大徑與本研究區(qū)分高危組與低危組IAC 最大徑的最佳截?cái)嘀祷疽恢?，更加?yàn)證本研究的臨床實(shí)用性。

眾所周知，吸煙顯著增加肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但與鱗癌及小細(xì)胞癌關(guān)系更為密切[12]。本研究表明吸煙與腺癌也有關(guān)聯(lián)，且是高危腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?？諝庵夤苷鞔砟[瘤內(nèi)殘留的含氣支氣管，說(shuō)明肺的結(jié)構(gòu)未被完全破壞，這提示腫瘤的浸潤(rùn)程度相對(duì)較輕。此征象在本研究低危組占比明顯高于高危組IAC，尤其G1 級(jí)腺癌更常見(jiàn)，推測(cè)可能是G1 級(jí)腺癌的癌細(xì)胞多沿肺泡壁貼壁式生長(zhǎng)，且浸潤(rùn)性相對(duì)較低，故支氣管未被破壞或破壞相對(duì)較輕，這與Lederlin 等[15]研究結(jié)果相一致。此外，筆者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)高危組IAC 即使出現(xiàn)此征象時(shí)，腫瘤內(nèi)支氣管扭曲、破壞更加明顯，與低危組IAC 的表現(xiàn)有一定區(qū)別。本研究顯示高危組IAC毛刺征發(fā)生率明顯高于低危組。既往研究表明浸潤(rùn)程度越高的腫瘤出現(xiàn)毛刺征概率越大的原因可能和微乳頭型或?qū)嶓w型IAC 的腫瘤組織更容易破壞周圍的脈管組織，演變成實(shí)性結(jié)構(gòu)生長(zhǎng)并沿脈管組織向外浸潤(rùn)有關(guān)[16]。

列線圖是腫瘤學(xué)中常用的預(yù)后評(píng)估工具[17-18]。在臨床上可以根據(jù)患者的個(gè)體化特征提供風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并通過(guò)簡(jiǎn)潔的數(shù)字界面進(jìn)行快速計(jì)算，不但使得臨床診斷更加客觀、實(shí)用，還能使醫(yī)師及患者更容易理解腫瘤的預(yù)后。本研究的列線圖模型的AUC 高達(dá)0.908，說(shuō)明模型能在術(shù)前很好的區(qū)分IAC 危險(xiǎn)程度。校準(zhǔn)曲線顯示模型預(yù)測(cè)高危組IAC 發(fā)生的概率與實(shí)際發(fā)生的概率之間一致性很好，顯示本模型擬合狀況良好。臨床決策曲線的高凈收益也顯示預(yù)測(cè)模型在臨床實(shí)踐中有很好的實(shí)用性。

本研究也存在一定的不足：（1）作為一項(xiàng)回顧性研究，選擇偏倚是不可避免的；（2）判斷純磨玻璃密度的IAC 為低危是相對(duì)簡(jiǎn)單的，因此本研究?jī)H納入了混雜磨玻璃或?qū)嵭悦芏鹊腎AC，這可能對(duì)研究造成潛在的偏倚；（3）本研究?jī)H收集了單中心的數(shù)據(jù)，樣本量偏少且缺乏多中心驗(yàn)證，因此模型的泛化能力有待評(píng)估。

綜上所述，基于臨床及影像CT 特征構(gòu)建的列線圖模型不僅簡(jiǎn)單、客觀、可視化，還能精準(zhǔn)預(yù)測(cè)IAC 預(yù)后分級(jí)，進(jìn)而輔助臨床醫(yī)師制定手術(shù)方案及后續(xù)治療策略，更有利于個(gè)體化、精準(zhǔn)化醫(yī)療決策的實(shí)現(xiàn)。