白向榮

近年來(lái)，以司美格魯肽為代表的明星“減肥藥物”在社會(huì)各界引起了廣泛關(guān)注。愛美之心，人皆有之，為了保持或重現(xiàn)苗條的身材，很多人想用司美格魯肽這種藥來(lái)減肥—而無(wú)論是道聽還是眼見，其在減肥上立竿見影的效果，都讓人更加心癢難耐。

但是，藥師提醒你使用前還須三思：第一，在我國(guó)，使用司美格魯肽減肥未被列入批準(zhǔn)的適應(yīng)證，所以屬于超說(shuō)明書用藥。第二，司美格魯肽屬于處方藥，需要在專業(yè)人士的指導(dǎo)下使用，切忌自己盲目使用。第三，司美格魯肽有諸多不良反應(yīng)，使用前需要認(rèn)真閱讀藥品說(shuō)明書。

關(guān)于第三點(diǎn)，有很多值得我們討論的東西，今天就以司美格魯肽對(duì)甲狀腺的影響來(lái)說(shuō)一說(shuō)。

一、司美格魯肽是什么藥

在正式討論之前，我們先常規(guī)了解一下司美格魯肽這種藥物。司美格魯肽是一種可用于皮下注射的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）激動(dòng)劑，每周給藥1次，用來(lái)控制2型糖尿病患者的血糖。目前，在我國(guó)共有2種規(guī)格：1.34 mg/mL，共1.5 mL；1.34 mg/mL，共3.0 mL。

除了可用于治療糖尿病，2021年6月，司美格魯肽用于減肥的適應(yīng)證也正式獲批：經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)，每周注射一次2.4 mg的司美格魯肽可用于BMI≥30kg/m2成年人的肥胖治療，或BMI≥27 kg/m2合并至少一種體重相關(guān)疾病（如高血壓、2型糖尿病或高膽固醇血癥）成年人的體重管理。

那么，這種糖尿病治療藥物又是如何達(dá)到減肥的治療目的呢？讓我們簡(jiǎn)單地了解一下。

GLP-1是一種腸促胰島素激素，通過(guò)刺激胰島素分泌和抑制胰高血糖素釋放來(lái)降低血糖。這是司美格魯肽可以用于糖尿病治療的主要藥理機(jī)制。另外，它還會(huì)減慢食物離開胃的速度，通過(guò)延緩胃排空、增加飽腹感來(lái)控制食欲，減少熱量攝入，從而促進(jìn)體重減輕。這也是司美格魯肽可以用于減肥的主要原理。

但需要強(qiáng)調(diào)的是，在我國(guó)司美格魯肽僅用于幫助2型糖尿病患者控制血糖，并沒(méi)有被批準(zhǔn)用于減肥。所以，對(duì)于未經(jīng)確診2型糖尿病的肥胖患者來(lái)說(shuō)，單純使用司美格魯肽減肥屬于超說(shuō)明書用藥。

二、司美格魯肽對(duì)甲狀腺的影響

司美格魯肽藥品說(shuō)明書禁忌項(xiàng)指出：甲狀腺髓樣癌（MTC）個(gè)人既往病史或家族病史者禁用司美格魯肽注射液。同時(shí)，在藥品說(shuō)明書的警告項(xiàng)中，提示了使用司美格魯肽導(dǎo)致甲狀腺C細(xì)胞腫瘤（包括甲狀腺髓樣癌）的風(fēng)險(xiǎn)。不過(guò)，這種謹(jǐn)慎的警告基于的是對(duì)嚙齒類動(dòng)物的研究數(shù)據(jù)—研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體在嚙齒類動(dòng)物的甲狀腺C細(xì)胞中高度表達(dá)，而這種刺激可導(dǎo)致甲狀腺C細(xì)胞增生，從而增加發(fā)生甲狀腺C細(xì)胞腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)于這一點(diǎn)，在人類身上則有所不同。最初，研究者發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體在健康的人類甲狀腺組織以及甲狀腺髓樣癌和C細(xì)胞增生中都有不同程度的表達(dá)。但是，這種發(fā)現(xiàn)很快就被駁斥了，理由是研究中使用了未完全驗(yàn)證的GLP-1受體抗血清。調(diào)整后，新研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體僅在非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物和人類的甲狀腺中輕微表達(dá)。因此，目前尚無(wú)司美格魯肽和人類甲狀腺C細(xì)胞腫瘤（包括甲狀腺髓樣癌）有關(guān)的明確證據(jù)。

雖然如此，一些臨床研究的結(jié)果還是值得大家關(guān)注。比如，在SUSTAIN研究中，共有3例惡性甲狀腺腫瘤的判定事件，其中2例出現(xiàn)在應(yīng)用司美格魯肽治療的患者組（樣本數(shù)為5933例），1例出現(xiàn)在對(duì)照組（樣本數(shù)4736例）。在PIONEER計(jì)劃中，用司美格魯肽治療的患者組共出現(xiàn)了4例甲狀腺惡性腫瘤，而對(duì)照組只發(fā)生了1例。另外，一項(xiàng)對(duì)美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）2004～2021年的司美格魯肽藥物不良事件（ADE）報(bào)告信號(hào)挖掘發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽有導(dǎo)致甲狀腺腫塊、甲狀腺髓樣癌、甲狀腺乳頭狀癌的不良反應(yīng)。雖然不能肯定明確這二者之間的因果關(guān)系，但也提示具有一定的風(fēng)險(xiǎn)。

所以，司美格魯肽對(duì)人類甲狀腺的影響尚存在一定的爭(zhēng)議，目前很難排除或確定兩者之間存在聯(lián)系，仍需進(jìn)一步的研究。為此，美國(guó)進(jìn)行了一項(xiàng)甲狀腺髓樣癌的注冊(cè)登記研究（MTC-22341），該研究為期15年，其旨在評(píng)估使用目前上市的所有GLP-1受體激動(dòng)劑（包括司美格魯肽）與相對(duì)罕見的癌癥（如MTC）之間的潛在關(guān)系，預(yù)計(jì)將于2035～2037年結(jié)束，屆時(shí)將有新的研究結(jié)果發(fā)表，值得我們期待。需要補(bǔ)充說(shuō)明的是，雖然兩者之間的關(guān)系不能確定，但是出于安全考慮，建議有甲狀腺癌個(gè)人或家族史的患者不要使用司美格魯肽。而且，如果患者長(zhǎng)期使用司美格魯肽注射液，可能會(huì)導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂，而內(nèi)分泌與甲狀腺中的甲狀腺激素等息息相關(guān)，所以，一旦內(nèi)分泌出現(xiàn)問(wèn)題，甲狀腺的功能就很難不受到牽連，從而增加甲狀腺發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

三、對(duì)使用司美格魯肽患者的用藥教育

先說(shuō)說(shuō)使用司美格魯肽治療期間的監(jiān)測(cè)。常規(guī)監(jiān)測(cè)項(xiàng)目主要包括血清降鈣素和甲狀腺超聲，但由于血清降鈣素檢測(cè)特異性低以及甲狀腺疾病發(fā)病率高，常規(guī)監(jiān)測(cè)的價(jià)值還有待討論。目前，如果檢查發(fā)現(xiàn)血清降鈣素升高，則應(yīng)做進(jìn)一步評(píng)估。類似的，對(duì)于在體格檢查或頸部影像中發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的患者，也應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估使用的風(fēng)險(xiǎn)。

另外，在開具處方的時(shí)候，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)明確告知患者司美格魯肽在嚙齒類動(dòng)物中可引發(fā)甲狀腺C細(xì)胞腫瘤，但與人體的相關(guān)性尚不明確，建議有家族性甲狀腺癌和乳頭狀及濾泡狀甲狀腺癌遺傳易感性的患者謹(jǐn)慎使用。同時(shí)告知患者，若出現(xiàn)任何甲狀腺腫瘤的癥狀（如頸部腫塊、聲音嘶啞、吞咽困難或呼吸困難等），應(yīng)立即向醫(yī)生報(bào)告。

綜上所述，在使用司美格魯肽之前（無(wú)論是用于治療糖尿病還是減肥），患者應(yīng)進(jìn)行必要的甲狀腺檢查，以排除甲狀腺疾病或者其他不適合使用的身體狀況。目前，在我國(guó)還沒(méi)有使用司美格魯肽后大規(guī)模藥物安全性數(shù)據(jù)，因此建議在使用司美格魯肽治療期間，患者應(yīng)該定期進(jìn)行檢查，特別是要關(guān)注甲狀腺相關(guān)指標(biāo)的變化，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理可能出現(xiàn)的問(wèn)題。