平曼，潘培炎，米東華

目的 系統(tǒng)評價(jià)銀杏葉提取物注射液治療后循環(huán)缺血性眩暈（posterior circulation ischemia vertigo，PCIV）的有效性及安全性。

方法 檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、EMbase和Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限均為自建庫至2022年7月，納入銀杏葉提取物注射液治療PCIV的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），試驗(yàn)組為銀杏葉提取物注射液，對照組為臨床常用抗眩暈藥物。利用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具評價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。使用RevMan 5.4.3軟件對試驗(yàn)組和對照組治療PCIV的臨床總有效率、治療后腦血流速度、血液 度指標(biāo)等進(jìn)行meta分析。

結(jié)果 共納入16項(xiàng)RCT，1545例患者（試驗(yàn)組785例，對照組760例）。meta分析表明，試驗(yàn)組的臨床總有效率（OR 4.03，95%CI 2.90～5.61，P＜0.001）高于對照組；左椎動(dòng)脈平均血流速度[加權(quán)平均差（weighted mean difference，WMD）4.81，95%CI 2.91～6.71，P＜0.001]、右椎動(dòng)脈平均血流速度（WMD 4.70，95%CI 2.80～6.60，P＜0.001）、基底動(dòng)脈平均血流速度（WMD 5.05，95%CI 3.07～7.03，P＜0.001）等指標(biāo)均優(yōu)于對照組。

結(jié)論 銀杏葉提取物注射液能夠改善PCIV的臨床療效，且能有效改善椎基底動(dòng)脈的血流速度。

后循環(huán)缺血性眩暈（posterior circulation ischemia vertigo，PCIV）是一組由椎基底動(dòng)脈缺血性病變引起，以眩暈等前庭癥狀為主要特征的癥候群。根據(jù)發(fā)病形式不同，可分為急性持續(xù)性發(fā)作（≥24 h）和短暫性發(fā)作（＜24 h）。PCIV可誘發(fā)急性缺血性腦血管病，約占急性缺血性卒中病因的20%[1]。常用的PCIV治療藥物有抗血小板藥物、抗眩暈藥物等，但倍他司汀等前庭抑制劑具有直接的中樞前庭抑制作用，長期使用可能加重前庭癥狀。

有研究提示，中藥制劑如銀杏葉提取物可緩解頭暈癥狀。有基礎(chǔ)研究提示，銀杏葉提取物可通過提高機(jī)體清除氧自由基的能力保護(hù)耳蝸神經(jīng)元免受氧化損傷[2]。還有研究發(fā)現(xiàn)，在急性前庭損傷大鼠模型中，銀杏葉提取物可加速自發(fā)眼震和姿勢不對稱的代償從而改善前庭功能[3]。此外，有研究者認(rèn)為，銀杏葉提取物可通過降低血液黏度來改善血液流變學(xué)，進(jìn)而改善腦血流循環(huán)[4]。既往研究提示銀杏葉提取物注射液可提高椎基底動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，并在治療PCIV方面發(fā)揮作用，但相關(guān)研究較少且結(jié)論并不一致[4-5]。本研究采用meta分析方法，對銀杏葉提取物注射液治療PCIV的臨床療效進(jìn)行綜合評估，為PCIV的治療策略提供臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、EMbase和Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，收集應(yīng)用銀杏葉提取物注射液（包括舒血寧注射液、金納多注射液及銀杏葉注射液）治療PCIV的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2022年7月，中文檢索詞包括“金納多”“銀杏葉提取物”“舒血寧”“椎基底動(dòng)脈供血不足”“后循環(huán)缺血性眩暈”“中樞神經(jīng)系統(tǒng)性眩暈”“血管源性眩暈頭暈”，英文檢索詞包括“ginkgo biloba”“ginkgo biloba extract”“EGb 761”“vertebrobasilar insufficiency”“posterior circulation ischemic vertigo”“central nervous system origin vertigo”“vascular vertigo dizziness”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 以中文或英文公開發(fā)表的銀杏葉提取物注射液治療PCIV的RCT。要求銀杏葉提取物注射液與其他常用抗眩暈藥物進(jìn)行比較，或銀杏葉提取物注射液聯(lián)合其他常用抗眩暈藥物與常用抗眩暈藥物進(jìn)行比較。研究對象包括PCIV相關(guān)性頭暈及血管性頭暈/眩暈患者，符合至少以下1條診斷標(biāo)準(zhǔn)：①旋轉(zhuǎn)、搖頭和（或）改變姿勢時(shí)感到眩暈；②眩暈，并伴有至少一種椎基底動(dòng)脈供血區(qū)缺血表現(xiàn)或癥狀，包括復(fù)視、構(gòu)音障礙、吞咽困難、麻木或無力、感覺障礙等；③有明確的PCIV病因或誘因，如腦動(dòng)脈硬化、糖尿病、心臟病和低血壓等；④排除其他眩暈病因，如嚴(yán)重高血壓、梅尼埃病、顱內(nèi)占位性病變及其他腦血管疾病。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法獲取全文或具體數(shù)據(jù)不完整或數(shù)據(jù)不可用的研究；②不同數(shù)據(jù)庫重復(fù)收錄的文獻(xiàn)（保留發(fā)表時(shí)間最早的1篇）；③非RCT。

1.3 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為治療PCIV的臨床總有效率。次要結(jié)局指標(biāo)包括：①TCD檢查的平均血流速度（包括左側(cè)椎動(dòng)脈、右側(cè)椎動(dòng)脈和基底動(dòng)脈的平均血流速度）；②血液流變學(xué)指標(biāo)（包括全血高切比黏度、低切比黏度、血漿比黏度和纖維蛋白原水平）。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress文獻(xiàn)管理軟件中，剔除數(shù)據(jù)庫間重復(fù)的文獻(xiàn)后，由兩名研究者獨(dú)立根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，若出現(xiàn)分歧則由第3名研究者判斷。兩名研究者獨(dú)立提取納入研究的資料，提取內(nèi)容包括題目、第一作者、診斷標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、干預(yù)和對照措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 文獻(xiàn)研究方法的質(zhì)量評價(jià) 兩位研究者對納入的文獻(xiàn)采用Cochrane工作組發(fā)布的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具，對以下7個(gè)條目逐一進(jìn)行評估：①隨機(jī)序列的生成；②分配隱藏；③實(shí)施者與參與者盲法；④結(jié)局評估中的盲法；⑤不全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)；⑥選擇性發(fā)表；⑦其他偏倚。每個(gè)條目采用低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、高偏倚風(fēng)險(xiǎn)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明對研究質(zhì)量進(jìn)行評估與分析。隨后交叉核對上述評估結(jié)果。任何不一致通過與第3位研究者討論或在必要時(shí)引用原始報(bào)告解決。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選 初步檢索到806篇文獻(xiàn)，導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件NoteExpress，剔除重復(fù)文獻(xiàn)294篇。根據(jù)題目和摘要，排除不相關(guān)文獻(xiàn)249篇，閱讀全文后排除247篇，最終納入16篇文獻(xiàn)（圖1）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure1 Literature screening process

2.2 文獻(xiàn)基本特征 本研究共納入16篇RCT報(bào)告，包括1545例PCIV患者[6-21]。在納入的RCT中，有9項(xiàng)研究[6-14]比較了單獨(dú)使用銀杏葉提取物注射液與常規(guī)抗眩暈藥物的效果，7項(xiàng)研究[15-21]比較了銀杏葉提取物注射液聯(lián)合其他抗眩暈藥物與單獨(dú)應(yīng)用其他抗眩暈藥物的效果。對照組所有患者均接受其他抗眩暈藥物治療，包括氟桂利嗪膠囊、血塞通注射液、復(fù)方丹參注射液、山莨菪堿、鹽酸倍他司汀、長春西汀注射液、前列地爾、天麻素注射液等。具體研究數(shù)據(jù)見表1。

表1 納入文獻(xiàn)研究特征Table 1 Research characteristics of the included literature

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 只有兩項(xiàng)研究[19-20]使用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行試驗(yàn)組與對照組的隨機(jī)分配，一項(xiàng)研究[18]因使用奇偶數(shù)法分配參與者被判定為“半隨機(jī)對照試驗(yàn)”；沒有足夠的信息確定是否對患者以及評估者使用盲法；所有RCT的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)完整；此外，沒有足夠的信息確定納入試驗(yàn)的其他偏倚（圖2）。

2.4 meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率比較 納入的16項(xiàng)研究[6-21]均有總有效率結(jié)果數(shù)據(jù)。各研究間無異質(zhì)性（I2=0），因而采用固定效應(yīng)模型。meta分析表明，銀杏葉提取物組注射液臨床總有效率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR4.03，95%CI2.90～5.61，P＜0.001）（圖3）。

圖3 試驗(yàn)組與對照組臨床總有效率的森林圖Figure 3 Forest plot of clinical total effective rate of experimental group and control group

有9項(xiàng)研究[6-14]比較了單獨(dú)使用銀杏葉提取物注射液和其他抗眩暈藥物的臨床總有效率。各研究間無異質(zhì)性（I2=0），采用固定效應(yīng)模型。meta分析表明，單用銀杏葉提取物注射液組的臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR4.51，95%CI2.93～6.94，P＜0.001）（圖4）。

圖4 銀杏葉提取物注射液單獨(dú)或聯(lián)合用藥的臨床總有效率森林圖Figure 4 Forest plot of clinical total effective rate of ginkgo biloba extract injection alone or in combination

有7項(xiàng)研究[15-21]比較了銀杏葉提取物注射液聯(lián)合其他抗眩暈藥物與單獨(dú)其他抗眩暈藥物治療PCIV的臨床總有效率。各研究間無異質(zhì)性（I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。meta分析表明，銀杏葉提取物注射液聯(lián)合用藥組臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR3.72，95%CI2.25～6.15，P＜0.001）（圖4）。

2.4.2 椎基底動(dòng)脈血流速度 有6 項(xiàng)研究[7，9，17-18，20-21]比較了銀杏葉提取物注射液對PCIV患者腦血管血流速度的影響，合計(jì)613例患者。因各研究存在異質(zhì)性（I2=91%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。試驗(yàn)組左側(cè)椎動(dòng)脈平均血流速度高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD4.81，95%CI2.91～6.71，P＜0.001）（圖5）；試驗(yàn)組右側(cè)椎動(dòng)脈平均血流速度高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD4.70，95%CI2.80～6.60，P＜0.001）（圖6）。

圖5 試驗(yàn)組與對照組治療后患者左側(cè)椎動(dòng)脈平均血流速度森林圖Figure 5 Forest plot of the effects of left vertebral artery mean blood flow velocity in experimental group and control group after treatment

圖6 試驗(yàn)組與對照組治療后患者右側(cè)椎動(dòng)脈平均血流速度森林圖Figure 6 Forest plot of the effects of right vertebral artery mean blood flow velocity in experimental group and control group after treatment

有7項(xiàng)研究[6-7，9，17-18，20-21]通過測量PCIV患者基底動(dòng)脈的血流速度來比較銀杏葉提取物注射液與其他抗眩暈藥物的效果，合計(jì)721例患者。各研究間存在異質(zhì)性（I2=92%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。試驗(yàn)組基底動(dòng)脈平均血流速度高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD5.05，95%CI3.07～7.03，P＜0.001）（圖7）。

圖7 試驗(yàn)組與對照組治療后患者基底動(dòng)脈平均血流速度森林圖Figure 7 Forest plot of the effects of basilar artery mean blood flow velocity in experimental group and control group after treatment

2.4.3 血液流變學(xué)指標(biāo)改善情況比較 5項(xiàng)研究[9-10，17，19，21]報(bào)道了全血低切比黏度，各研究異質(zhì)性較高（I2=94%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明銀杏葉提取物注射液組治療后的全血低切比黏度改善優(yōu)于對照組（WMD-2.76，95%CI-4.45～-1.07，P=0.001）（圖8）。

圖8 試驗(yàn)組與對照組全血低切比黏度森林圖Figure 8 Forest plot of low tangential ratio viscosity of whole blood in experimental group and control group

5項(xiàng)研究[9-10，17，19-21]報(bào)道了全血高切比黏度，各文獻(xiàn)間具有異質(zhì)性（I2=67%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明銀杏葉提取物注射液組全血高切比黏度的改善優(yōu)于對照組（WMD-0.76，95%CI-1.02～-0.50，P＜0.001）（圖9）。

圖9 試驗(yàn)組與對照組全血高切比黏度的森林圖Figure 9 Forest plot of high tangential ratio viscosity of whole blood in experimental group and control group

6項(xiàng)研究[9-10，17-19，21]報(bào)道了血漿比黏度，各文獻(xiàn)具有異質(zhì)性（I2=89%），采用了隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明銀杏葉提取物注射液組血漿比黏度改善優(yōu)于對照組（WMD-0.44，95%CI-0.66～-0.22，P＜0.001）（圖10）。

圖10 試驗(yàn)組與對照組血漿比黏度森林圖Figure 10 Forest plot of plasma viscosity in experimental group and control group

6項(xiàng)研究[7，9，17-19，21]對纖維蛋白原水平進(jìn)行了分析，各文獻(xiàn)具有異質(zhì)性（I2=92%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明銀杏葉提取物注射液組纖維蛋白原水平改善優(yōu)于對照組（WMD-0.44，95%CI-0.73～-0.15，P=0.003）（圖11）。

圖11 試驗(yàn)組與對照組纖維蛋白原水平的森林圖Figure 11 Forest plot of fibrinogen levels in experimental group and control group

2.4.5 發(fā)表偏倚 有臨床總有效率指標(biāo)的研究漏斗圖表現(xiàn)出潛在的發(fā)表偏倚，可能由小研究效應(yīng)引起（圖12）。

圖12 銀杏葉提取物注射液治療后循環(huán)缺血性眩暈臨床總有效率研究的漏斗圖Figure 12 Funnel plot of clinical total effective rate of ginkgo biloba extract injection in treatment of posterior circulation ischemia vertigo

3 討論

本研究共納入16項(xiàng)臨床試驗(yàn)，meta分析結(jié)果提示銀杏葉提取物注射液對緩解后循環(huán)缺血性眩暈臨床癥狀有效，同時(shí)在改善患者后循環(huán)血流速度、降低血液黏度等血液流變學(xué)指標(biāo)方面也有顯著效果。亞組分析顯示，銀杏葉提取物注射液聯(lián)合用藥對上述結(jié)局指標(biāo)的改善未明顯優(yōu)于單用銀杏葉提取物注射液。

后循環(huán)由椎動(dòng)脈、基底動(dòng)脈和大腦后動(dòng)脈組成，主要供血區(qū)域包括腦干、小腦、顳葉下面及枕葉內(nèi)側(cè)面皮層。PCIV最常見的病因?yàn)樗ㄈ蛣?dòng)脈粥樣硬化，栓子多來源于椎動(dòng)脈顱外段起始處[22]。在椎動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄背景下，血管表面的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊常被沖刷下來，形成“微栓子”，進(jìn)而發(fā)生梗死。同時(shí)椎動(dòng)脈狹窄的最常見原因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化，特別是在中老年人群和高血壓患者中[23]。動(dòng)脈粥樣硬化和栓塞?；橐蚬餐瑢?dǎo)致相應(yīng)灌流區(qū)域如腦干、小腦或枕葉皮層的缺血。

銀杏葉提取物的主要有效成分為黃酮類和萜內(nèi)酯類化合物，可通過拮抗血小板活化因子、清除自由基以及增強(qiáng)內(nèi)源性前列環(huán)素作用抑制血小板聚集和血栓形成，從而改善血液循環(huán)；還可對抗興奮性氨基酸的細(xì)胞毒性作用，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，銀杏葉提取物可增強(qiáng)前庭內(nèi)側(cè)核突觸功能，加速前庭代償[3]，因此可有效減輕因后循環(huán)供血不足導(dǎo)致的眩暈、嘔吐、視物旋轉(zhuǎn)等癥狀。銀杏葉提取物包括注射液、片劑、滴劑、口服液等多種劑型，本研究納入的RCT試驗(yàn)組全部使用銀杏葉提取物注射液，未進(jìn)行其他劑型藥物的臨床療效分析。

本研究meta分析中關(guān)于臨床總有效率檢驗(yàn)的異質(zhì)性較小，為進(jìn)一步觀察單用銀杏葉提取物注射液與銀杏葉提取物注射液聯(lián)合用藥對總有效率影響的差異，進(jìn)行了亞組分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)單用和聯(lián)合應(yīng)用銀杏葉提取物注射液的臨床總有效率均高于對照治療，考慮到藥物相互作用影響，臨床可優(yōu)先選擇單用銀杏葉提取物注射液。

本研究存在以下局限性：①所納入的RCT缺乏隨訪數(shù)據(jù)，僅有1項(xiàng)研究報(bào)道了隨訪情況，故銀杏葉提取物注射液治療PCIV的遠(yuǎn)期療效尚缺乏臨床證據(jù)。②所納入研究的方法學(xué)質(zhì)量偏低。本次分析納入的16項(xiàng)研究均描述了隨機(jī)分組，但只有3項(xiàng)研究描述具體隨機(jī)方法，故可能因未嚴(yán)格執(zhí)行隨機(jī)隱藏而出現(xiàn)選擇性偏倚，同時(shí)納入的研究均未描述盲法，可能使得結(jié)論的論證強(qiáng)度受到一定程度的限制。

綜上所述，基于現(xiàn)有研究證據(jù)，銀杏葉提取物注射液治療后循環(huán)缺血性眩暈有效，值得臨床推廣應(yīng)用，但受納入研究質(zhì)量及各種偏倚等因素影響了meta分析的可靠性，上述結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量研究，通過設(shè)計(jì)合理、嚴(yán)格執(zhí)行、大樣本量且規(guī)范報(bào)告的隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)來加以驗(yàn)證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。