吳娜，王利圓，李光碩，熊云云，2，3

1 指南要點(diǎn)

英國(guó)國(guó)家卒中臨床指南2023版及2016版中卒中和TIA長(zhǎng)期管理與二級(jí)預(yù)防部分的推薦要點(diǎn)及推薦時(shí)間見表1。

2 指南解讀

2.1 家庭血壓監(jiān)測(cè) 英國(guó)國(guó)家卒中臨床指南2023版推薦基于家庭血壓監(jiān)測(cè)指導(dǎo)降壓治療（家庭收縮壓目標(biāo)值通常為＜125 mmHg）。Kerry等[1]在有高血壓和卒中病史的人群中進(jìn)行了隨機(jī)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組（標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理）相比，干預(yù)組（護(hù)士指導(dǎo)下的家庭血壓監(jiān)測(cè)）在降壓治療方面有更多改變（47%vs.60%，P=0.02），但兩組之間的收縮壓較基線水平下降的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另有研究表明，基于家庭血壓監(jiān)測(cè)的治療可能主要通過改善患者的長(zhǎng)期依從性來降低血管風(fēng)險(xiǎn)[1-3]。目前需進(jìn)一步確定可從家庭血壓監(jiān)測(cè)獲益的患者，以及監(jiān)測(cè)血壓設(shè)備的類型（半自動(dòng)和自動(dòng)）、每日測(cè)量血壓的時(shí)間、理想的血壓目標(biāo)值和維持時(shí)間等。《中國(guó)腦血管病臨床管理指南（第2版）》認(rèn)為采用家庭自測(cè)血壓更有益于改善患者依從性和血壓控制水平（Ⅰ類推薦，A級(jí)證據(jù)）[4]，2021年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（American Heart Association，AHA）/美國(guó)卒中學(xué)會(huì)（American Stroke Association，ASA）指南暫未對(duì)家庭血壓監(jiān)測(cè)提出推薦意見[5]。

2.2 缺血性卒中患者的降脂治療 卒中患者血脂達(dá)標(biāo)試驗(yàn)將有動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)且3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過缺血性卒中或15 d內(nèi)發(fā)生過TIA的患者隨機(jī)分為低靶目標(biāo)組（LDL-C＜70 mg/dL，即1.8 m mol/L）和高靶目標(biāo)組（LDL-C 90～110 mg/dL，即2.3～2.8 mmol/L）[6]。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)低靶目標(biāo)組患者比高靶目標(biāo)組患者發(fā)生后續(xù)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)更低。此外，一項(xiàng)包含11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析顯示，與接受非強(qiáng)化降脂的患者相比，經(jīng)過4年強(qiáng)化降脂治療的患者發(fā)生卒中（任何類型）的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了1.2%，主要心血管事件減少了2.8%[7]。因此英國(guó)國(guó)家卒中臨床指南2023版推薦對(duì)于有動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)的缺血性卒中或TIA患者，降脂治療的目標(biāo)應(yīng)為空腹LDL-C＜1.8 mmoL/L（相當(dāng)于非空腹樣本中的非高密度脂蛋白膽固醇＜2.5 mmoL/L）?！吨袊?guó)腦血管病臨床管理指南（第2版）》[8]（Ⅰ類推薦，A級(jí)證據(jù)）與2021年AHA/ASA指南（Ⅰ類推薦，A級(jí)證據(jù)）同樣推薦將LDL-C水平控制在1.8 mmol/L以下作為降脂治療的目標(biāo)。

2.3 腦出血后重啟/終止抗血小板治療 重新啟動(dòng)或停止抗血栓藥物的隨機(jī)試驗(yàn)（restart or stop antithrombotics randomised trial，RESTART）納入抗栓治療預(yù)防閉塞性血管疾病過程中出現(xiàn)腦出血而停止治療的537例患者[腦出血后中位時(shí)間76（29～146）d]，患者被隨機(jī)分配至重新啟動(dòng)和停止抗血小板治療組[9]。主要結(jié)局為復(fù)發(fā)性癥狀性腦出血。平均隨訪兩年后發(fā)現(xiàn)，接受抗血小板治療的患者腦出血復(fù)發(fā)率為4%，而停止抗血小板治療的患者腦出血復(fù)發(fā)率為9%（aHR0.51，95%CI0.25～1.03，P=0.06）。兩組患者重大出血事件和重大閉塞性血管事件的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此英國(guó)國(guó)家卒中臨床指南2023版推薦對(duì)于服用抗血栓藥物以預(yù)防血管閉塞事件期間發(fā)生腦出血的患者，可以考慮重新開始抗血小板治療。但目前的研究仍存在一些局限性，如樣本量有限，缺少關(guān)于腦出血部位或病因的風(fēng)險(xiǎn)差異的數(shù)據(jù)，存在患者選擇偏倚等?！吨袊?guó)腦血管病臨床管理指南（第2版）》[10]推薦對(duì)于存在抗血小板治療指征的自發(fā)性腦出血患者，在權(quán)衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)后，可以考慮給予抗血小板藥物預(yù)防血栓栓塞事件（Ⅱa類推薦，B級(jí)證據(jù)）。

2.4 合并心房顫動(dòng)或撲動(dòng)的缺血性卒中患者的抗凝治療 英國(guó)國(guó)家卒中臨床指南2023版推薦對(duì)于缺血性卒中合并心房顫動(dòng)或撲動(dòng)的患者，應(yīng)考慮啟動(dòng)抗凝治療，輕度卒中患者應(yīng)在發(fā)病5 d內(nèi)考慮啟動(dòng)抗凝治療，中-重度卒中患者可在發(fā)病5～14 d內(nèi)考慮啟動(dòng)抗凝治療。應(yīng)盡可能將中-重度卒中患者納入卒中后開始抗凝時(shí)間相關(guān)的試驗(yàn)。

一項(xiàng)探討急性缺血性卒中合并心房顫動(dòng)患者抗凝治療啟動(dòng)時(shí)機(jī)的急性缺血性卒中和心房顫動(dòng)患者的早期復(fù)發(fā)和腦出血：抗凝作用及其時(shí)機(jī)研究，以急性卒中后90 d內(nèi)卒中、TIA、癥狀性系統(tǒng)性栓塞、癥狀性腦出血和嚴(yán)重顱外出血為主要復(fù)合結(jié)局，結(jié)果表明在卒中發(fā)生后4～14 d開始使用抗凝藥物可降低卒中、TIA或癥狀性顱內(nèi)出血等復(fù)合結(jié)局的發(fā)生率（HR0.53，95%CI0.30～0.93）[11]。急性缺血性卒中伴心房顫動(dòng)口服抗凝治療的時(shí)機(jī)（timing of oral anticoagulant therapy in acute ischemic stroke with atrial fibrillation，TIMING）隨機(jī)試驗(yàn)的最新證據(jù)顯示，在心房顫動(dòng)相關(guān)卒中患者中，早期直接口服抗凝藥的療效不劣于晚期啟動(dòng)[12]，且未增加腦出血的發(fā)生率。但建議對(duì)于輕型卒中（如NIHSS評(píng)分0～3分）和出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)較低的患者，可根據(jù)臨床醫(yī)師的判斷決定是否更早開始治療。而明確的指導(dǎo)意見，尤其是關(guān)于中-重度卒中的指導(dǎo)意見，必須等待近期完成的伴有心房顫動(dòng)卒中患者的早期抗凝與晚期抗凝（early versus later anticoagulation for stroke with atrial fibrillation，ELAN）研究（NCT03148457）或正在進(jìn)行中的急性缺血性卒中后最佳抗凝時(shí)間（optimal timing of anticoagulation after acute ischaemic stroke，OPTIMAS）研究（NCT03759938）針對(duì)心房顫動(dòng)相關(guān)卒中患者早期與晚期開始治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果，以及進(jìn)一步的薈萃分析?！吨袊?guó)腦血管病臨床管理指南（第2版）》[8]推薦合并非瓣膜性心房顫動(dòng)的缺血性卒中或TIA患者，應(yīng)根據(jù)其缺血的嚴(yán)重程度和出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，選擇啟動(dòng)抗凝治療的時(shí)機(jī)。腦梗死出血轉(zhuǎn)化高風(fēng)險(xiǎn)的患者，可以推遲到發(fā)病14 d后啟動(dòng)抗凝治療，出血轉(zhuǎn)化低風(fēng)險(xiǎn)的患者可考慮發(fā)病后2～14 d內(nèi)啟動(dòng)抗凝治療以降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，TIA患者可及時(shí)啟動(dòng)抗凝治療以降低卒中風(fēng)險(xiǎn)（Ⅰa類推薦，C級(jí)證據(jù)）。2023版以前的英國(guó)卒中臨床指南推薦對(duì)于致殘性缺血性卒中患者，抗凝治療應(yīng)推遲至發(fā)病14 d后，而對(duì)于非致殘性缺血性卒中患者，則可由醫(yī)師依據(jù)患者個(gè)體化情況確定。

2.5 缺血性卒中患者合并卵圓孔未閉的治療 3項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究的意向性治療分析并未顯示卵圓孔未閉封堵術(shù)比單純藥物治療獲益更多[13-15]。隨后進(jìn)行的3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以及比較卵圓孔封堵術(shù)與標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療卒中復(fù)發(fā)的隨機(jī)評(píng)價(jià)（randomized evaluation of recurrent stroke comparing PFO closure to established current standard of care treatment，RESPECT）研究的擴(kuò)展隨訪數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于具有高危解剖特征的卵圓孔未閉，包括房間隔膨出瘤或大量右向左分流的患者，卵圓孔未閉封堵術(shù)優(yōu)于單純抗血小板藥物治療，接受血管內(nèi)卵圓孔未閉封堵術(shù)的患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[16-19]。因此，英國(guó)國(guó)家卒中臨床指南2023版推薦60歲以下病因不明的缺血性卒中或TIA患者，若合并卵圓孔未閉和向右向左分流或房間隔膨出瘤，應(yīng)考慮在發(fā)病后6個(gè)月內(nèi)行血管內(nèi)卵圓孔未閉封堵術(shù)，以防止卒中復(fù)發(fā)?！吨袊?guó)腦血管病臨床管理指南（第2版）》推薦對(duì)于18～60歲、伴有卵圓孔未閉、經(jīng)全面評(píng)估仍病因不明的缺血性卒中患者，如卵圓孔未閉、具有高危解剖特征（房間隔瘤或大量右向左分流）的患者，選擇經(jīng)導(dǎo)管封堵卵圓孔未閉預(yù)防卒中復(fù)發(fā)是合理的（Ⅱa類推薦，B級(jí)證據(jù)）[8]。如卵圓孔未閉不具有高危解剖特征，與單獨(dú)抗血小板或華法林治療相比，經(jīng)導(dǎo)管封堵卵圓孔未閉的獲益尚不明確（Ⅱb類推薦，C級(jí)證據(jù)，新增）。這一點(diǎn)與2021年AHA/ASA指南一致。

2.6 腦淀粉樣血管病相關(guān)腦出血的抗血栓治療 RESTART試驗(yàn)針對(duì)腦出血患者抗血栓藥物使用開展研究，在腦淀粉樣血管病相關(guān)腦葉內(nèi)出血（根據(jù)愛丁堡CT或波士頓MRI標(biāo)準(zhǔn)）的亞組分析中并未發(fā)現(xiàn)抗血小板治療存在危害[9，20]。另一項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)腦淀粉樣血管病相關(guān)腦葉內(nèi)出血后恢復(fù)口服抗凝藥與更低的死亡率和更好的功能預(yù)后相關(guān)[21]。但上述研究均存在一定的局限性，因此仍需等待進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果[如心房顫動(dòng)伴顱內(nèi)出血幸存者的依度沙班療法（edoxaban for intracranial hemorrhage survivors with atrial fibrillation，ENRICH-AF）和伴有心房顫動(dòng)顱內(nèi)出血幸存者的卒中預(yù)防（prevention of stroke in intracerebral haemorrhage survivors with atrial fibrillation，PRESTING-AF）]。因此，英國(guó)國(guó)家卒中臨床指南2023版推薦對(duì)于可能患有腦葉內(nèi)出血伴腦淀粉樣血管病的患者，可考慮接受抗血小板治療，以預(yù)防血管閉塞性事件再次發(fā)生；伴有心房顫動(dòng)的患者可考慮接受口服抗凝治療。盡可能將這些患者納入腦淀粉樣血管病相關(guān)性腦出血后抗血栓治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。2021年AHA/ASA指南及《中國(guó)腦血管病臨床管理指南（第2版）》暫未提及上述觀點(diǎn)。

2.7 伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病 根據(jù)觀察性研究的結(jié)果，吸煙和高血壓都與伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcorti-caliInfarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）患者卒中風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)[22-23]。因此，大多數(shù)臨床醫(yī)師和歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)指南都建議嚴(yán)格控制心血管風(fēng)險(xiǎn)因素，并且避免在卒中發(fā)生前使用抗血小板藥物，但可以在卒中或TIA發(fā)生后使用單一抗血小板藥物（阿司匹林或氯吡格雷）[24]。因此英國(guó)國(guó)家卒中臨床指南2 0 2 3版推薦CADASIL患者的心血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行強(qiáng)化治療，患有CADASIL和缺血性卒中或TIA的患者可行抗血小板治療，防止繼發(fā)性血管事件。2021年AHA/ASA指南和《中國(guó)腦血管病臨床管理指南（第2版）》暫未提及上述觀點(diǎn)。

2.8 缺血性卒中伴腦微出血的抗血栓治療 微出血國(guó)際協(xié)作網(wǎng)絡(luò)納入了20 322例服用抗血栓藥物的缺血性卒中或TIA患者，發(fā)現(xiàn)即使患者腦內(nèi)有10個(gè)及以上微出血（腦出血發(fā)生率為27/1000人年；缺血性卒中發(fā)生率為64/1000人年），或微出血呈嚴(yán)格腦葉分布提示腦淀粉樣血管病（腦出血發(fā)生率為9/1000人年；缺血性卒中發(fā)生率為48/1000人年），缺血性卒中發(fā)生的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)也超過了腦出血[25]。因此英國(guó)國(guó)家卒中臨床指南2023版推薦對(duì)于需要抗血栓治療的缺血性卒中或TIA患者，腦微出血的存在（無論數(shù)量或分布如何）并不妨礙抗血栓治療。2021年AHA/ASA指南和《中國(guó)腦血管病臨床管理指南（第2版）》未提出上述觀點(diǎn)。

2.9 身體活動(dòng) 英國(guó)國(guó)家卒中臨床指南2023版推薦卒中患者無論年齡、卒中發(fā)病時(shí)間或神經(jīng)缺損嚴(yán)重程度，都應(yīng)根據(jù)其需求和偏好接受心肺功能訓(xùn)練或混合訓(xùn)練，持續(xù)10～20周，每周3～5次，每次至少30～40 min?！吨袊?guó)腦血管病臨床管理指南（第2版）》推薦具有活動(dòng)能力的缺血性卒中或TIA患者，急性期后進(jìn)行每周至少3～4次、每次至少10 min的中等強(qiáng)度（如快走）；或每周至少2次、每次至少20 min的有氧運(yùn)動(dòng)（如快走、慢跑）（Ⅰ類推薦，B級(jí)證據(jù)）[8]。2021年AHA/ASA指南未提出上述觀點(diǎn)。

3 總結(jié)

在卒中的長(zhǎng)期管理與二級(jí)預(yù)防方面，英國(guó)國(guó)家卒中臨床指南2023版較2016版相比在家庭血壓監(jiān)測(cè)、缺血性卒中患者降脂治療、缺血型性卒中患者合并卵圓孔未閉的治療等多個(gè)方面提出了更為具體可行的推薦意見，有利于指導(dǎo)臨床醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行卒中后的長(zhǎng)期管理與二級(jí)預(yù)防。通過各國(guó)指南的橫向?qū)Ρ?，為指?dǎo)我國(guó)卒中患者的二級(jí)預(yù)防提供了更多有利證據(jù)，利于患者獲得更佳的預(yù)后，從而更好地回歸社會(huì)。利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突。