劉甘琳 李 瑄 葉敦敏

(1.廣東省廣州市木棉花?？崎T診部,廣東 廣州 510405;2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院婦二科,廣東 廣州 510405)

慢性子宮內(nèi)膜炎是育齡期女性常見的一種非特異性慢性盆腔炎癥[1],其臨床表現(xiàn)大多不典型,部分可表現(xiàn)為輕微的下腹部墜脹痛、腰骶部酸痛、可伴有不規(guī)則陰道出血、月經(jīng)不規(guī)律來潮、經(jīng)量增多、白帶異?；蚵耘枨煌吹?。若治療不及時(shí)可演變成盆腔炎、子宮肌炎,導(dǎo)致不孕或流產(chǎn),嚴(yán)重影響女性的正常生活。研究發(fā)現(xiàn),慢性子宮內(nèi)膜炎與女性生殖之間關(guān)系密切,慢性子宮內(nèi)膜炎的發(fā)生使子宮內(nèi)膜微環(huán)境發(fā)生改變,影響子宮內(nèi)膜容受性,從而降低臨床妊娠率[2]。目前,臨床上治療慢性子宮內(nèi)膜炎尚無明確診療方案,多為經(jīng)驗(yàn)性口服抗生素治療,但單純使用抗生素治療效果并不顯著,中醫(yī)藥治療具有一定優(yōu)勢(shì)。2021年1月1日至2022年1月31日,我們應(yīng)用清熱祛濕方聯(lián)合鹽酸多西環(huán)素片治療體外受精-胚胎移植(IVF-ET)中慢性子宮內(nèi)膜炎40例,并與鹽酸多西環(huán)素片治療40例對(duì)照觀察,結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部80例均為廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院婦科門診(50例)及婦二科住院(30例)患者,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組40例,年齡24～42歲,平均(32.63±4.58)歲;不孕病程1～8年,平均(3.75±1.56)年。對(duì)照組40例,年齡23～41歲,平均(31.80±5.04)歲;不孕病程1～7年,平均(3.63±1.44)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《實(shí)用婦產(chǎn)科學(xué)》[3]中慢性子宮內(nèi)膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn),宮腔鏡檢查+CD 138病理學(xué)診斷為慢性子宮內(nèi)膜炎。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡22～42歲;行輔助生育技術(shù)助孕失敗1次或以上;自愿接受且能堅(jiān)持治療方案者;自愿且能配合相關(guān)檢查者;參加本項(xiàng)研究前3個(gè)月未服用相關(guān)抗生素藥物治療者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)研究藥物過敏者;子宮內(nèi)膜結(jié)核者;子宮內(nèi)膜異位癥患者;合并嚴(yán)重心腦血管疾病、肝、腎功能異常者;合并嚴(yán)重精神類疾病或者身體疾病不宜妊娠者;依從性差、不配合檢查治療者;拒絕服用中藥者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予鹽酸多西環(huán)素片(廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司,國藥準(zhǔn)字 H44025005)100 mg,每日2次口服。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加清熱祛濕方。藥物組成:毛冬青20 g,忍冬藤15 g,茯苓20 g,茵陳15 g,五指毛桃20 g,白術(shù)10 g,香附10 g,蒼術(shù)10 g,丹參15 g,三七10 g,陳皮6 g,甘草6 g。氣虛者加黃芪、黨參;血熱者加地榆、牡丹皮;濕盛者加澤瀉、車前草。日1劑,水煎2次取汁300 mL,分早、晚飯后溫服。

1.3.3 療程 2組均治療14天停藥,待下次月經(jīng)干凈后3～7天內(nèi)不同房行子宮內(nèi)膜抽吸,取子宮內(nèi)膜組織送檢病理,送檢項(xiàng)目為全自動(dòng)免疫組化CD138評(píng)估治療情況,如慢性子宮內(nèi)膜炎治療無效,則繼續(xù)原治療方案1個(gè)療程,以此類推,3個(gè)療程為治療截點(diǎn)完成出組。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①中醫(yī)證候積分,參照《中藥新藥臨床研究指南(試行)》[4]制定,對(duì)主癥下腹部墜脹痛、腰骶部疼痛、帶下異常按照無(0分)、輕度(2分)、中度(4分)、重度(6分)記分,次癥月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、神疲乏力按照無(0分) 、有(1分)記分。②治療前后采集2組患者靜脈血5 mL,檢測(cè)血清炎癥因子白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、IL-2和腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平。③療程結(jié)束后隨訪6個(gè)月,觀察2組臨床妊娠結(jié)局,記錄臨床妊娠率(移植后28天陰道彩超下見到孕囊的周期數(shù)/移植周期數(shù)),統(tǒng)計(jì)臨床妊娠中孕12周B超檢測(cè)胎兒頸后透明膜厚度(NT)正常率及流產(chǎn)率。

1.5 臨床療效標(biāo)準(zhǔn) 觀察2組治療后高倍鏡(×400)下子宮內(nèi)膜間質(zhì)中出現(xiàn)CD138陽性漿細(xì)胞個(gè)數(shù)。顯著改善:子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞未查見CD138陽性漿細(xì)胞浸潤或少量淋巴細(xì)胞浸潤;有效:子宮內(nèi)膜間質(zhì)見1～4個(gè)CD138陽性漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤;無效:子宮內(nèi)膜間質(zhì)仍有≥5個(gè)CD138陽性漿細(xì)胞浸潤及大量淋巴細(xì)胞浸潤[5]?？傆行?(顯著改善例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率95.00%(38/40),對(duì)照組總有效率80.00%(32/40),治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

表2 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 分,四位數(shù)(P25,P50,P75)

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 2組治療前各項(xiàng)中醫(yī)證候積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),2組治療后各項(xiàng)中醫(yī)證候積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組治療后下腹部墜脹痛、帶下異常、月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)評(píng)分均較本組治療前改善(P<0.05),對(duì)照組治療后下腹部墜脹痛、腰骶部疼痛、帶下異常評(píng)分均較本組治療前改善(P<0.05)。見表 2。

2.3 2組治療前后血清炎癥因子水平比較 2組治療后血清IL-1β、TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05),IL-2水平較本組治療前升高(P<0.05);治療后治療組血清IL-1β、TNF-α水平均低于對(duì)照組(P<0.05),血清IL-2水平均高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血清炎癥因子水平比較

2.4 2組治療前后中醫(yī)證候總積分比較 2組治療后中醫(yī)證候總積分較本組治療前降低(P<0.05);2組中醫(yī)證候總積分差值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組治療前后中醫(yī)證候總積分比較 分

2.5 2組臨床妊娠結(jié)局比較 治療組NT正常率52.50%(21/40),流產(chǎn)率12.50%(5/40);對(duì)照組NT正常率25.00%(10/40),流產(chǎn)率27.50%(11/40)。治療組臨床妊娠結(jié)局優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組臨床妊娠結(jié)局比較 例(%)

3 討論

正常狀態(tài)下,女性機(jī)體具有良好的自我保護(hù)機(jī)制,其陰道內(nèi)環(huán)境呈酸性,陰道內(nèi)菌群處于相對(duì)穩(wěn)定的平衡狀態(tài),宮頸黏液可發(fā)揮一定的防御屏障作用,能幫助機(jī)體及時(shí)、有效地避免感染形成[6]。而當(dāng)女性機(jī)體免疫防御能力下降,或受到外源性的病原微生物感染時(shí),則易導(dǎo)致女性盆腔炎、陰道炎或子宮內(nèi)膜炎的發(fā)生。臨床研究發(fā)現(xiàn),試管移植失敗的不孕癥患者中慢性子宮內(nèi)膜炎占14%～67.5%[7-8]。IVF-ET中慢性子宮內(nèi)膜炎發(fā)生的病因尚無明確定論,目前認(rèn)為最常見因素為子宮內(nèi)膜受到多種病原菌感染。但病原微生物侵入只是誘因,慢性子宮內(nèi)膜炎的發(fā)生更在于病原微生物與子宮內(nèi)膜表面各免疫因子間的相互作用。通常表現(xiàn)在多種炎癥細(xì)胞浸潤和免疫因子滲出,使子宮內(nèi)膜發(fā)生病理性改變,出現(xiàn)腺體萎縮及間質(zhì)纖維化,使子宮內(nèi)膜微環(huán)境發(fā)生改變,從而破壞子宮內(nèi)膜功能[9]。慢性子宮內(nèi)膜炎臨床癥狀大多不典型,影響女性生活質(zhì)量,甚則導(dǎo)致不孕或各種不良妊娠結(jié)局。針對(duì)慢性子宮內(nèi)膜炎的治療尚無金標(biāo)準(zhǔn),目前臨床根據(jù)子宮內(nèi)膜病原體微生物的培養(yǎng)結(jié)果選擇相應(yīng)抗生素進(jìn)行針對(duì)性治療。多西環(huán)素為一線廣譜抗菌藥物,內(nèi)含β內(nèi)酰胺酶抑制劑,半衰期長,治療革蘭陽性菌和革蘭陰性菌療效顯著[10]。這種治療方式短期內(nèi)可取得一定療效,但長期使用易使機(jī)體產(chǎn)生耐藥性,加劇菌群失調(diào)的惡性循環(huán),因而單純抗生素治療效果并不理想。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,慢性子宮內(nèi)膜炎主要發(fā)病機(jī)制為濕、熱、毒交結(jié)[11],與氣血相搏,阻礙胞絡(luò)氣機(jī),濕邪纏綿難愈,蘊(yùn)結(jié)胞宮。加之正氣不足,無力抗邪,濕邪留戀,損傷沖任,胞脈失養(yǎng)[12],同時(shí)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“正氣存內(nèi),邪不可干”,任何疾病的發(fā)生發(fā)展,取決于正氣盛衰。正氣充盛,邪無可入,正氣不足,則無力抵御外邪入侵,從而導(dǎo)致疾病發(fā)生。由此可見,慢性子宮內(nèi)膜炎往往虛實(shí)夾雜之證多見,治療當(dāng)注重祛邪與扶正相結(jié)合。我們認(rèn)為,濕熱是本病形成的病理基礎(chǔ),濕邪入侵,阻遏氣機(jī),蘊(yùn)結(jié)胞宮,郁而化熱,加之正氣不足,無力抗邪外出,故而發(fā)為病。因此,采用清熱祛濕治療同時(shí),佐以健脾益氣扶正,標(biāo)本兼顧。本研究清熱祛濕方中毛冬青、五指毛桃二者均屬嶺南道地藥材,毛冬青清熱祛濕解毒,加用五指毛桃,其效類黃芪,善健脾補(bǔ)肺益氣而氣力稍弱,雖不如黃芪效力迅猛,但又具有行氣利濕之效,更適用于慢性子宮內(nèi)膜炎患者脾虛濕重的病理特點(diǎn)。以二者為君,契合嶺南地區(qū)獨(dú)特的濕熱氣候?qū)е碌臐駸狍w質(zhì)者。本病濕邪黏滯為患,故以茵陳清濕熱,蒼術(shù)燥濕健脾,增強(qiáng)君藥清熱祛濕解毒效果,二藥為臣藥。白術(shù)固表止汗,燥濕健脾,茯苓利水滲濕,健脾和胃,二者協(xié)助固護(hù)脾胃之氣,香附理氣寬中,陳皮理氣行滯,合五指毛桃祛除濕熱邪氣之患,三七化瘀止痛,活血定痛,丹參祛瘀止痛,活血通經(jīng),合毛冬青散血瘀之邪,共為佐藥。 甘草為使藥,其性甘潤平和,入肺、脾二經(jīng),與五指毛桃、白術(shù)合用,既調(diào)和諸藥,又兼補(bǔ)脾臟之虛。諸藥相輔相成,標(biāo)本兼治,清熱祛濕,活血祛瘀,祛邪外出?，F(xiàn)代藥理研究表明,毛冬青具有較強(qiáng)的消炎抗菌、改善局部微循環(huán)的作用[13];五指毛桃具有增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答能力、抗炎抑菌抗氧化的作用[14];三七、丹參活血化瘀類藥物能有效改善機(jī)體局部微循環(huán),同時(shí)有抗菌消炎功效[15]。

研究表明,慢性子宮內(nèi)膜炎的產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致IL-1β、TNF-α等大量促炎細(xì)胞因子的過度釋放,破壞子宮內(nèi)膜微環(huán)境,打破機(jī)體免疫平衡,從而影響子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的接受能力,產(chǎn)生不良妊娠結(jié)局[7,16]。本研究結(jié)果顯示,2組治療后血清IL-1β、TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05),IL-2水平較本組治療前升高(P<0.05);治療后治療組血清IL-1β、TNF-α水平均低于對(duì)照組(P<0.05),血清IL-2水平均高于對(duì)照組(P<0.05)。說明清熱祛濕方聯(lián)合鹽酸多西環(huán)素片治療IVF-ET中慢性子宮內(nèi)膜炎,能改善機(jī)體炎癥水平,與大多數(shù)學(xué)者[17-21]研究結(jié)果相似。

同時(shí),治療組NT正常率52.50%(21/40),流產(chǎn)率12.50%(5/40);對(duì)照組NT正常率25.00%(10/40),流產(chǎn)率27.50%(11/40)。治療組臨床妊娠結(jié)局優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),說明清熱祛濕方聯(lián)合鹽酸多西環(huán)素片治療IVF-ET中慢性子宮內(nèi)膜炎,可明顯改善臨床妊娠結(jié)局,有效減少孕早期自然流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局發(fā)生。

綜上所述,清熱祛濕方聯(lián)合鹽酸多西環(huán)素片治療IVF-ET中慢性子宮內(nèi)膜炎,可提高臨床療效,改善患者炎癥狀態(tài),減少不良妊娠結(jié)局發(fā)生,提高臨床妊娠率。