孫家銳,劉蘊(yùn)瑤,顧 馨,崔映月 綜述 強(qiáng) 磊 審校

當(dāng)皮膚長(zhǎng)期暴露于紫外線下會(huì)導(dǎo)致皮膚光老化形成不規(guī)則的色素沉著、皺紋、皮膚彈性降低等,更為嚴(yán)重的后果是免疫抑制、基因突變,最終導(dǎo)致皮膚腫瘤[1]。紫外線照射產(chǎn)生的自由基是誘發(fā)皮膚損傷的原因之一,自由基包括活性氧(reactive oxygen species,ROS)和活性氮(reactive nitrogen species, RNS),能夠與生物分子(如蛋白質(zhì)和DNA)相互作用導(dǎo)致DNA損傷,最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。多種天然產(chǎn)物可以作為抗氧化劑,抗氧化劑可以抑制由自由基引起的損傷[2]。

納米載體為具有或不具有可生物降解特性的亞微米尺寸(直徑>200 nm)的載體,包括納米顆粒、納米球、納米膠囊、納米乳液和納米尺寸的囊泡載體[3]。在研究[4]中納米載體作為藥物遞送系統(tǒng)受到廣泛關(guān)注,納米載體可以解決藥物釋放,生物利用率低和降低藥物毒性等問(wèn)題。該文主要選取了5種天然產(chǎn)物,對(duì)其防曬作用及機(jī)制,以及其與納米載體相結(jié)合的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié),以供參考。

1 白藜蘆醇

白藜蘆醇(3,5,4′-三羥基反式二苯乙烯)是一種多酚,常見(jiàn)于葡萄皮和種子以及紅酒中,具有抗氧化、抗炎和神經(jīng)保護(hù)、抗衰老等作用[5]。

白藜蘆醇對(duì)雌激素蛋白受體具有親和力,刺激Ⅰ型和Ⅱ型膠原蛋白的產(chǎn)生,同時(shí)通過(guò)降低激活蛋白-1 (activator protein-1,AP-1)和核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)的表達(dá),保護(hù)細(xì)胞免受自由基和紫外線輻射對(duì)皮膚產(chǎn)生的氧化損傷,減緩皮膚的光老化[6]。

白藜蘆醇的水溶性較差,很容易被紫外線、高溫、堿性pH或酶降解。白藜蘆醇以順式和反式兩種異構(gòu)形式存在,通過(guò)紫外線的照射可以將反式異構(gòu)體向順式異構(gòu)體轉(zhuǎn)化,然而白藜蘆醇的抗炎抗氧化等作用則是通過(guò)反式異構(gòu)體產(chǎn)生的作用,該特征是因?yàn)榱u基的空間位置不同所導(dǎo)致的[7],所以人們引入納米技術(shù)來(lái)克服這些缺點(diǎn)。有研究[8]表明,納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的低黏度性質(zhì)會(huì)很快被皮膚防御機(jī)制清除,不利于藥物停留在皮膚表面,而水凝膠則具有適當(dāng)?shù)酿ざ?延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間。所以將白藜蘆醇、脂質(zhì)載體、水凝膠三者結(jié)合探究其抗紫外線照射和抗氧化活性,結(jié)果表明白藜蘆醇納米顆粒凝膠提高了白藜蘆醇在紫外線照射下的穩(wěn)定性。

2 槲皮素

槲皮素(3,3′,4′,5,7-五羥基黃酮)是一種天然存在的多酚,存在于各種水果和蔬菜中,是一種極好的自由基清除劑。據(jù)報(bào)道,槲皮素可引起多種有益作用,包括抗氧化、抗炎和抗致癌活性[9]。

研究[10]表明槲皮素可以阻斷紫外線誘導(dǎo)的環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)、基質(zhì)金屬蛋白酶-1(matrix metalloproteinases-1,MMP-1)和人體皮膚中的膠原蛋白降解。槲皮素能夠直接抑制皮膚光老化標(biāo)志物蛋白激酶C-δ(protein kinase C-δ, PKC-δ)和非受體酪氨酸激酶2(janus kinase 2,JAK2)活性。槲皮素通過(guò)激活NF-κB和AP-1途徑在HaCaT細(xì)胞和黑色素瘤細(xì)胞中發(fā)揮抗炎、抗氧化、保濕和抗黑色素生成特性[11]。

槲皮素具有極強(qiáng)的疏水性,且具有光不穩(wěn)定性[12]。聚(D,L-丙交酯-co-乙交酯)[Poly(lactide-co-glycolide),PLGA]是一種經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的可生物降解聚合物,具有良好的生物相容性和生物降解性[12]。生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate,TPGS)是天然維生素E的水溶性衍生物,具有兩親性結(jié)構(gòu)。TPGS共軛PLGA納米顆粒與槲皮素相結(jié)合可以顯著抑制COX-2上調(diào)并阻斷UVB照射的HaCaT細(xì)胞中NF-κB的活化,增加槲皮素的親水性,提高抵抗UVB效果[13]。

3 花青素

花青素(C15H11O6)為類(lèi)黃酮類(lèi)化合物,可以從大多數(shù)高等植物中提取?；ㄇ嗨鼐哂袕?qiáng)大的抗氧化特性,可以保護(hù)植物免受各種生物和非生物脅迫,如干旱和紫外線輻射[14]。花青素在人類(lèi)疾病中也發(fā)揮了很大作用,如降低血壓、改善視力、抗炎和抗菌等[15]。

花青素對(duì)UVB誘導(dǎo)的皮膚損傷的保護(hù)作用可以通過(guò)與絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和NF-κB信號(hào)通路相互作用激活核因子E2相關(guān)因子2(nuclear erythroid 2-related factor 2,Nrf2)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和限制細(xì)胞凋亡[16]。另有研究[17]表明花青素通過(guò)抑制UVB誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的ROS產(chǎn)生來(lái)保護(hù)HaCaT細(xì)胞免受UVB照射產(chǎn)生的損傷。

花青素的穩(wěn)定性較差限制了其利用率,有研究[18]采用Fe3O4制備了Fe3O4/花青素磁性生物復(fù)合材料,采用掃描電子顯微鏡(SEM)、動(dòng)態(tài)光散射(DLS)對(duì)此復(fù)合材料進(jìn)行表征,結(jié)果顯示花青素可以被這種磁性生物復(fù)合材料有效地吸附和釋放可以有效的提高花青素的利用率。還有研究[19]表明將花青素與大豆磷脂酰膽堿和膽酸鈉制成的脂質(zhì)體相結(jié)合,檢測(cè)了制成納米顆粒的尺寸、zeta電位、變形能力并以HaCaT細(xì)胞和人胚腎293細(xì)胞系進(jìn)行體外細(xì)胞毒性測(cè)定,結(jié)果表明此種方法可有效的保護(hù)皮膚免受陽(yáng)光損傷。

4 橙皮素

橙皮素(3,5,7-三羥基-4-甲氧基黃烷酮)是一種生物類(lèi)黃酮,在柑橘類(lèi)水果中含量豐富,近期研究[20]表明橙皮素對(duì)皮膚具有多種益處,包括促進(jìn)傷口愈合、抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗菌和皮膚美白。

一些研究[21]表明,橙皮素通過(guò)增強(qiáng)內(nèi)源性酶抗氧化防御機(jī)制,提高超氧化物歧化酶和谷胱甘肽水平顯示出抗氧化活性。此外,抗炎作用通過(guò)減少細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-6和COX-2)來(lái)抑制炎癥。有研究[22]表明,橙皮素通過(guò)UVB誘導(dǎo)的無(wú)毛小鼠皮膚光老化模型中的MAPK信號(hào)通路激活MMP-9表達(dá)來(lái)發(fā)揮抗老化作用。在UVA的作用下橙皮素抑制了人真皮成纖維細(xì)胞內(nèi)ROS水平,通過(guò)增加抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)和降低促凋亡蛋白Bax的表達(dá)來(lái)發(fā)揮抗凋亡作用來(lái)預(yù)防UVA誘導(dǎo)的皮膚損傷[23]。

由于橙皮素的低溶解度會(huì)導(dǎo)致利用率降低,有研究開(kāi)發(fā)負(fù)載橙皮素脂質(zhì)聚合物雜化納米顆粒,采用乳液-溶劑蒸發(fā)法制備了乳液-溶劑,以水包油包水為基礎(chǔ),制備納米顆粒。以zeta電位、藥物釋放和包埋效率等方法檢測(cè)數(shù)據(jù)顯示具有良好效果,增強(qiáng)了橙皮素的穩(wěn)定性提高了橙皮素的局部生物利用度[24]。還有研究[25]采用了一種丙烯酰二甲基?；撬徜@/VP共聚物(ammonium acryloyldimethyltaurate/Vp copolymer,AAMVPC)的半固體載體,能夠使目標(biāo)藥物在皮膚上停留更長(zhǎng)時(shí)間,從而延長(zhǎng)其作用。將含有橙皮素的AAMVPC凝膠涂抹于大鼠皮膚上并使其暴露在UVA-UVB輻射下,通過(guò)檢測(cè)紅斑情況、脂質(zhì)過(guò)氧化、抗氧化酶、過(guò)氧化氫酶和超氧化物歧化酶的活性等評(píng)估其光保護(hù)作用。結(jié)果表明,含有10%濃度橙皮素的AAMVPC凝膠可保護(hù)皮膚免受UVA-UVB輻射誘導(dǎo)的損傷。

5 蝦青素

蝦青素(3,3′-二羥基-β,β-胡蘿卜素-4,4′-二酮)屬于類(lèi)胡蘿卜素含氧衍生物的葉黃素家族,存在于各種藻類(lèi)和海鮮中。花青素可以防止紫外線照射引起的皮膚炎癥、異常角質(zhì)化、色素沉著和皺紋[26]。

研究[27]表明蝦青素可以顯著抑制UVB誘導(dǎo)的正常人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡,減少ROS的產(chǎn)生。采用人真皮成纖維細(xì)胞作為研究對(duì)象,蝦青素可以上調(diào)COX-2和白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-8的表達(dá),并降低IκB激酶(inhibitor of kappa B kinase,IKK)的活化來(lái)阻斷NF-κB向細(xì)胞核易位,導(dǎo)致磷酸化的IκB下調(diào)從而抑制NF-κB的釋放。

蝦青素的穩(wěn)定性會(huì)受到溫度、輻射、堿性或酸性溶液等因素影響[28]。因此,將蝦青素與大豆磷脂酰膽堿制成的脂質(zhì)體相結(jié)合,采用動(dòng)態(tài)光散射、X射線衍射等方法分析了蝦青素納米脂質(zhì)體的包封效率,與單一的蝦青素相比,包封后的蝦青素的熱穩(wěn)定性提高[28]。有研究[29]采用乳化溶劑蒸發(fā)法優(yōu)化了聚乳酸乙醇酸納米顆粒負(fù)載蝦青素,提高了蝦青素的穩(wěn)定性并以HaCaT細(xì)胞的UVB輻射光損傷模型為研究對(duì)象,與單純使用蝦青素相比,聚乳酸乙醇酸納米顆粒負(fù)載花青素具有更好的抗氧化活性。

6 總結(jié)與展望

對(duì)氨基苯甲酸、氧苯酮、3-(對(duì)甲苯基亞甲基)樟腦、甲氧基肉桂酸辛酯、奧克立林等是目前用于防曬的主要化學(xué)物質(zhì),但長(zhǎng)期使用會(huì)增加患癌風(fēng)險(xiǎn)。而以天然成分為主的防曬試劑通常具有低過(guò)敏性,消費(fèi)者無(wú)需擔(dān)心對(duì)皮膚產(chǎn)生刺激,基于天然成分的藥妝制劑能夠維持皮膚穩(wěn)態(tài),增強(qiáng)皮膚屏障作用,維護(hù)皮膚健康[30]。隨著人們研究的不斷深入,將納米載體與天然產(chǎn)物相結(jié)合,提升了皮膚對(duì)天然化合物的利用率,更好地改善了對(duì)紫外線的防護(hù)作用。但就目前來(lái)看,對(duì)防曬產(chǎn)物研究的成果仍有許多不足,應(yīng)用到臨床的成果相對(duì)較少。總的來(lái)說(shuō),我們還需要更多的研究發(fā)現(xiàn)各種天然化合物的功能。因此,需要開(kāi)展更多的體內(nèi)外的研究,讓研究成果轉(zhuǎn)化為實(shí)際應(yīng)用。