康祿，關(guān)志宇，蔣元森，蔣慧綱，史偉民

（江西同和藥業(yè)股份有限公司，江西宜春，330700）

0 引言

瑞巴派特片由日本大冢制藥株式會(huì)社合成研發(fā)并于1990 年12 月首次獲批準(zhǔn)上市［1］，是一種前列腺素誘導(dǎo)劑，可以刺激前列腺素的產(chǎn)生，減弱中性粒細(xì)胞的活性，清除自由基。此外，瑞巴派特片還可以通過提高胃黏液中糖蛋白的含量、抑制膽汁酸，加強(qiáng)對(duì)胃黏膜的保護(hù)。其在臨床上用于胃潰瘍、急性胃炎、慢性胃炎的急性加重期胃黏膜病變（糜爛、出血、充血、水腫）的改善［2-5］。本文將瑞巴派特制備成分散片以期加快分散速度，提高溶出速度，為瑞巴派特的臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

1 儀器與材料

1.1 儀器

濕法混合制粒機(jī)（型號(hào)：SHLG300，宜春萬申機(jī)械制藥有限公司）；溶出儀（型號(hào)：RC12AD，天大天發(fā)）；高效液相色譜儀（型號(hào)：Agilent 1260，安捷倫）；紫外分光光度儀（型號(hào)：TU-1810S，梅特勒-托利多）；蠕動(dòng)泵（型號(hào)：LAB-V1，申辰）；電子分析天平（型號(hào)：MS105DU，梅特勒-托利多）。

1.2 材料

瑞巴派特片（批號(hào)：8F80MT1，日本大冢制藥株式會(huì)社）；瑞巴派特（批號(hào)：05-20190528C，江西同和藥業(yè)股份有限公司）；微晶纖維素（型號(hào)：SH105，安徽山河藥用輔料）；低取代羥丙纖維素（日本曹達(dá)株式會(huì)社）；羧甲淀粉鈉（臺(tái)灣永日、安徽山河：立崩、安徽山河：SH-H）；羥丙纖維素（南京業(yè)健醫(yī)藥科技有限公司）；硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料股份有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 瑞巴派特分散片的處方篩選

2.1.1 瑞巴派特分散片初定制備方法

根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)［6-8］和預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果確定本實(shí)驗(yàn)的初步處方和工藝。

稱取瑞巴派特、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、羥丙纖維素置于濕法混合制粒機(jī)內(nèi)，攪拌轉(zhuǎn)速2 r/s，切割轉(zhuǎn)速2 r/s，混合5 min，加入純凈水14 g，加入時(shí)間60s，加水結(jié)束，攪拌轉(zhuǎn)速2 r/s，切割轉(zhuǎn)速4 r/s，使用20 目篩網(wǎng)過篩；放入烘箱內(nèi)干燥，烘箱溫度75 ℃，干燥時(shí)間約40 min。結(jié)束后將羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂裝入自封袋內(nèi)，手動(dòng)混合5 min，壓制片重0.17 g，硬度約80~90 N。

2.1.2 不同粒徑瑞巴派特原料藥對(duì)溶出的影響

原料藥的粒徑對(duì)分散片的溶出影響較大，一般應(yīng)先進(jìn)行微粉化處理。本實(shí)驗(yàn)分別考察了不同粒徑的API所制制劑對(duì)溶出的影響，三種處理API 的方式分別如下，樣品1：API 未處理；樣品2：API 用鋼磨粉碎30s；樣品3：API 用旋轉(zhuǎn)粉碎機(jī)8000rpm 粉碎5min。

樣品2 和樣品3 的粒徑分別為D90=5μm和D90=20μm左右，該原料試制的片劑樣品在pH=6.0 時(shí)溶出介質(zhì)的溶出度無明顯差異，樣品1（D90 為70+μm）的原料藥試制的片劑樣品溶出度明顯偏低。但由于鋼磨粉碎時(shí)原料藥粉塵較大，且粉碎后的物料易黏附在粉碎機(jī)上，因此考慮為粒徑過小導(dǎo)致靜電較大，故將原料瑞巴派特的粒徑D90 控制范圍確定為20μm 左右。表1 為不同粒徑瑞巴派特原料藥對(duì)溶出度的影響。

表1 不同粒徑瑞巴派特原料藥對(duì)溶出的影響

2.1.3 崩解劑考察

藥物的崩解行為直接影響著藥物的溶出速度。分散片和普通片最大的區(qū)別是：分散片必須在3 分鐘內(nèi)崩解，而普通片在15 分鐘內(nèi)崩解即可。瑞巴派特是一種難溶性的化合物，其制劑崩解相對(duì)較困難，因此，崩解劑的種類及用量的選擇尤為重要。本研究其他條件控制不變，選取羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）和低取代羥丙纖維素（L-HPC），并對(duì)用量和廠家進(jìn)行考察。

結(jié)果表明，羧甲基淀粉鈉作崩解劑整體表現(xiàn)比低取代羥丙纖維素更優(yōu)。故后續(xù)選擇羧甲基淀粉鈉作崩解劑，從溶出結(jié)果來看，臺(tái)灣永日的羧甲基淀粉鈉溶出較慢，安徽山河的“立崩”和“SH-H”溶出效果較好，但“立崩”的效果更優(yōu)于“SH-H”，故選擇安徽山河的“立崩”作為本分散片的崩解劑，用量為7%~8%；從溶出度來看，崩解劑外加后溶出度比單純內(nèi)加要高，故崩解劑定為內(nèi)外共加，且外加崩解劑的用量為崩解劑總量的40%~60%為宜，因此確定崩解劑一半內(nèi)加，一半外加?？疾旖Y(jié)果見表2 和表3。

表2 崩解劑的種類及添加方式考察

表3 羧甲基淀粉鈉的用量考察

2.1.4 黏合劑考察

疏水性藥物瑞巴派特與輔料之間的黏合性較小，故考慮加入黏合劑。在其他條件控制不變的情況下，以羥丙纖維素作為黏合劑，通過調(diào)整羥丙纖維素的型號(hào)、用量進(jìn)行考察。

結(jié)果顯示，從崩解時(shí)間來看，HPC-SL 崩解稍慢于HPC-L 及HPC-EF；從溶出結(jié)果來看，HPC-SL 制備的樣品溶出較HPC-L 及HPC-EF 制備的樣品慢，HPC-L和HPC-EF 制備的樣品崩解時(shí)間和溶出基本一致。但最終確定HPC-L 型號(hào)作為處方的黏合劑。從崩解時(shí)間來看，黏合劑用量增加后，崩解變慢，當(dāng)黏合劑用量達(dá)到6%以后，崩解時(shí)間超過3 分鐘。從溶出結(jié)果來看，黏合劑用量增加到6%后，溶出行為變慢。故黏合劑用量確定在2%~4%為宜?？疾旖Y(jié)果見下表4 和5 所示。

表4 黏合劑的型號(hào)考察

表5 黏合劑用量考察

2.1.5 硬脂酸鎂用量篩選

考察硬脂酸鎂用量對(duì)壓片工序及溶出行為的影響，從溶出結(jié)果來看，硬脂酸鎂用量增加，溶出行為變慢，故在滿足壓片工藝的條件下，硬脂酸鎂用量越低越好，初步定在2.0mg/片，可滿足壓片工序要求?？疾旖Y(jié)果見表6。

表6 潤滑劑用量考察

2.1.6 分散片的正交實(shí)驗(yàn)

采用L9（34）表設(shè)計(jì)正交實(shí)驗(yàn)，優(yōu)化瑞巴派特分散片中的崩解劑加入量（A），黏合劑加入量（B），潤滑劑加入量（C）。按照正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行不同處方的制備，以崩解時(shí)間與釋放度為評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)處方進(jìn)行優(yōu)化。正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)表與實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表7、表8 和表9 所示。

表7 瑞巴派特分散片因素水平表

表8 正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)表及實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表9 方差分析

上述結(jié)果顯示：各因素的影響規(guī)律C ＞B ＞A，A、B、C 因素水平之間有顯著性差異。確定最佳處方為A1B2C2，即崩解劑加入量為7%，黏合劑加入量為3%，潤滑劑加入量為1%。

2.1.7 最優(yōu)處方確認(rèn)

根據(jù)處方研究中各輔料用量篩選結(jié)果確認(rèn)本品的處方用量組成如下表10 所示。

表10 最優(yōu)處方表

2.2 瑞巴派特分散片工藝的考察

2.2.1 制粒工藝的選擇

瑞巴派特原料在處方中占比超過50%，由于原料粒徑小，流動(dòng)性較差，可壓性低，因此無法采用直接壓片工藝或干法制粒工藝，可以通過濕法制粒工藝進(jìn)行改善，增加其流動(dòng)性和可壓性，故選擇濕法制粒工藝。

2.2.2 噴液速度的考察

蠕動(dòng)泵噴液速度可能會(huì)影響顆粒狀態(tài)。黏合劑噴液速度過大會(huì)造成床內(nèi)濕度大，顆粒粒度大，后續(xù)干燥時(shí)間長；噴液速度過慢可能會(huì)導(dǎo)致制粒不成功，因此設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)時(shí)，將蠕動(dòng)泵的轉(zhuǎn)速分別設(shè)為50rpm、60rpm、70rpm、100rpm，考察對(duì)蠕動(dòng)泵噴液速度的影響。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，各個(gè)轉(zhuǎn)速下得到的中間體顆粒流動(dòng)性較好，壓片時(shí)無黏沖現(xiàn)象，片面光潔。從崩解結(jié)果來看，蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速越快崩解時(shí)間越長，50rpm 至100rpm 的轉(zhuǎn)速得到的分散片均能夠較快地分散；從溶出結(jié)果看，處方4 溶出偏慢偏低，其他處方溶出基本一致。說明蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速在100rpm 時(shí)會(huì)影響分散片的溶出。故確定蠕動(dòng)泵的轉(zhuǎn)速為50~70rpm?？疾旖Y(jié)果見表11。

表11 蠕動(dòng)泵噴液速度的考察

2.2.3 混合時(shí)間考察

預(yù)混：稱取處方量的API、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉于濕法混合制粒機(jī)內(nèi)，混合5min，攪拌轉(zhuǎn)速3r/s，切割轉(zhuǎn)速10r/s，分別于3min、5min、8min 取5 個(gè)樣品檢測混合均一性。

總混：稱取顆粒重量后，按收率加入羧甲淀粉鈉混合5min，再加入硬脂酸鎂混合15min，轉(zhuǎn)速10rpm。于5min、10min、15min 取出5 個(gè)樣品檢測混合均一性。

從考察結(jié)果來看，在預(yù)混和總混考察的時(shí)間點(diǎn)中顆粒的混合均一性RDS%均能達(dá)到要求，而預(yù)混混合3min，物料即可混合均一，總混混合5min，物料可混合均一，故將預(yù)混的時(shí)間定為3min，總混的時(shí)間定為5min?？疾旖Y(jié)果見表12。

表12 不同混合時(shí)間下顆粒混合均一性考察

表13 最優(yōu)處方與工藝的驗(yàn)證

2.2.4 最佳處方工藝

上述結(jié)果顯示，該工藝選擇濕法制粒，將瑞巴派特、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉（內(nèi)加）置于濕法混合制粒機(jī)內(nèi)預(yù)混合，預(yù)混時(shí)間3min，攪拌轉(zhuǎn)速2r/s，切割轉(zhuǎn)速2r/s。羥丙纖維素配制成溶液后用蠕動(dòng)泵泵入濕法混合制粒機(jī)中，制粒切割轉(zhuǎn)速3 r/s，攪拌轉(zhuǎn)速10 r/s，霧化壓力0.1Mpa，蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速70 rpm。黏合劑溶液加完后再制粒1min。過20 目篩，放入烘箱內(nèi)干燥，干燥溫度75℃，干燥時(shí)間40min。烘干后過20 目篩。加入外加部分羧甲基淀粉鈉，攪拌轉(zhuǎn)速3r/s，切割轉(zhuǎn)速10r/s，混合時(shí)間5min；再加入硬脂酸鎂，攪拌轉(zhuǎn)速3r/s，切割轉(zhuǎn)速10r/s，混合時(shí)間5min。進(jìn)行壓片，硬度80N。得到的瑞巴派特分散片能夠在3min 內(nèi)崩解成均勻的顆粒并通過二號(hào)篩。

2.2.5 最優(yōu)處方工藝驗(yàn)證

根據(jù)上述最優(yōu)處方和工藝所述方法平行制備3 份樣品，樣品的溶出度和崩解時(shí)間結(jié)果如下表所示。

2.3 瑞巴派特分散片的體外溶出實(shí)驗(yàn)

參考日本藥典中瑞巴派特普通片溶出度測定的方法，采用pH=6.0 溶出介質(zhì)、槳法50r/min 的溶出方法對(duì)瑞巴派特分散片及普通片進(jìn)行溶出對(duì)比實(shí)驗(yàn)，取樣時(shí)間點(diǎn)5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min、120min。

實(shí)驗(yàn)方法：分別取瑞巴派特分散片和瑞巴派特普通片，以磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖液900mL 為溶出介質(zhì)（配置方法：取十二水合磷酸氫二鈉17.91g，加水溶解并稀釋至1000mL，得到0.05mol/L 磷酸氫二鈉溶液；另取一水檸檬酸5.25g 加水溶解并稀釋至1000mL，得到0.025mol/L 檸檬酸溶液；用檸檬酸溶液調(diào)節(jié)磷酸氫二鈉溶液的pH 值至6.0），采用漿法，轉(zhuǎn)速為50r/min，在規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)（5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min、120min）取溶液適量，濾過，精密量取續(xù)濾液2mL，置10mL 量瓶中，用溶出介質(zhì)稀釋定容，搖勻，得到供試品溶液；另取在105℃干燥2h 的瑞巴派特對(duì)照品20mg，置100mL 量瓶中，加N,N-二甲基甲酰胺溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取10mL，置100mL 量瓶中，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。取上述兩種溶液照紫外-可見分光光度法，分別在326nm 波長處測定吸光度，計(jì)算得到溶出度。瑞巴派特分散片和普通片的累積溶出度數(shù)據(jù)（見表14），并依據(jù)溶出結(jié)果繪制得到溶出曲線圖（見圖1）。

圖1 瑞巴派特分散片和瑞巴派特普通片溶出曲線對(duì)比

表14 瑞巴派特分散片和普通片累積溶出度數(shù)據(jù)

由上面結(jié)果可知，瑞巴派特分散片和普通片的終點(diǎn)溶出度結(jié)果都達(dá)到90%以上。但從整個(gè)溶出曲線來看，分散片與普通片之間溶出速度及溶出量差異較大，兩者相似因子f2 只有32.2（f2 ＜50），說明分散片和普通片的溶出曲線不相似，溶出行為有明顯的差別。從溶出度數(shù)據(jù)和溶出曲線可知分散片的溶出速度明顯快于普通片。本研究的瑞巴派特分散片屬于快速崩解型藥物，進(jìn)入溶出介質(zhì)后5min 累積溶出度達(dá)到41.3%，20min 達(dá)到80.4%，45min 達(dá)到95.8%；而普通片在5min 時(shí)累計(jì)溶出度只有14.7%，20min 時(shí)達(dá)到56.3%，45min 時(shí)只有78.6%。分散片比普通片能更快地達(dá)到終溶。由此可知，瑞巴派特分散片的溶出速度比普通片更快，溶出量比普通片更高。

3 討論

日本橙皮書中，瑞巴派特片在pH=6.8 溶出介質(zhì)中15min 時(shí)溶出85%以上，為快速溶出；在水溶出介質(zhì)中6h 溶出量不超過20%；在pH=1.2 溶出介質(zhì)中6h 幾乎未溶出；在pH=6.0 溶出介質(zhì)中10min 溶出量約40%，30min 溶出量約80%，90min 達(dá)到溶出平臺(tái)。本實(shí)驗(yàn)中瑞巴派特普通片的溶出度測定結(jié)果和日本橙皮書中結(jié)果基本一致。因此選擇pH=6.0 介質(zhì)測定溶出度，作為本實(shí)驗(yàn)中瑞巴派特分散片和瑞巴派特普通片的溶出行為對(duì)比，具有較好的區(qū)分力。此外，日本藥典中收載的瑞巴派特普通片的溶出度測定方法也僅在pH=6.0 介質(zhì)中進(jìn)行測定。

本研究中，瑞巴派特分散片在pH=6.0 介質(zhì)中，5min累積溶出度為41.3%，20min 累積溶出度達(dá)到80.4%，50min 分鐘左右達(dá)到終溶。比較可知，本研究的瑞巴派特分散片溶出速度和溶出量明顯優(yōu)于瑞巴派特普通片。