耿楠, 孔明, 陳煜, 段鐘平
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病中心四科, 肝衰竭與人工肝治療研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100069
慢性肝病的持續(xù)損傷導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)被纖維組織和再生結(jié)節(jié)取代,逐漸進(jìn)展為肝硬化。肝硬化時(shí),肝臟結(jié)構(gòu)改變、肝內(nèi)血管阻力增加,導(dǎo)致門(mén)靜脈系統(tǒng)壓力升高,形成門(mén)靜脈高壓。門(mén)靜脈高壓是引發(fā)腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肝腎綜合征等肝硬化失代償事件的主要原因[1]。營(yíng)養(yǎng)不良是指營(yíng)養(yǎng)素失衡對(duì)人體成分、機(jī)體功能和/或臨床結(jié)局造成不良影響的綜合征。在肝硬化患者中,營(yíng)養(yǎng)不良主要表現(xiàn)為肌肉減少癥(簡(jiǎn)稱(chēng)肌少癥)和衰弱。肌少癥是一種進(jìn)行性、全身性肌肉質(zhì)量降低,力量減退和機(jī)體功能障礙的綜合征;而衰弱是指生理儲(chǔ)備下降和外界刺激易感性增加的臨床狀態(tài)[2]。本文就肝硬化門(mén)靜脈高壓和營(yíng)養(yǎng)不良的相互影響進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述,以提醒臨床醫(yī)生在診療過(guò)程中加以重視,改善患者預(yù)后。
肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)>10 mmHg時(shí),稱(chēng)為臨床顯著性門(mén)靜脈高壓,預(yù)示門(mén)靜脈系統(tǒng)側(cè)支循環(huán)形成。失代償期肝硬化HVPG往往大于12 mmHg,伴有腹水、上消化道出血、肝性腦病等并發(fā)癥[3]。門(mén)靜脈高壓導(dǎo)致肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)不良的原因包括:(1)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入減少;(2)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙;(3)高代謝;(4)高氨血癥;(5)腸道菌群紊亂[4]。
1.1 營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入減少 飲食攝入減少是肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)不良的主要原因。門(mén)靜脈高壓導(dǎo)致的胃淤血、水鈉潴留和腹水,使患者飽脹、厭食明顯,營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入大量減少。同時(shí),多數(shù)患者為防止食管胃靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等并發(fā)癥,長(zhǎng)期遵循低能量、低蛋白質(zhì)飲食。肝硬化患者糖原儲(chǔ)備和分解能力下降,空腹耐受性降低,短暫禁食后的脂肪和蛋白質(zhì)分解代謝率與饑餓2~3天的健康人相近[5]。
1.2 營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙 營(yíng)養(yǎng)吸收是指營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)經(jīng)消化道進(jìn)入血液和淋巴循環(huán)系統(tǒng)的過(guò)程。葡萄糖和脂肪酸由腸壁吸收后,通過(guò)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟,再經(jīng)肝靜脈進(jìn)入人體循環(huán),供全身組織利用。導(dǎo)致肝硬化門(mén)靜脈高壓患者營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙的因素有:(1)門(mén)體分流使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)繞過(guò)肝臟而不進(jìn)行代謝處理[6];(2)小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(small intestinal bacterial overgrowth,SIBO)。小腸是食物消化和吸收最關(guān)鍵的部位。SIBO是一種以小腸細(xì)菌種類(lèi)改變和/或數(shù)量增加為特征的綜合征。門(mén)靜脈高壓導(dǎo)致小腸動(dòng)力功能減退,使得細(xì)菌停留時(shí)間過(guò)長(zhǎng)并定植于小腸。這可損害微絨毛功能并影響消化酶產(chǎn)生,導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收和代謝紊亂[7]。
1.3 高代謝 肝硬化患者代謝水平增高。導(dǎo)致肝硬化門(mén)靜脈高壓患者高代謝的原因如下:(1)門(mén)靜脈高壓導(dǎo)致高動(dòng)力循環(huán)、心輸出量增加使機(jī)體處于高代謝狀態(tài);(2)門(mén)靜脈高壓導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活從而介導(dǎo)高代謝反應(yīng)。因此需要消耗大量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)以為機(jī)體供能。靜息能量消耗(resting energy expenditure,REE)主要用于維持機(jī)體細(xì)胞、器官的正常功能和人體的覺(jué)醒狀態(tài),是反映代謝狀態(tài)的重要指標(biāo)。在肝硬化患者中,REE隨病情、炎癥和營(yíng)養(yǎng)不良的程度而變化。間接測(cè)熱法是測(cè)量REE的金標(biāo)準(zhǔn),有研究[8]表明35%的肝硬化患者REE高于其預(yù)期值的120%。
1.4 高氨血癥 氨是氨基酸分解代謝、腸道微生物代謝和嘌呤分解過(guò)程中產(chǎn)生的細(xì)胞毒性代謝產(chǎn)物,可通過(guò)激活核因子-κB信號(hào)通路增加肌生長(zhǎng)抑素的表達(dá)。肌生長(zhǎng)抑素是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β超家族的成員,是骨骼肌生長(zhǎng)的重要拮抗劑。氨在肝細(xì)胞中通過(guò)鳥(niǎo)氨酸循環(huán)生成尿素而被降解,然而,因肝功能障礙和門(mén)體分流,肝硬化患者經(jīng)肝細(xì)胞進(jìn)行氨代謝的能力下降。此時(shí),骨骼肌在氨的清除中起到重要的代償作用。然而,這一代償作用可導(dǎo)致肝硬化患者骨骼肌蛋白質(zhì)合成減少、分解增加。主要原因有:(1)在谷氨酰胺合成酶的催化下,氨與谷氨酸生成谷氨酰胺。谷氨酸由α-酮戊二酸衍生而來(lái),α-酮戊二酸是三羧酸循環(huán)的主要底物,這一代償反應(yīng)消耗了大量的α-酮戊二酸,導(dǎo)致三羧酸循環(huán)障礙,蛋白質(zhì)合成所需的能量不足;(2)骨骼肌中的支鏈氨基酸大量分解用于合成谷氨酰胺,導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成所需的原料不足[9]。
1.5 腸道菌群紊亂 腸道微生物在調(diào)節(jié)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)吸收、能量代謝、炎癥反應(yīng)中起重要作用。肝硬化門(mén)靜脈高壓患者常伴有腸道菌群紊亂。Ren等[10]研究發(fā)現(xiàn),肝硬化患者中,擬桿菌減少,大腸桿菌增加。擬桿菌可將纖維素和半纖維素等不能被胃消化酶消化的物質(zhì)分解,為短鏈脂肪酸提供能量,而過(guò)量的大腸桿菌會(huì)引發(fā)炎癥和內(nèi)毒素血癥。同時(shí),腸道菌群紊亂可破壞腸壁屏障功能,導(dǎo)致腸黏膜通透性增加,從而造成大量細(xì)菌產(chǎn)物移位,激活機(jī)體的免疫防御和炎癥反應(yīng),加重了蛋白質(zhì)的分解代謝[11]。
2.1 腹水 腹水是肝硬化門(mén)靜脈高壓最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一,并發(fā)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎是終末期肝病患者的重要死亡原因之一。肌少癥可增加肝硬化患者腹水的發(fā)生率。一項(xiàng)前瞻性研究[12]納入201例肝硬化患者,肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)是:男性握力<27 kg,女性握力<16 kg,同時(shí)合并男性第三腰椎骨骼肌指數(shù)(skeletal muscle index at the third lumbar vertebrae,L3-SMI)<50 cm2/m2,女性L3-SMI<39 cm2/m2。多因素回歸分析顯示,肌少癥是腹水(OR=3.78,95%CI:0.85~16.86,P=0.04)和自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(OR=2.49,95%CI:0.63~9.77,P=0.03)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另一項(xiàng)研究[13]納入了209例代償性進(jìn)展期慢性肝病患者,探討肌少癥與代償性進(jìn)展期慢性肝病發(fā)生失代償?shù)年P(guān)系。男性L3-SMI<50 cm2/m2,女性L3-SMI<39 cm2/m2用于診斷肌少癥。該研究發(fā)現(xiàn),無(wú)論是否有臨床顯著門(mén)靜脈高壓(肝臟硬度測(cè)量≥21 kPa或門(mén)體分流),肌少癥均是腹水發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。由此可見(jiàn),可通過(guò)早期營(yíng)養(yǎng)干預(yù)降低肝硬化患者腹水及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率,改善肝硬化患者預(yù)后。
2.2 食管胃靜脈曲張破裂出血 食管胃靜脈曲張破裂出血是肝硬化門(mén)靜脈高壓最常見(jiàn)的急性并發(fā)癥之一,病情兇險(xiǎn),病死率高。急性食管胃靜脈曲張破裂出血的治療原則是監(jiān)測(cè)生命體征、禁食、補(bǔ)液、控制出血和防治相關(guān)并發(fā)癥等[14]。禁食會(huì)導(dǎo)致食管胃靜脈曲張破裂出血患者發(fā)生負(fù)氮平衡,加重營(yíng)養(yǎng)不良。因此,食管胃靜脈曲張破裂出血患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)分層至關(guān)重要。改良版危重癥營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)模型(mNUTRIC)是評(píng)估危重癥患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的有效指標(biāo)。Tsai等[15]研究發(fā)現(xiàn),38%的食管胃靜脈曲張破裂出血肝硬化患者有營(yíng)養(yǎng)不良(mNUTRIC評(píng)分≥5),并且營(yíng)養(yǎng)不良是食管胃靜脈曲張破裂出血患者6周病死率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。內(nèi)鏡治療是食管胃靜脈曲張破裂出血患者急性期治療、二級(jí)預(yù)防的重要方法。有研究[16]發(fā)現(xiàn),內(nèi)鏡治療后早期給予口服營(yíng)養(yǎng)相比于術(shù)后禁食48 h再給予口服營(yíng)養(yǎng)的患者平均住院時(shí)間、住院費(fèi)用和C反應(yīng)蛋白水平更低。由此可見(jiàn),營(yíng)養(yǎng)不良是肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血患者重要的預(yù)后因素,且內(nèi)鏡治療后早期給予口服營(yíng)養(yǎng)是安全有益的。
2.3 肝性腦病 據(jù)報(bào)道[17],肝硬化中肝性腦病的發(fā)生率為30%~45%,經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)治療的肝硬化患者肝性腦病發(fā)生率高達(dá)50%。首次發(fā)生肝性腦病后1年和3年累積存活率分別為42%和23%[18]。肝性腦病與肌少癥存在相互作用[19]。具體表現(xiàn)為:肝硬化患者對(duì)氨的解毒和清除能力下降,骨骼肌中的支鏈氨基酸通過(guò)轉(zhuǎn)氨基作用于α-酮戊二酸生成谷氨酸,對(duì)氨的清除起到代償作用,這導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生。此時(shí),在肌少癥患者中,骨骼肌不能對(duì)氨的清除發(fā)揮有效的代償作用,進(jìn)而導(dǎo)致肝性腦病的發(fā)展。一項(xiàng)研究[20]納入了64例肝硬化患者探討肌少癥與輕微肝性腦病的關(guān)系,以及存在肌少癥及輕微肝性腦病對(duì)發(fā)生顯性肝性腦病的預(yù)測(cè)作用。結(jié)果顯示,輕微肝性腦病患者的肌少癥發(fā)病率顯著高于無(wú)肝性腦病的患者(84% vs 31%,P<0.001);平均隨訪16.1個(gè)月后,48%的患者進(jìn)展為顯性肝性腦病,這些患者中84%存在肌少癥。該結(jié)果表明,肌少癥是發(fā)展為顯性肝性腦病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
衰弱是肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)不良的另一重要表現(xiàn)。肝性腦病和衰弱均屬于機(jī)體的一種功能減退狀態(tài),兩者之間存在密切的關(guān)系。Fried衰弱表型(Fried frailty index,F(xiàn)FI)是評(píng)估衰弱的常用方法,其評(píng)估內(nèi)容包括握力降低、步行速度減慢、體質(zhì)量下降、疲乏感和體力活動(dòng)量減少。Tapper等[21]前瞻性納入685例肝硬化患者,研究人群的平均MELD評(píng)分為(14.7±6.3)分,39%的患者有肝性腦病病史,基線41%的患者有衰弱。結(jié)果發(fā)現(xiàn),肝性腦病與FFI的3個(gè)表型相關(guān):低握力(OR=1.41,95%CI:1.03~1.92)、慢步速(OR=1.56,95%CI:1.14~2.15)和疲乏感(OR=1.44,95%CI:1.05~1.99)。肝衰弱指數(shù)(liver frailty index,LFI)是2017年提出的一種新的肝臟特異性衰弱指數(shù),反映了門(mén)診終末期肝病患者的身體衰弱。LFI由握力、5次坐起試驗(yàn)和平衡試驗(yàn)三個(gè)簡(jiǎn)單的、基于性能的身體測(cè)試組成。Lai等[22]對(duì)美國(guó)9個(gè)中心等待肝移植的患者(n=1 044)研究發(fā)現(xiàn),肝性腦病可增加衰弱的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=2.45,95%CI:1.80~3.33)。在多因素回歸分析中,衰弱是病死率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=1.82,95%CI:1.31~2.52)。因此,衰弱是肝硬化患者的常見(jiàn)并發(fā)癥。在臨床診療中,應(yīng)該重視肝硬化患者的衰弱評(píng)估,通過(guò)營(yíng)養(yǎng)和運(yùn)動(dòng)干預(yù)改善患者的預(yù)后。
2.4 肝腎綜合征 肝腎綜合征是肝硬化失代償期出現(xiàn)的功能性腎衰竭,是急性腎損傷的一種特殊形式[23]。研究發(fā)現(xiàn),衰弱與肝腎綜合征密切相關(guān)。Schleicher等[24]納入了201例肝硬化患者,采用臨床衰弱量表診斷衰弱,多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)衰弱患者肝腎綜合征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是非衰弱患者的3.7倍??赡艿脑蚴撬ト趸颊哂休^高的炎癥因子水平(如白細(xì)胞介素-6、C反應(yīng)蛋白和腫瘤壞死因子)。這些促炎細(xì)胞因子可刺激一氧化氮的產(chǎn)生。一氧化氮使內(nèi)臟血管舒張,進(jìn)而激活血管收縮系統(tǒng)。強(qiáng)烈的腎血管收縮可促進(jìn)肝腎綜合征的發(fā)生發(fā)展。血管升壓素及其類(lèi)似物(特利加壓素)是治療門(mén)靜脈高壓肝腎綜合征的重要方法。Chapman等[25]納入19例等待肝移植并且入院時(shí)存在營(yíng)養(yǎng)不良的患者,其中12例有肝腎綜合征,7例有難治性腹水。所有患者均接受特利加壓素治療,治療的中位時(shí)間是51天(29~222天)。結(jié)果表明特利加壓素治療后患者的熱量和蛋白質(zhì)攝入量均明顯改善,同時(shí),握力也顯著增加[(25.36±8.13) kg vs(28.49±7.63) kg,P=0.001];線性回歸分析表明,每應(yīng)用特利加壓素治療1天,握力可增加0.075%(P=0.005)。綜上所述,營(yíng)養(yǎng)不良可增加肝硬化患者肝腎綜合征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。治療肝腎綜合征可以通過(guò)增加能量和蛋白質(zhì)攝入來(lái)改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。
營(yíng)養(yǎng)不良是肝硬化門(mén)靜脈高壓患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。重視營(yíng)養(yǎng)篩查,對(duì)有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行早期干預(yù)對(duì)改善預(yù)后至關(guān)重要。營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入減少、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙、高代謝、高氨血癥和腸道菌群紊亂是肝硬化門(mén)靜脈高壓患者發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良的重要原因。在營(yíng)養(yǎng)干預(yù)中,除單純?cè)黾訝I(yíng)養(yǎng)攝入外,還應(yīng)考慮營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)展過(guò)程中的其他病理生理學(xué)機(jī)制。因此,未來(lái)應(yīng)進(jìn)行多中心、多學(xué)科研究,為營(yíng)養(yǎng)不良的治療尋找新的思路。
利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。
作者貢獻(xiàn)聲明:耿楠、孔明負(fù)責(zé)撰寫(xiě)文章;陳煜、段鐘平負(fù)責(zé)審校。耿楠、孔明對(duì)本文貢獻(xiàn)等同,同為第一作者。