孔令龍,儲(chǔ)楊敏
(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)附屬六安市中醫(yī)院,安徽 六安 237006;2.六安市中醫(yī)院,安徽 六安 237006)
隨著現(xiàn)代人的生活水平不斷提高,糖尿病的發(fā)病率逐年上升。目前,糖尿病被稱為第三大威脅人類健康的慢性非傳染性疾病,僅次于腫瘤、心血管疾病[1]。糖尿病可導(dǎo)致各類急慢性并發(fā)癥。糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease,DKD)是糖尿病主要的微血管慢性并發(fā)癥之一[2]。根據(jù)2015年我國(guó)全國(guó)性流行病調(diào)查結(jié)果,DKD 已經(jīng)超過(guò)腎小球腎炎成為我國(guó)住院患者糖尿病腎病的首要原因,約21.3%的糖尿病患者伴有DKD,其中糖尿病所致DKD 人數(shù)達(dá)到0.24 億。DKD 是發(fā)生心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素,在全球的高發(fā)病率帶來(lái)了全球性的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。DKD 目前的西醫(yī)治療尚無(wú)特效措施,主要以對(duì)癥支持治療為主,強(qiáng)調(diào)積極預(yù)防如改變生活方式、控制血糖血壓,早期篩查以及綜合干預(yù)等。但目前治療效果欠佳,不能很好地延緩DKD 的進(jìn)展[3]。糖尿病腎病的病機(jī)特點(diǎn)為本虛標(biāo)實(shí),本虛以脾腎虧虛為主,標(biāo)實(shí)是指發(fā)病過(guò)程中瘀血、痰濕等邪毒阻滯,其中瘀血貫穿病程始末,疾病的證候主要表現(xiàn)為氣虛、血瘀。治療上多以健脾益腎、補(bǔ)氣活血為主,在臨床上取得不錯(cuò)的效果[4-6]。自擬健脾益腎活血方是六安市中醫(yī)院腎病科臨床長(zhǎng)期運(yùn)用,基于“脾腎相關(guān)”“腎絡(luò)瘀阻”等理論基礎(chǔ),通過(guò)大量臨床實(shí)踐總結(jié)得出的經(jīng)驗(yàn)方,具有健脾益腎,補(bǔ)氣活血之功。筆者在此基礎(chǔ)上守正創(chuàng)新,依據(jù)《素問(wèn)·湯液醪醴論》中“平治于權(quán)衡,去菀陳莝,微動(dòng)四極,溫衣,繆刺其處,以復(fù)其形,開(kāi)鬼門(mén),潔凈府”的相關(guān)理論加以溫針灸治療。已有相關(guān)研究證明,溫針灸改善DKD 患者的癥狀、病情發(fā)展以及預(yù)后[7]。本研究觀察方藥聯(lián)合溫針灸對(duì)DKD 脾腎氣虛兼血瘀型患者的療效及對(duì)腎臟纖維化指標(biāo)的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。
1.1 一般資料選取2021 年8 月至2022 年8 月在六安市中醫(yī)院腎病二科門(mén)診和病房收治的脾腎氣虛兼血瘀型DKD 患者64 例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組各32 例。脫落4 例患者(對(duì)照組1例發(fā)生繼發(fā)性肺部感染,1 例停服中藥;觀察組1 例發(fā)生腦血管意外,1 例轉(zhuǎn)為血液透析),每組各完成30 例。對(duì)照組男15 例,女15 例,年齡35~76(55.36±5.22)歲,糖尿病病程1~11(5.92±0.91)年,腎病病程1~6(3.44±0.33)年,Mogensen糖尿病腎病分期:Ⅲ期15 例、Ⅳ期15 例;合并基礎(chǔ)疾病:高血壓17 例、冠心病13 例。治療組男14 例,女16 例,年齡34~76(55.22±5.13)歲,糖尿病病程1~11(5.81±1.05)年,腎病病程1~6(3.46±0.34)年,Mogensen 糖尿病腎病分期:Ⅲ期14 例、Ⅳ期16 例;合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?8例、冠心病12例。兩組性別、年齡、病程等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。
1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)
1.2.1 中醫(yī)辨證中醫(yī)證型參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中脾腎氣虛兼血瘀證中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥:腹脹納呆便溏,腰膝酸軟,神疲乏力,痛有定處。次癥:少氣懶言,頭暈耳鳴。舌苔脈象:舌淡暗有紫斑,脈虛。
1.2.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)微血管并發(fā)癥學(xué)組制定的《糖尿病腎病防治專家共識(shí)(2014年版)》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[9]。
1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡35~76 歲;②符合《糖尿病腎病防治專家共識(shí)(2014 年版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn);③中醫(yī)辯證為脾腎氣虛兼血瘀型;④患者已簽署知情同意書(shū)。
1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①蛋白尿由其他病因產(chǎn)生者;②伴有心腦血管疾病者;③有精神因素不配合者;④既往半個(gè)月內(nèi)有嚴(yán)重感染者;⑤對(duì)本次研究項(xiàng)目相關(guān)藥物過(guò)敏者
1.5 治療方法
1.5.1 對(duì)照組在西醫(yī)基礎(chǔ)治療上加用厄貝沙坦(浙江華海制藥廠,批號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20030016)150mg,每日1 次口服。西醫(yī)基礎(chǔ)治療:飲食控制如低鹽、低脂、低膽固醇、優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食,適當(dāng)?shù)牡倪\(yùn)動(dòng),積極調(diào)控血壓、血糖、血脂等,連續(xù)治療8 周,均分為兩個(gè)療程。
1.5.2 治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上應(yīng)用自擬健脾益腎活血方聯(lián)合溫針灸治療。方藥包括:炙黃芪30g、生白術(shù)12g、制大黃6g、當(dāng)歸10g、丹參12g、紅花8g、山藥15g、山萸肉12g、地龍5g、懷牛膝12g。上述諸藥均在六安市中醫(yī)院煎藥房機(jī)器濃煎至50mL,早晚各一次。溫針灸選取脾俞、腎俞、膈俞三個(gè)穴位。脾俞位于第11 胸椎棘突下,后正中線旁開(kāi)1.5 寸。腎俞位于第2腰椎棘突下,后正中線旁開(kāi)1.5寸。膈俞位于第7胸椎棘突下,后正中線旁開(kāi)1.5寸。具體方法:患者取俯臥位,使用75%酒精棉球?qū)ο鄳?yīng)俞穴和操作者的刺手和押手進(jìn)行消毒。選用云龍牌一次性使用無(wú)菌環(huán)柄針灸針(吳江市云龍醫(yī)療器械有限公司,規(guī)格:0.30×40mm)迅速直刺入穴0.5~1寸,通過(guò)提插捻轉(zhuǎn)等手法使患者的針刺部位得氣。然后取長(zhǎng)約2cm 艾卷,將一端中心扎一深1.5~2cm的小孔。然后將其插在針柄上,插牢、插正,并點(diǎn)燃施灸,溫度以患者感覺(jué)適宜為主,每穴每次可灸3壯,每次留針時(shí)長(zhǎng)20~30min,每日1次。
1.6 觀察指標(biāo)抽取入院第二天空腹靜脈血和用藥第8 周次日空腹靜脈血測(cè)定,使用全自動(dòng)全血分析儀,離心率300r/min分離血清后檢測(cè)。
1.6.1 腎功能指標(biāo)BUN、SCr 以全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè),同時(shí)收集患者治療前后的24h無(wú)菌尿液,應(yīng)用鄰苯三酚紅鉬比色法測(cè)定尿24h蛋白。
1.6.2 血糖血脂指標(biāo) 分別測(cè)量治療前后TC、TG、FBG、HbA1c,其中HbA1c以酶聯(lián)免疫法(ELISA)進(jìn)行檢測(cè)。
1.6.3 腎臟纖維化指標(biāo)CysC、TIMP-1 、TGF-β1、CⅣ各項(xiàng)指標(biāo)均選擇ELISA檢測(cè)。
1.6.4 中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)脾腎氣虛兼血瘀型患者進(jìn)行量化評(píng)分。將各個(gè)癥狀按照無(wú)、輕度、中度、重度分別對(duì)應(yīng)0 分、2 分、4 分、6 分。次癥分別對(duì)應(yīng)0 分、1 分、2 分、3 分。舌苔脈象各計(jì)1 分,分別記錄證候總積分。相關(guān)計(jì)算公式:(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。有效率=有效病例數(shù)/總病例數(shù)×100%。①臨床控制:證候積分減少≥95%;②顯效:70%≤證候積分減少<95%;③有效:30%≤證候積分減少<70%;④無(wú)效:證候積分減少<30%??傆行剩剑ㄅR床控制+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%
1.6.5 安全性指標(biāo)治療過(guò)程中血、尿、糞常規(guī)、生化指標(biāo)、心電圖的變化情況以及患者用藥過(guò)程中是否出現(xiàn)不良反應(yīng)。
1.7 統(tǒng)計(jì)方法計(jì)量資料以均值加減標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,兩組間均值比較采用兩獨(dú)立樣本t/t'檢驗(yàn),自身前后對(duì)照均值比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。無(wú)序計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)(f)、構(gòu)成比(P)表示,采用χ2檢驗(yàn);均由SPSS 19.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。兩樣本等級(jí)資料比較,采用Ridit分析/Mann-Whitney U檢驗(yàn),由DPS 7.05進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。
2.1 SCr、BUN、24 小時(shí)尿蛋白定量水平比較治療前兩組指標(biāo)無(wú)顯著差異(P>0.05),治療后兩組SCr、BUN、24 小時(shí)尿蛋白定量均降低(P<0.05),且治療組SCr、BUN、24小時(shí)尿蛋白定量水平更低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。
表1 兩組治療前后SCr、BUN、24小時(shí)尿蛋白定量水平比較(± s)
表1 兩組治療前后SCr、BUN、24小時(shí)尿蛋白定量水平比較(± s)
注:與治療前比較,①P<0.05;與對(duì)照組比較,②P<0.05
組別對(duì)照組治療組例數(shù)30 30時(shí)間治療前治療后治療前治療后Scr(c/μmol·L-1)936.17±155.28 873.24±126.53①935.33±166.45 801.42±94.65①②BUN(c/mmol·L-1)23.88±2.65 17.24±1.53①23.57±2.46 11.36±1.24①②24 h尿蛋白定量(m/mg)1 461.21±120.26 1 286.51±179.33①1 573.77±113.52 1 032.66±103.11①②
2.2 TC、TG、FBG、HbA1c 水平比較治療前兩組指標(biāo)無(wú)顯著差異(P>0.05),治療后兩組TC、TG、FBG、HbA1c 均降低(P<0.05),且治療組TC、TG、FBG、HbA1c水平更低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。
表2 兩組治療前后TC、TG、FBG、HbA1c水平比較(± s)
表2 兩組治療前后TC、TG、FBG、HbA1c水平比較(± s)
注:與治療前比較,①P<0.05;與對(duì)照組比較,②P<0.05
組別對(duì)照組治療組例數(shù)30 30時(shí)間治療前治療后治療前治療后TC(c/mmol·L-1)7.58±0.12 6.11±0.44①7.56±0..28 4.11±0.36①②TG(c/mmol·L-1)4.78±0.83 3.24±0.62①4.76±0.74 1.78±0.35①②FBG(c/mmol·L-1)9.45±1.23 7.73±1.12①9.42±1.22 5.22±1.12①②HbA1c/%9.35±0.77 7.46±0.82①9.33±0.79 6.17±0.82①②
2.3 CysC、TIMP-1、TGF-β1、CⅣ水平比較治療前后兩組指標(biāo)無(wú)顯著差異(P>0.05),治療后兩組CysC、TIMP-1、TGF-β1、C Ⅳ指標(biāo)均降低(P<0.05),且治療組兩組CysC、TIMP-1、TGF-β1、CⅣ水平更低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。
表3 兩組治療前后CysC、TIMP-1、TGF-β1、CⅣ水平比較(± s)
表3 兩組治療前后CysC、TIMP-1、TGF-β1、CⅣ水平比較(± s)
注:與治療前比較,①P<0.05;與對(duì)照組比較,②P<0.05
組別對(duì)照組治療組CⅣ(μg/L)155.88±10.72 81.33±7.86①166.55±11.55 50.32±4.67①②例數(shù)30 30 30時(shí)間治療前治療后治療前治療后CysC(mmol/L)1.17±0.15 0.83±0.08①1.10±0.16 0.62±0.12①②TIMP-1(ng/m L)2450.51±312.44 1237.69±188.69①2561.28±324.52 914.41±157.88①②TGF-β1(ng/m L)211.21±17.11 150.11±12.88①230.21±20.8 111.41±11.88①②
2.4 中醫(yī)癥候療效治療組總有效率為86.7%,明顯高于對(duì)照組50.0%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。
表4 兩組治療前后中醫(yī)證候療效水平比較(f,P)
2.5 藥物副作用治療期間無(wú)明顯副作用出現(xiàn)。
患者在長(zhǎng)期高血糖的狀態(tài)下,糖類脂肪、血管活血物質(zhì)等代謝紊亂,血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變,導(dǎo)致腎小球在各種影響因素作用下逐漸發(fā)生腎小球硬化,進(jìn)一步導(dǎo)致腎小球結(jié)構(gòu)與功能被破壞,產(chǎn)生蛋白尿、水腫、高血壓等一系列癥狀[10],久而久之將發(fā)展為DKD。就目前的醫(yī)學(xué)發(fā)展,DKD 的發(fā)病機(jī)制尚不清楚??傮w來(lái)說(shuō),是在一定遺傳背景下,由長(zhǎng)期高血糖導(dǎo)致的糖脂代謝異常、血流動(dòng)力學(xué)改變、血管活血物質(zhì)代謝異常、炎癥因子等多種原因參與下,最終造成腎損傷,即為DKD。目前對(duì)DKD 的治療多為對(duì)癥治療,并且治療手段相對(duì)有限。厄貝沙坦是治療DKD的常用藥物之一,作用機(jī)制除了能夠通過(guò)拮抗血管緊張素Ⅱ降低血壓之外,還能降低腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓,減輕尿蛋白,進(jìn)而延緩腎臟疾病的進(jìn)展。但是該藥長(zhǎng)期服用會(huì)產(chǎn)生頭暈、水腫等不良反應(yīng)以及一定的毒副作用[11]。因此,在選擇西藥治療的同時(shí),還應(yīng)去探索中醫(yī)中藥的治療方法。
古代沒(méi)有DKD這一概念,但根據(jù)中醫(yī)古籍中相關(guān)臨床表現(xiàn)的描述多歸屬為虛勞、水腫、關(guān)格、腎消、癃閉、腎勞、尿濁等病癥。消渴病名最早見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)·奇病論》“肥者令人內(nèi)熱,甘者令人中滿,故其氣上溢,轉(zhuǎn)為消渴”闡述了消渴病的病因病機(jī)。北宋·趙佶在《圣濟(jì)總錄·消渴門(mén)》中記載有:“腎主水,腎氣虛衰,氣化失常,開(kāi)闔不利,能為水腫”指出消渴病經(jīng)久不止演化為DKD 的病機(jī)特點(diǎn)。金·劉完素《三消論》:“若渴而飲水不絕,腿消瘦而小便有脂液者,名曰腎消”。《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)》:“消渴病久,腎氣受傷,腎氣虛衰,小便至甜,有膏?!鄙鲜鰞善涊d與現(xiàn)代糖尿病腎病的癥狀極為相似。關(guān)于糖尿病腎病的病因病機(jī)主要與先天腎虛、飲食失節(jié)、情志失調(diào)、勞倦失度有關(guān)。《素問(wèn)·至真要大論》有云:“諸濕腫滿,皆屬于脾”提示脾胃受損過(guò)度與水腫發(fā)病密切相關(guān)。宋代趙佶所著《圣濟(jì)總錄》提到:“消渴病久,腎氣受傷”指出糖尿病后期終將影響及腎。脾主運(yùn)化,主統(tǒng)血,在體合肉,主四肢。脾失健運(yùn),或?yàn)榻蛞狠敳颊系K而見(jiàn)水濕痰飲如水腫等病理產(chǎn)物。腎者主水。在《素問(wèn)·逆調(diào)論》:“腎者主水,主津液”表明腎氣參與津液臟腑代謝,腎氣虧虛,不能調(diào)控全身津液輸布,進(jìn)一步出現(xiàn)水腫。腎為胃之關(guān),《素問(wèn)·水熱穴論》:“腎者,胃之關(guān)也,關(guān)門(mén)不利,故聚水而從其類也,上下溢于皮膚,故為胕腫”。綜上所言,脾腎氣虛共同加劇疾病的進(jìn)展。久病必虛,病久脾腎氣虛加劇,氣虛無(wú)力推動(dòng)血行,導(dǎo)致血行遲緩,血流不暢,發(fā)為血瘀。瘀血阻滯氣機(jī)運(yùn)行,水液分布失衡,進(jìn)一步導(dǎo)致癥狀加重。如《血證論·發(fā)渴》所論:“瘀血發(fā)渴者,以津液之生,其根出于腎水……有瘀血,則氣為血阻,不得上升,水津因不得隨氣上布”。因此,治療應(yīng)以健脾益腎,補(bǔ)氣活血為基礎(chǔ)。自擬健脾益腎活血方是六安市中醫(yī)院腎病科的經(jīng)驗(yàn)方。方中炙黃芪味甘、偏溫,歸肺、脾經(jīng),行氣利水,補(bǔ)中益氣,大補(bǔ)脾腎二臟。當(dāng)歸、生白術(shù)、山藥、山萸肉共為臣藥。方中臣藥當(dāng)歸甘、辛、溫,歸肝、心、脾經(jīng),功為補(bǔ)血活血之要藥。與炙黃芪君臣配伍共奏補(bǔ)氣活血、化瘀散絡(luò)之功。生白術(shù)性溫,歸脾、胃經(jīng),功為健脾益氣,燥濕利水。山藥甘、平,歸脾、肺、腎經(jīng)。山萸肉酸、澀,性微溫,歸肝、腎經(jīng)。山藥益氣健脾補(bǔ)腎,與山萸肉同用,加強(qiáng)脾腎同補(bǔ)功。方中制大黃、丹參、紅花、地龍共為佐藥,制大黃苦寒峻下,滌蕩胃腸邪毒積滯,使其從二便而下。丹參、紅花其性味歸經(jīng)相似,自古有“一味丹參,功同四物”之說(shuō)。丹參、紅花兩者合用活血補(bǔ)血,與地龍合用活血而不傷正。牛膝作為引經(jīng)藥,其味苦、酸,歸肝、腎經(jīng),既能通經(jīng)絡(luò)、補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨,又能引藥直達(dá)病所?,F(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為,黃芪具有控制血糖、改善微循環(huán)、保護(hù)腎臟等功效[12]。大黃中的大黃素能減輕腎臟對(duì)尿蛋白的排泄[13]。丹參中的丹參酚酸和丹參酮能通過(guò)不同的途徑抑制DKD 腎臟纖維化的進(jìn)程[14]。紅花黃色素注射液可改善早期DKD患者的糖代謝紊亂以及延緩DKD腎臟纖維化的進(jìn)展[15]。
溫針灸就是針灸和艾灸的結(jié)合,艾灸通過(guò)針體將其熱量疏散至局部穴位,能夠促進(jìn)經(jīng)脈氣血的運(yùn)行,活血化瘀,降低血液粘稠度,提高機(jī)體自身免疫力[16]。相關(guān)研究表明,針刺腎腧穴、膈腧穴可以降低患者腎功能相關(guān)指標(biāo),改善腎功能,減少氧化應(yīng)激反應(yīng)、降低炎癥反應(yīng)以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等,提高DKD 患者的臨床療效[17]。脾俞、腎俞屬背俞穴,為補(bǔ)腎健脾要穴。膈俞乃八會(huì)穴之血會(huì),主治血瘀諸癥。對(duì)以上穴位采用溫針灸治療,從而進(jìn)一步幫助改善脾腎氣虛兼血瘀型DKD患者的生活質(zhì)量。
SCr、BUN 是反應(yīng)腎衰竭的常用指標(biāo),配合監(jiān)測(cè)24 小時(shí)尿蛋白定量可以較好的反應(yīng)患者的腎功能狀態(tài),對(duì)于評(píng)估DKD患者的療效和預(yù)后有著重大意義。DKD 的進(jìn)展過(guò)程中常常出現(xiàn)脂質(zhì)代謝紊亂,TC、TG 是很有效的檢測(cè)指標(biāo)。對(duì)FBG、HbA1c進(jìn)行檢測(cè)可以較好的反應(yīng)患者近期的血糖變化情況,從而有利于控制血糖,延緩DKD的進(jìn)展。伴隨疾病的進(jìn)展如果不能很好的控制病情,腎臟會(huì)逐漸出現(xiàn)纖維化的病理改變,到后期將發(fā)展為終末期腎病[18]。有關(guān)研究表明,血清CysC、TIMP-1、TGF-β1、CⅣ等都是腎臟纖維化的有效指標(biāo)[19-21]。
本次研究采用中西醫(yī)結(jié)合治療的方法,使用自擬健脾益腎活血方聯(lián)合溫針灸配合西醫(yī)基礎(chǔ)治療治療DKD患者,治療后治療組SCr、BUN、24小時(shí)尿蛋白定量、TC、TG、FBG、HbA1c 水平明顯低于對(duì)照組,表明自擬健脾益腎活血方聯(lián)合溫針灸在改善腎功能、調(diào)控血糖血脂的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。進(jìn)一步比較患者CysC、TIMP-1、TGF-β1、CⅣ以及中醫(yī)證候積分,研究表明,經(jīng)過(guò)治療后治療組指標(biāo)積分明顯低于對(duì)照組指標(biāo),表明自擬健脾益腎活血方聯(lián)合溫針灸治療可以有效降低腎臟纖維化指標(biāo),改善患者癥狀,提高臨床療效。
綜上所述,脾腎氣虛兼血瘀型DKD患者使用自擬健脾益腎活血方聯(lián)合溫針灸治療能有效降低患者血糖水平,減輕蛋白尿,延緩DKD 患者腎臟纖維化的進(jìn)程,改善腎臟功能。其臨床效果顯著,值得在臨床進(jìn)一步推廣與應(yīng)用。但是考慮在研究時(shí)對(duì)照組和治療組兩組樣本量較少,仍存在一定不足之處,下一步期待臨床上大樣本、多數(shù)據(jù)、高質(zhì)量的研究為自擬健脾益腎活血方聯(lián)合溫針灸治療DKD 提供更多的臨床證據(jù)。