劉 博,馬 欣,杜吉革,辛凌翔,魏 津,劉 燕,羅玉峰,姚文生,張存帥

(中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所,北京 100081)

對畜禽接種疫苗是目前動物疫病預(yù)防及凈化的重要措施。養(yǎng)殖過程中科學(xué)規(guī)范使用獸用疫苗,能夠有效控制動物疫病、降低畜禽死亡率[1]。

自家疫苗(Autogenous Vaccine)是用從染病或死亡動物體內(nèi)分離出的微生物制備的疫苗,該微生物需經(jīng)主治獸醫(yī)確認(rèn)是該畜/禽群疾病的致病因子。通常情況下,這類疫苗是為滿足特定的即時需求而制備的:一般是在養(yǎng)殖環(huán)節(jié)面對動物疫病時,常規(guī)的防治措施無法或僅能極有限應(yīng)對;或者是在沒有注冊產(chǎn)品或者注冊產(chǎn)品無效時。自家疫苗的使用范圍一般僅限于分離物的畜/禽群以及與之有流行病學(xué)關(guān)聯(lián)的畜/禽群。在商品化疫苗無法控制動物傳染病的情況下,針對非通報傳染性疾病的自家疫苗可作為獸醫(yī)的一種補(bǔ)充工具。近年來,由于減少抗生素的使用,自家疫苗的重要性與日俱增。關(guān)于自家疫苗的審批監(jiān)管,也引起了國際社會的廣泛關(guān)注[2-4]。

目前國際上對于加強(qiáng)自家疫苗注冊監(jiān)管的呼聲日益增強(qiáng),2021年舉行的第14屆獸藥注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(the International Cooperation on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Veterinary Medicinal Products, VICH)外展論壇會議就自家疫苗的注冊監(jiān)管展開了專題討論[3-4]。本文將從總體情況、法規(guī)指南、批準(zhǔn)類型、評審資料要求等方面,對部分VICH成員國家或地區(qū)關(guān)于自家疫苗的監(jiān)管控制進(jìn)行介紹,為構(gòu)建我國獸用自家疫苗的審批監(jiān)管制度提供參考。

1 VICH成員國家或地區(qū)自家疫苗監(jiān)管概況

1.1 歐盟 在歐盟關(guān)于獸藥產(chǎn)品的新法規(guī)2019/6 [Regulation (EU) 2019/6] 發(fā)布前,自家疫苗的生產(chǎn)和使用授權(quán)由歐盟成員國的國家主管當(dāng)局(National Competent Authority, NCA)負(fù)責(zé),不受歐洲藥品管理局 (European Medicines Agency, EMA)的監(jiān)管。隨著自家疫苗的廣泛使用和接種疫苗動物的自由流動日益普遍,有必要在一定程度上統(tǒng)一整個歐洲的使用和生產(chǎn)要求。為此,各國家競爭主管機(jī)構(gòu)通過其協(xié)調(diào)委員會(Coordination group for mutual recognition and decentralised procedures for veterinary medicinal products, CMDv)對歐洲的監(jiān)管情況和實(shí)踐進(jìn)行了評估,并就自家疫苗的使用和生產(chǎn)提出建議。新法規(guī)2019/6(2019年1月7日公布;2022年1月28日開始實(shí)施)在多個方面(如關(guān)于自家疫苗的定義、GMP要求等)進(jìn)行了統(tǒng)一[5]。

1.2 美國 美國自家疫苗受相關(guān)聯(lián)邦法規(guī)9CFR 113.113和美國農(nóng)業(yè)部獸醫(yī)服務(wù)備忘錄800.69——《自家疫苗指南》(USDA Veterinary Service Memorandum 800.69-Guidelines for Autogenous Biologics)管轄[6-7]。規(guī)定自家疫苗必須是定制的無毒滅活疫苗,且需經(jīng)獸醫(yī)或經(jīng)相關(guān)專家批準(zhǔn)并在其指導(dǎo)下使用,同時要求自家疫苗必須在獲得許可的設(shè)施中按照批準(zhǔn)的生產(chǎn)大綱生產(chǎn)。

1.3 日本 日本尚未確立關(guān)于自家疫苗的監(jiān)管體系。不過日本獸醫(yī)相關(guān)部門已經(jīng)意識到自家疫苗的價值,正在考慮其潛在用途和監(jiān)管問題。

1.4 澳大利亞 澳大利亞不對自家疫苗進(jìn)行注冊,而是通過許可計劃對其進(jìn)行批準(zhǔn)。頒發(fā)的自家疫苗許可證通常僅針對滅活疫苗且必須提供符合安全性、有效性和貿(mào)易標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)信息[8]。并規(guī)定除非有充分的科學(xué)(而非經(jīng)濟(jì))依據(jù),否則即便是合適的產(chǎn)品也不會簽發(fā)自家疫苗許可證,這就確保該制度不會影響正常的注冊程序。同時在自家疫苗許可證續(xù)期時,相關(guān)部門也會考慮是否有類似適應(yīng)癥的注冊疫苗。

1.5 新西蘭 新西蘭自家疫苗受《1997 年農(nóng)業(yè)化合物和獸藥法》(Agricultural Compounds and Veterinary Medicines Act 1997)管轄[9]。由于自家疫苗的使用范圍和數(shù)量有限,目前對此類疫苗根據(jù)具體情況進(jìn)行個案管理。近年來業(yè)內(nèi)對自家疫苗的興趣日益濃厚,新西蘭相關(guān)部門正在考慮制定更為正式的管理程序。

1.6 加拿大 與其他獸用生物制品一樣,加拿大自家疫苗由加拿大食品檢驗(yàn)局(Canadian Food Inspection Agency,CFIA)的加拿大獸用生物制品中心(The Canadian Centre for Veterinary Biologics,CCVB)根據(jù)《動物健康法》(Health of Animals Act)和《動物健康條例》(Health of Animals Regulations)進(jìn)行監(jiān)管。盡管這些法規(guī)中并未分設(shè)自家疫苗特定章節(jié),不過根據(jù)《動物健康條例》第X部分第131.1(1)節(jié)的規(guī)定,當(dāng)一種疫病與一種新的致病微生物有關(guān)時,如獲批疫苗不能有效控制該疫病,即可批準(zhǔn)使用獸用自家疫苗,以滿足特定和迫切的疫病防控需求[10]。

2 自家疫苗的類型

幾乎所有使用自家疫苗的國家和地區(qū)均將自家疫苗范圍限制在滅活疫苗,僅澳大利亞在特殊情況下允許使用自用活疫苗,但對數(shù)據(jù)的要求較高。歐盟的大多數(shù)成員國只允許使用自用滅活疫苗,曾有少數(shù)國家允許使用自用活疫苗,不過在歐盟2019/6法規(guī)于2022 年生效后也只允許使用滅活疫苗。

3 自家疫苗的批準(zhǔn)類型

VICH國家或地區(qū)對自家疫苗的批準(zhǔn)方式不盡相同,表1概括了自家疫苗的批準(zhǔn)類型。

表1 VICH國家或地區(qū)自家疫苗的批準(zhǔn)類型

表2 VICH國家或地區(qū)自家疫苗的評審資料要求

4 自家疫苗評審資料的要求

不同國家和地區(qū)對評審資料提交要求各不相同。日本尚未批準(zhǔn)使用自家疫苗,因此既沒有設(shè)立審批程序,更沒有對數(shù)據(jù)方面的要求。新西蘭針對有限使用的自家疫苗采取逐案處理措施,沒有固定的要求。

歐盟對自家疫苗的數(shù)據(jù)要求是在國家層面上制定的,因此各國之間的差別很大,不過《歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)內(nèi)滅活獸用自家疫苗的生產(chǎn)、控制和使用建議》(2017年3月20日,EMA/CMDv/452656/2016)為自家疫苗的使用和生產(chǎn)提出了最低限度的建議,為監(jiān)管人員和自家疫苗生產(chǎn)商提供了指導(dǎo)。2022年1月28日生效的2019/6號法規(guī)要求自家疫苗的生產(chǎn)必須符合GMP的“原則”,其中最重要的一點(diǎn)就是要確保滅活過程必須經(jīng)過驗(yàn)證且滅活效果的有效性。相關(guān)法規(guī)還建議為自家疫苗的GMP制定具體準(zhǔn)則,目前各相關(guān)方正在積極推動制定自家疫苗GMP法規(guī)細(xì)則。當(dāng)然,在要求自家疫苗必須符合GMP原則前還會設(shè)立一個過渡期(長度仍在討論中)。

美國、加拿大和澳大利亞要求提供主要三方面的數(shù)據(jù)。一是化學(xué)和生產(chǎn),主要集中于生產(chǎn)場地的質(zhì)量體系、GMP或同等體系,原輔材料質(zhì)量,生產(chǎn)工藝以及放行檢驗(yàn);二是職業(yè)健康與安全;三是標(biāo)簽。美國和加拿大不要求提供效力、安全性、環(huán)境安全性和殘留物數(shù)據(jù)。對于非細(xì)菌或自用活疫苗,澳大利亞要求提供額外的化學(xué)和安全數(shù)據(jù),以最大限度地降低對目標(biāo)物種、免疫操作人員、環(huán)境以及消費(fèi)者(接種動物的肉類和乳制品)的風(fēng)險。值得注意的是,美國和加拿大關(guān)于自家疫苗的安全和效力在生產(chǎn)大綱中已有體現(xiàn),不要求提供的是常規(guī)新疫苗在注冊時所需的完整的安全以及效力數(shù)據(jù)(如臨床試驗(yàn))。在使用新型佐劑或輔料的情況下,除非另有正當(dāng)理由,可能還需要額外的毒理學(xué)、殘留物和代謝動力學(xué)數(shù)據(jù)。

5 自家疫苗應(yīng)用及限制

5.1 美國 由于自家疫苗特殊的性質(zhì),審慎的審批是其安全應(yīng)用的關(guān)鍵。在允許使用自家疫苗的VICH成員國家或地區(qū),均對自家疫苗的審批、生產(chǎn)以及應(yīng)用進(jìn)行了嚴(yán)格的限制。9 CFR 113.113(a)(4)規(guī)定了用于生產(chǎn)自家疫苗的微生物的使用期限:從分離之日起不得超過15個月,或從該微生物生產(chǎn)的第一批產(chǎn)品收獲之日起不得超過12個月,以日期先到者為準(zhǔn)。若主治獸醫(yī)或非獸醫(yī)專家提出要求,可將分離微生物的使用期延長至從微生物生產(chǎn)的第一批產(chǎn)品收獲之日起60個月。自家疫苗應(yīng)由已滅活和無毒的微生物培養(yǎng)物制備而成。此類產(chǎn)品只能在獸醫(yī)-客戶(農(nóng)場)-患病動物的關(guān)系下由獸醫(yī)指導(dǎo)制備使用。但是在水產(chǎn)養(yǎng)殖等特殊領(lǐng)域,經(jīng)相關(guān)部門批準(zhǔn),此類產(chǎn)品可在具有適當(dāng)專業(yè)知識的人員指導(dǎo)下制備使用。在缺少針對疫病的許可產(chǎn)品或有證據(jù)表明許可產(chǎn)品無效的情況下,使用自家疫苗需要依據(jù)合理的科學(xué)原則和良好的獸醫(yī)實(shí)踐。必須完成全面的疫病診斷工作,以便為自家疫苗的生產(chǎn)提供病原微生物。自家疫苗不得與任何其他產(chǎn)品混合使用,同時使用其他產(chǎn)品時也應(yīng)謹(jǐn)慎。建議使用自家疫苗的獸醫(yī)診所在獸醫(yī)-客戶-患病動物相關(guān)記錄中保留產(chǎn)品分銷信息,以對其使用限制進(jìn)行數(shù)據(jù)支持。此外,建議獸醫(yī)診所和自家疫苗生產(chǎn)商嘗試保留足夠的記錄,以證明產(chǎn)品的田間有效性和安全性。

5.2 澳大利亞 澳大利亞規(guī)定,自家疫苗只能用于分離出微生物的畜群、禽群或水產(chǎn)養(yǎng)殖場或單位。在其他情況下,比如動物可能需要在轉(zhuǎn)移到飼養(yǎng)場/單位之前得到保護(hù)時,可對自家疫苗的靈活使用予以考慮。在地理位置不同但屬于同一繁殖、飼養(yǎng)和/或生產(chǎn)鏈的生產(chǎn)農(nóng)場或單元中使用自家疫苗是可行的。例如,生長期豬場的豬最好在斷奶期接種疫苗。在這種情況下,可對動物進(jìn)行免疫接種,以便在動物在轉(zhuǎn)入豬場遇到病原體之前賦予其免疫力。此外,在考慮應(yīng)用自家疫苗控制水產(chǎn)養(yǎng)殖場或單位的疫病爆發(fā)時,應(yīng)認(rèn)識到病原體可能會自由移動到環(huán)境中,魚類或其他水產(chǎn)養(yǎng)殖物種即使未曾移動養(yǎng)殖舍,也可能會接觸到病原體。對于更分散的流行病聯(lián)系,例如動物可能被轉(zhuǎn)移到飼養(yǎng)場,提交的理由應(yīng)考慮到疫病爆發(fā)的來源和性質(zhì),以及是否有注冊的獸藥產(chǎn)品。

5.3 歐盟 與此類似,根據(jù)歐盟新法規(guī)內(nèi)容,此類產(chǎn)品現(xiàn)在也可在整個歐盟范圍內(nèi)用于同一流行病學(xué)單位飼養(yǎng)的動物,甚至用于與分離株采集地不同的地點(diǎn),前提是流行病學(xué)聯(lián)系得到確認(rèn):“獸用滅活自用免疫制品,由從流行病學(xué)單位中的一只或多只動物身上獲得的病原體制成,用于治療該動物或同一流行病學(xué)單位中的這些動物,或用于治療具有確證流行病學(xué)聯(lián)系的單位中的一只或多只動物”。自家疫苗是為個別情況量身定做的,在大多數(shù)歐盟成員國,這些產(chǎn)品不需要進(jìn)行效力檢驗(yàn),也不需要政府批量放行。因此,擴(kuò)大其空間應(yīng)用范圍是有風(fēng)險的,這就是為什么立法者現(xiàn)在同時規(guī)定了制造疫苗的GMP要求。與工業(yè)化生產(chǎn)的疫苗相比,GMP標(biāo)準(zhǔn)有所放寬,以確保這些疫苗的市場供應(yīng)。2019/6法規(guī)第 70 條明確規(guī)定:盡管第2(3)條所述的滅活免疫獸藥產(chǎn)品應(yīng)按照GMP的原則生產(chǎn),但由于這些產(chǎn)品的生產(chǎn)方式不同于工業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品,因此應(yīng)專門為這些產(chǎn)品制定詳細(xì)的GMP指南。這樣既能保證其質(zhì)量,又不妨礙其生產(chǎn)和供應(yīng)。

5.4 近年來自家疫苗的應(yīng)用 表3列出部分自家疫苗近年來的應(yīng)用實(shí)例[11]。自家疫苗的應(yīng)用需要開具處方的獸醫(yī)逐例檢查,以確定是否優(yōu)先使用已獲批準(zhǔn)的疫苗(如適用)。自家疫苗的總體應(yīng)用情況是細(xì)菌類疫苗多于病毒類疫苗,這與減少抗生素的使用直接相關(guān)。

表3 近年來部分自家疫苗應(yīng)用實(shí)例

6 結(jié) 語

疫苗接種是控制動物疫病、強(qiáng)化動物健康管理的最有效方法之一,減少抗生素的使用也使得疫苗的重要性日益顯著[12]。近年來,商業(yè)化疫苗的開發(fā)和審批取得長足進(jìn)展,但由于開發(fā)成本高昂,對安全性和有效性的要求嚴(yán)格,以及生產(chǎn)工藝復(fù)雜,且疫苗研發(fā)和生產(chǎn)向大型國際制藥公司集中等因素,國外獸用疫苗行業(yè)主要將研發(fā)重點(diǎn)放在了具有巨大國際市場潛力的疫苗上。然而對于某些飼養(yǎng)量較小的動物物種,或者針對某些罕見適應(yīng)癥的疫苗則顯得研發(fā)程度不夠,多年來關(guān)于田間流行菌毒株、次要物種、次要用途和次要市場的討論凸顯了這一問題。廣泛的疫苗組合有助于加強(qiáng)動物疫病的防控,自家疫苗的合理使用在其中可發(fā)揮重要作用。目前國際上關(guān)于自家疫苗的監(jiān)管趨勢是不斷推動自家疫苗的標(biāo)準(zhǔn)化和程序化,除美國、加拿大、澳大利亞、英國等已有明確的自家疫苗管理法規(guī)外,歐盟EMA也已將自家疫苗的GMP規(guī)范列入了其三年工作計劃中。

毋庸置疑,自家疫苗對防控尚無有效疫苗的疫病效果顯著,然而如果不合理地使用自家疫苗,也會對生物安全、獸藥市場造成極其惡劣的影響。因此是否開放自家疫苗的生產(chǎn)和使用、如何規(guī)范自家疫苗的生產(chǎn)管理、如何加強(qiáng)自家疫苗投入市場后的監(jiān)督,是強(qiáng)化自家疫苗監(jiān)管控制的重中之重。目前我國對自家疫苗的管理還沒有專門的規(guī)定,如果在汲取國際社會通用標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上,再結(jié)合產(chǎn)業(yè)實(shí)際情況,制定出符合國情的自家疫苗監(jiān)管條例,將對我國獸藥行業(yè)產(chǎn)生積極的影響。