劉紫秋,楊婷,曹馨瑞,王路路,葛衛(wèi)紅

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院,南京 210008;2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部,南京 210008)

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)是一種持續(xù)的、漸進(jìn)性的腎衰竭疾病,是由多種病因引起的腎小球、腎小管或腎間質(zhì)的慢性病變,可導(dǎo)致腎臟濾過功能和分泌排泄功能逐漸下降。CKD通常會(huì)持續(xù)數(shù)月至數(shù)年,并且會(huì)逐漸惡化,即使一些有原發(fā)病的患者群體在早期接受了積極的治療,但仍然有部分CKD患者腎臟病變持續(xù)進(jìn)展,直至終末期腎臟病(end-stage renal disease,ESRD)。我國(guó)只有不到20%的ESRD患者能夠接受腎臟替代治療,如腹膜透析、血液透析和腎移植[1]。腎性貧血是腎臟疾病引起的一種貧血癥狀,是CKD患者最為普遍的并發(fā)癥之一。隨著腎功能的衰竭,貧血的發(fā)生率逐漸增高,貧血程度也逐步加劇,超一半以上的CKD患者存在腎性貧血[2]。羅沙司他屬缺氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶(hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase,HIF-PH)抑制劑藥物,用于治療由腎功能不全引起的貧血。當(dāng)機(jī)體缺氧時(shí),低氧感應(yīng)因子(hypoxia-inducible factor,HIF)的穩(wěn)定性會(huì)增加,激活肝臟和腎臟中的HIF信號(hào)通路,促進(jìn)紅細(xì)胞生成,進(jìn)而激活紅細(xì)胞生成素的轉(zhuǎn)錄和表達(dá),促進(jìn)造血干細(xì)胞分化為成熟的紅細(xì)胞,從而增加血紅蛋白水平和紅細(xì)胞數(shù)量。由于腎功能的衰竭,尿毒癥患者體內(nèi)對(duì)于脂蛋白的清理能力下降,不能代謝的脂蛋白積蓄在體內(nèi),出現(xiàn)代謝障礙,因此血脂代謝相關(guān)指標(biāo)易出現(xiàn)異常。血脂代謝異常也容易引起心血管事件,增加血液透析患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

羅沙司他是一種新的治療貧血口服藥物,自其上市以來(lái),對(duì)其有效性的研究越來(lái)越多。一些研究還顯示,羅沙司他可以改善血脂代謝,但證據(jù)尚不足。研究表明[3],羅沙司他作為治療貧血的藥物,除了能有效糾正貧血外,還可能具有降脂作用,本研究旨在探究羅沙司他在糾正血液透析患者貧血的同時(shí)對(duì)血脂代謝的調(diào)節(jié)作用。

1 資料與方法

表1 兩組患者基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics between two groups of patients n=30

1.2治療方法 兩組患者均充分補(bǔ)充鐵劑,在此基礎(chǔ)上EPO組患者使用重組人促紅素注射液(沈陽(yáng)三生制藥公司,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字S20030083,批號(hào):202005072),使用劑量為10 000 U,每周注射1次,皮下注射或靜脈注射。對(duì)于羅沙司他組患者使用羅沙司他[琺博進(jìn)(中國(guó))醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20180023,批號(hào):520045。規(guī)格:每粒50 mg,每粒20 mg],根據(jù)患者體質(zhì)量計(jì)算給藥劑量,體質(zhì)量45～60 kg的患者,每次服用100 mg,每周3次;患者體質(zhì)量≥60 kg,每次服用120 mg,每周3次,療程6個(gè)月。重組人促紅素注射液與羅沙司他的劑量調(diào)整方式見圖1和表2。

圖1 促紅素劑量調(diào)整規(guī)則Fig.1 Rules for adjusting the dosage of erythropoietin

表2 羅沙司他劑量調(diào)整規(guī)則 Tab.2 Rules for adjusting the dosage of roxadustat

1.3觀察指標(biāo) 測(cè)量患者的血紅蛋白水平,統(tǒng)一采用血紅蛋白儀測(cè)定(血紅蛋白分析儀Hb201+,合美康股份有限公司),在患者透析當(dāng)日上機(jī)前,由血液透析中心的護(hù)士抽取靜脈血約1 mL,當(dāng)即測(cè)出血紅蛋白指標(biāo),記錄留存。并收集血脂和鐵代謝相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。由本院檢驗(yàn)科采用全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司AU5421全自動(dòng)生化分析儀)統(tǒng)一測(cè)量。

1.4療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 參考2021版中國(guó)腎性貧血診治臨床實(shí)踐指南[4]。顯效:患者血紅蛋白達(dá)標(biāo),Hb≥110 g·L-1,且臨床癥狀消失;有效:患者血紅蛋白有所提高,與基線相比提升10 g·L-1以上,臨床癥狀有好轉(zhuǎn)趨勢(shì);無(wú)效:患者血紅蛋白未好轉(zhuǎn)或反而加重。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 根據(jù)Hb達(dá)標(biāo)率進(jìn)行療效判斷。療程結(jié)束后,羅沙司他組和EPO組Hb達(dá)標(biāo)率分別為93.3%(28/30)、76.7%(23/30)。與治療前相比,貧血治療的達(dá)標(biāo)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2種方案在糾正貧血上均有治療效果。

2.2貧血相關(guān)指標(biāo) 見表3、表4所示。與治療前相比,兩組的血紅蛋白水平在本次研究觀察的第1個(gè)月、第2個(gè)月、第3個(gè)月、第4個(gè)月、第5個(gè)月、第6個(gè)月逐漸呈上升趨勢(shì),經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析顯示,在每個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)與初始水平相比,均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在治療的6個(gè)月,羅沙司他組的血紅蛋白平均值均高于EPO組,但前5個(gè)月的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在第6個(gè)月羅沙司他組顯著高于EPO組(P<0.05)。

表3 兩組患者的各項(xiàng)指標(biāo)組內(nèi)治療后與治療前比較Tab.3 Within-group comparison of each indicator between post-treatment and pre-treatment in two groups of patients

表4 兩組患者血紅蛋白組間比較Tab.4 Comparison of hemoglobin levels between two groups of patients

2.3血脂代謝指標(biāo) 見表5所示,EPO組的血脂代謝相關(guān)指標(biāo)呈波動(dòng)性變化,治療3個(gè)月后,TC和LDL水平顯著增加(P<0.05),但治療6個(gè)月后呈輕微下降趨勢(shì),與治療前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。TG水平在治療3個(gè)月后下降,但在治療6個(gè)月后呈波動(dòng)性增加(P>0.05)。相反,羅沙司他組在治療3個(gè)月和6個(gè)月后均顯著降低TC、LDL和TG水平,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療前的TC、LDL-C和TG水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但治療3個(gè)月和6個(gè)月后,兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 兩組患者血脂指標(biāo)的組間比較Tab.5 Comparison of blood lipid indicators between two groups of patients

2.4鐵代謝指標(biāo) 見表3、表6所示,EPO組的TIBC水平在治療3個(gè)月和6個(gè)月的變化均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。SI水平與TSAT水平,未觀察到顯著變化(P>0.05)。相比之下,羅沙司他組的SI水平在治療3個(gè)月和6個(gè)月后均顯著增加 (P<0.05)。TIBC水平總體呈上升趨勢(shì),在治療3個(gè)月后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但在治療6個(gè)月后與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。TSAT水平總體呈顯著上升趨勢(shì),在治療3個(gè)月后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但在治療6個(gè)月后與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組SI在治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療3個(gè)月、6個(gè)月兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前TIBC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療3個(gè)月、6個(gè)月差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。TSAT在治療前和治療3個(gè)月的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療6個(gè)月兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。代謝不掉的脂蛋白積蓄在體內(nèi),出現(xiàn)代謝障礙,因此血脂代謝相關(guān)指標(biāo)易出現(xiàn)異常。腎小管間質(zhì)與腎小球固有細(xì)

表6 兩組患者鐵代謝指標(biāo)組間比較Tab.6 Comparison of iron metabolism indicators between two groups of patients

3 討論

在CKD患者中出現(xiàn)血脂異常是常見的現(xiàn)象,主要表現(xiàn)高水平的TG、TC、以及LDL-C也處于高水平。由于腎衰竭,尿毒癥患者體內(nèi)對(duì)于脂蛋白的清理能力下降,胞會(huì)被升高的血脂成分損傷,腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化也會(huì)因此引發(fā)[5]。同時(shí)血脂代謝異常也容易引起心血管事件,增加血液透析患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。研究表明[6],羅沙司他作為治療貧血的藥物,除了能有效糾正貧血外,可能具有降脂作用,也引起了研究學(xué)者們的重視。BAARATT[7]研究觀察了非透析依賴患者LDL-C接受羅沙司他治療12～28周后,與基線相比的平均變化,羅沙司他相較于對(duì)照組,LDL-C水平顯著下降(P<0.01)。國(guó)外的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[8]提示,非透析依賴型慢性腎臟病患者接受羅沙司他治療8周后,TC水平、LDL-C水平顯著下降,EPO組并未觀察到這種變化。在我國(guó)也有兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)[9-10],在觀察貧血療效的同時(shí),將血脂代謝相關(guān)指標(biāo)作為次要觀察指標(biāo),觀察到羅沙司他在糾正貧血的同時(shí),也有著降低血脂代謝相關(guān)指標(biāo)的作用。這其中的Ⅱ期臨床試驗(yàn)觀察到透析患者與非透析患者的TC水平和LDL-C水平均有下降,并且非透析患者的TG也有下降。Ⅲ期臨床試驗(yàn)觀察到羅沙司他組與安慰劑組都有膽固醇水平下降,但相比之下,羅沙司他降脂作用更優(yōu)于安慰劑組。目前羅沙司他對(duì)血脂的作用機(jī)制仍不清楚,但可能與羅沙司他抑制氧化應(yīng)激有關(guān)。氧化應(yīng)激是一種細(xì)胞損傷的過程,可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和其他心血管疾病。也有研究發(fā)現(xiàn),激活HIF使脂蛋白攝取增多,促進(jìn)降解3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶,可使膽固醇減少合成[11-12]。除此之外也有解釋稱,靶基因ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1(ATP binding cassette transporter,ABCA1)的表達(dá)增加是HIF作用的結(jié)果,該轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)膽固醇和磷脂過度載脂蛋白流出,促使細(xì)胞內(nèi)膽固醇的降低,這或許是預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的重要一環(huán)[13]。一些中國(guó)的研究人員在研究羅沙司他有效性的同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了其潛在的降脂作用,例如張策等[14]觀察腹膜透析患者接受羅沙司他治療后血脂代謝指標(biāo)有明顯的改善,LDL-C、TG、TG水平下降,說明羅沙司他在糾正貧血時(shí)還可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。在朱新旺等[15]進(jìn)行的多中心回顧、自身對(duì)照研究中,也發(fā)現(xiàn)了羅沙司他可以降低血脂相關(guān)指標(biāo)的水平。使用EPO治療時(shí),有高風(fēng)險(xiǎn)會(huì)發(fā)生心血管事件,而心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素之一就是血脂異常[16]。本研究發(fā)現(xiàn),與重組人促紅素相比,羅沙司他在治療貧血的同時(shí),對(duì)血脂也有幫助,表現(xiàn)為下調(diào)TC、LDL-C及TG的水平。本研究的創(chuàng)新性在于將血脂指標(biāo)作為主要觀察指標(biāo),且首次在本中心血透患者中觀察到羅沙司他潛在的降脂作用。對(duì)于CKD患者而言,羅沙司他調(diào)節(jié)血脂的作用也是在規(guī)避心血管風(fēng)險(xiǎn),具有較好的臨床意義,且該方面研究較少,皆作為次要療效指標(biāo)進(jìn)行觀察監(jiān)測(cè)。本研究不足之處在于研究時(shí)間及樣本數(shù)量有限,需要多中心、長(zhǎng)期觀察進(jìn)一步探討。

綜上所述,羅沙司他在糾正貧血的同時(shí)具有調(diào)節(jié)血脂的作用,在臨床實(shí)際應(yīng)用中可加以參考。