汪美玲，周曉輝

中國(guó)藥科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，江蘇 南京 210009

引言

心血管疾病包括心臟或循環(huán)系統(tǒng)的所有疾病，例如，家族性高膽固醇血癥、心肌病、先天性心臟病、胸主動(dòng)脈瘤、冠狀動(dòng)脈疾病和心力衰竭等[1]。心力衰竭是各種心血管疾病的終末期階段，而對(duì)于晚期心力衰竭的患者，心臟移植是最為有效的治療方式，但目前捐贈(zèng)心臟的數(shù)量有限，使得許多晚期心衰患者在等待心臟源的時(shí)候死亡[2-4]。因此，開(kāi)發(fā)新技術(shù)和探尋新方法對(duì)治療晚期心力衰竭具有重要意義。

目前，心血管疾病的介入治療已經(jīng)得到越來(lái)廣泛的應(yīng)用，尤其在心血管疾病方面提供了一種創(chuàng)傷小、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)低、療效明顯的治療方法，給患者帶來(lái)了新希望[5]。介入治療根據(jù)是否與血液接觸分為血管介入治療和非血管介入治療，血管介入治療以血管腔內(nèi)操作為主，其使用器械與血液及血管內(nèi)皮直接接觸，這種方法會(huì)導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥較多，且該方法的術(shù)中操作空間較局限，導(dǎo)致手術(shù)操作本身、相關(guān)器械以及診療效果的可擴(kuò)展程度均較小。血管介入心臟病學(xué)已廣泛應(yīng)用于臨床，主要包括經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療和心室輔助裝置等。與血液接觸的固有特性使該類(lèi)裝置面臨出血、感染、膿毒癥、右心衰竭、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全等問(wèn)題，限制了它們?cè)谂R床上的應(yīng)用[6]。外介入治療即非血管介入治療，是直接將特殊的裝置放置于臟器外膜處，不與循環(huán)系統(tǒng)相接觸，進(jìn)而不與機(jī)體的血液和體液相接觸，對(duì)疾病的狀態(tài)進(jìn)行干預(yù)治療的一種方法，同時(shí)在臟器處進(jìn)行原位的治療和監(jiān)測(cè)等，具有此類(lèi)結(jié)構(gòu)的裝置又稱(chēng)為第二體腔裝置。正處于臨床試驗(yàn)階段的心室輔助裝置和心臟貼片是外介入治療的形式，給心血管疾病的患者帶來(lái)了希望。目前，外介入治療已在心血管、胃食道反流等疾病中發(fā)揮作用，取得了良好的治療效果。研究表明，外介入治療在心血管疾病方面取得了重大突破，能夠避免血管介入治療的感染率高和出血等不良作用，如直接心室輔助裝置和第二體腔裝置[7]。本文旨在簡(jiǎn)要闡述外介入治療裝置的基本理論，以及目前取得的主要研究成果，同時(shí)分析外介入治療裝置的未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)，以期為此類(lèi)裝置的進(jìn)一步研發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化提供參考。

1 直接心室輔助裝置

為避免與血液直接接觸和提供雙心室支持，臨床開(kāi)發(fā)了直接心室輔助裝置，其是包裹在心外膜表面的一個(gè)袖套樣結(jié)構(gòu)，通過(guò)限制心室的擴(kuò)大來(lái)抑制進(jìn)行性心室重構(gòu)，或者通過(guò)輔助泵血、改變心室或主動(dòng)脈內(nèi)的壓力來(lái)產(chǎn)生臨床效果。近年來(lái)，直接心室輔助裝置不斷發(fā)展，最初的設(shè)想為通過(guò)機(jī)械壓力束縛心臟，從而抑制心衰時(shí)心臟的病理性重構(gòu)，改善心功能。為改善被動(dòng)的心室限制，加入一個(gè)泵的結(jié)構(gòu)，通過(guò)氣體或者液體，主動(dòng)為心臟提供支持力，改善泵血功能。最早的直接心室輔助裝置是由Acorn 公司研發(fā)的一種被動(dòng)的合成生物材料構(gòu)成的心室約束裝置，與心外膜表面相接觸，緩解心室的不良重構(gòu)，在動(dòng)物和臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)能夠改善擴(kuò)張性心肌病和心力衰竭患者的生活質(zhì)量[8]。在這個(gè)基礎(chǔ)上，Anstadt 等[9]研發(fā)出Anstadt cup，于1965 年首次應(yīng)用于臨床，它能夠通過(guò)外部輸入的正、負(fù)氣動(dòng)力，使衰竭、停搏的心臟迅速恢復(fù)射血能力，改善心臟的血流動(dòng)力，不僅壓縮心室產(chǎn)生收縮，而且能夠輔助舒張心室來(lái)增強(qiáng)充盈。而由ABIOMED 公司設(shè)計(jì)和制造的Abio Booster與Anstadt cup 一樣均為心包裝置，但前者是一種可充氣的袖帶，形狀上符合自然心臟的形狀，填充的氣體可實(shí)現(xiàn)與心臟的同步收縮與擴(kuò)張[10]。國(guó)內(nèi)鄔順捷等[11]設(shè)計(jì)了一種氣動(dòng)的直接心室輔助裝置，由醫(yī)用硅膠制成，采用剛性外殼，內(nèi)膜由兩個(gè)腔體構(gòu)成，可以對(duì)左右心室選擇性擠壓。除了通過(guò)被動(dòng)和主動(dòng)的限制心室重構(gòu)，改善心臟的血流動(dòng)力學(xué)功能，2016 年，一種由銀納米線(xiàn)聚合物（LE-AgNW/SBS）組成的彈性傳導(dǎo)電極的心外膜網(wǎng)，從電生理上改善了嚙齒動(dòng)物心肌梗死模型的心臟泵血功能，它是包裹在心外膜表面的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，能夠與心臟表面貼合，同時(shí)能夠同步電刺激，改善心臟的收縮功能，不妨礙心室的舒張[12]。

隨著軟機(jī)器人領(lǐng)域的不斷拓展，其材料、結(jié)構(gòu)和軟件的迅猛發(fā)展，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用越來(lái)越廣泛，利用工程組織肌肉和生物材料對(duì)于組織的損傷小的特點(diǎn)，更能適應(yīng)生物學(xué)環(huán)境。2017 年，哈佛大學(xué)的Roche 等[13]研發(fā)了一種軟式機(jī)器人（Soft robotic sleeve），模仿哺乳動(dòng)物心臟外層兩個(gè)肌肉層的方向，放置在受損心臟周?chē)?。除了?shí)現(xiàn)與心臟的同步搏動(dòng)外，還能夠監(jiān)測(cè)和記錄一些生理性能參數(shù)如心率、肺動(dòng)脈壓和血流速率等[14]。該裝置提供了一個(gè)多功能平臺(tái)來(lái)操縱心臟的機(jī)械環(huán)境，達(dá)到心臟康復(fù)的目的[15]。

最近，一種處于臨床前開(kāi)發(fā)階段的雙心室輔助裝置Corlnnova，提供了更安全、更有效、更有針對(duì)性的設(shè)備，由薄膜聚氨酯氣囊組成的Corlnnova 裝置位于心包內(nèi)，圍繞在兩個(gè)心室旁，在心臟收縮期間提供與心臟運(yùn)動(dòng)一致的心外膜壓縮，可以恢復(fù)心臟的血流動(dòng)力學(xué)和運(yùn)動(dòng)學(xué)[16]。Adjucor beat 裝置與其類(lèi)似，均為基于患者心室尺寸定制的特殊解剖結(jié)構(gòu)產(chǎn)品，套于心臟的周?chē)?，避免與血液的接觸，同時(shí)通過(guò)給予心臟收縮力，與心臟自然的節(jié)奏同步，增強(qiáng)泵血功能[17-18]。

2 第二體腔裝置

目前，有研究者提出對(duì)于心力衰竭的治療不應(yīng)僅局限于單一的物理支持泵血作用或者藥理生物學(xué)效應(yīng)，對(duì)于機(jī)械輔助治療應(yīng)達(dá)到聯(lián)合治療的目的。心外膜與胸腔內(nèi)其他臟器之間存在巨大的潛在腔隙。以心外膜為靶器官的“外介入”診療策略，即通過(guò)在體表與心外膜之間建立腔道，構(gòu)建出一個(gè)既存在于機(jī)體之內(nèi)，又貼附于心臟之外，并連通機(jī)體內(nèi)外的人造獨(dú)立空腔結(jié)構(gòu)，又稱(chēng)為第二體腔結(jié)構(gòu)，這樣的結(jié)構(gòu)能夠?qū)⑸硖綔y(cè)器、壓力傳感器和藥物置于其中，從而一體化、多模式地實(shí)現(xiàn)以下功能：① 心臟生理生化監(jiān)測(cè)；② 物理支持及約束的作用；③ 輸送各種藥物、細(xì)胞和生物制劑等，實(shí)現(xiàn)心外膜的局部給藥功能。具有這種結(jié)構(gòu)的裝置，對(duì)于晚期心力衰竭能產(chǎn)生綜合治療的效果，提供物理支持、生物學(xué)效應(yīng)和監(jiān)測(cè)作用，是一種更有治療性的裝置，為心室輔助裝置的發(fā)展提供了一種新的選擇。

2.1 心臟貼片

近年來(lái)，心外膜在心血管疾病病理過(guò)程中的作用受到越來(lái)越多的關(guān)注。當(dāng)心臟發(fā)生病變時(shí)，心外膜可能發(fā)生一些變化，在心臟的修復(fù)和再生中起重要作用[19]。心臟貼片是從心外膜層面直接對(duì)心臟進(jìn)行干預(yù)的一種外介入治療方法，它是附著在心外膜表面以修復(fù)心肌梗死引起的心肌損傷的工程化材料和結(jié)構(gòu)，由治療性成分和基質(zhì)支架兩部分組成。心臟貼片的治療性成分從細(xì)胞（如間充質(zhì)干細(xì)胞和人類(lèi)多能干細(xì)胞）到生物活性分子(包括生長(zhǎng)因子、microRNA 和細(xì)胞外分泌體）。理想的心臟貼片有以下特點(diǎn)：① 具有良好的生物相容性、適宜的粘附性；② 具有一定的細(xì)胞外基質(zhì)微環(huán)境；③ 具有復(fù)層結(jié)構(gòu)；④ 具備一定的力學(xué)性能等[20]。

一種結(jié)合心臟基質(zhì)細(xì)胞的微針貼片，在宿主心肌和治療性心臟來(lái)源的干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞（Corneal Stromal Cells，CSCs）之間建立“通道”。這些“通道”允許CSCs 分泌的再生因子釋放到受損的心肌中，以促進(jìn)心臟修復(fù)，用于治療急性心肌梗死后的心臟再生[21]。通常，生物組織工程貼片可以分為基于支架和無(wú)支架兩類(lèi)，許多支架是由天然生物材料（如膠原蛋白、纖維蛋白和藻酸鹽）、天然基質(zhì)膠或脫細(xì)胞心臟基質(zhì)以及合成聚合物制成的[22]。借助于工程生物材料，與細(xì)胞或者藥物聯(lián)合使用，心臟貼片為嚴(yán)重的心肌梗死和心臟衰竭提供了潛在的治療方法[23]，它可以作為一種藥物的儲(chǔ)存庫(kù)，起到緩慢、重復(fù)給藥的效果，對(duì)心力衰竭起到生物學(xué)效應(yīng)的治療[24]，同時(shí)無(wú)細(xì)胞負(fù)載的心臟貼片可以提供物理壓力，改善心臟泵血功能。心臟貼片對(duì)心血管疾病具有顯著的治療效果，如減少梗死面積。盡管在心血管疾病的應(yīng)用中有重要的前景，但其開(kāi)創(chuàng)性手術(shù)的損傷值得進(jìn)一步改善。

2.2 心外膜裝置

心外膜裝置是指植入心外膜表面，提供心臟機(jī)械刺激和生物學(xué)治療作用的一類(lèi)裝置，這類(lèi)裝置與上述裝置的不同在于提供綜合治療的同時(shí)，還能實(shí)現(xiàn)重復(fù)遞送給藥，對(duì)損害的心肌產(chǎn)生持續(xù)治療的作用[25]。一種名為T(mén)herepi 的治療性心外膜裝置，是一種可植入的儲(chǔ)存庫(kù)系統(tǒng)，該裝置能夠通過(guò)連接到皮下端口的基于聚合物的儲(chǔ)液器將小分子、大分子和細(xì)胞持續(xù)和重復(fù)地直接給藥到心外膜。在心肌梗死嚙齒動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，與單次注射細(xì)胞和不注射細(xì)胞相比，使用心外膜儲(chǔ)存器在4 周內(nèi)重復(fù)給藥細(xì)胞改善了心臟的功能并抑制了心室重構(gòu)[26]。

PerMed 是上海交通大學(xué)與東華大學(xué)聯(lián)合研發(fā)的一種可灌注的多功能心外膜裝置，由生物降解的彈性貼片（Biodegradable Elastic Patch，BEP）、可滲透分層微通道網(wǎng)絡(luò)（Permeable Hierarchical Microchannel Network，PHMs）和輸送系統(tǒng)組裝而成。BEP 表現(xiàn)出仿生的彈性和強(qiáng)度，為薄弱的心室壁提供有效的機(jī)械信號(hào)。仿生血管樣PHMs 具有層次化的框架、相互連接的微通道和可滲透的壁，可以用作治療試劑的儲(chǔ)存庫(kù)，包括藥物、基因和生長(zhǎng)因子，以實(shí)現(xiàn)治療藥物的緩釋?；パa(bǔ)性設(shè)計(jì)在組織修復(fù)方面產(chǎn)生了全面的協(xié)同效應(yīng)，從而能夠?qū)崿F(xiàn)心臟局部精準(zhǔn)的治療[27]。該裝置具有以下幾個(gè)特點(diǎn)：① 生物相容性和生物可降解性；② 促進(jìn)血管再生的生物學(xué)效應(yīng)；③ 局部精準(zhǔn)給藥作用[28]。

主動(dòng)性液壓心室貼附支持給藥系統(tǒng)（Active Hydraulic Ventricular Attaching Support System，ASD）是一種完全固定在心外膜上的獨(dú)立腔體結(jié)構(gòu)，其主體結(jié)構(gòu)是由生物相容性較好的柔性材料硅膠或者光固化中性樹(shù)脂構(gòu)成，為中空管道相互連通的網(wǎng)格樣套袖結(jié)構(gòu)，但是外壁（胸壁接觸部分）的硬度大于內(nèi)壁（貼合于心外膜的部分）的硬度，確保內(nèi)部膨脹壓力填充時(shí)產(chǎn)生與心臟正常收縮方向一致的力[29]。ASD 裝置還有一個(gè)流入和流出端，與其連接的擴(kuò)展管的兩端在皮下延伸至體外，能與給藥系統(tǒng)或者泵系統(tǒng)相連接，同時(shí)ASD 的內(nèi)部存在吸盤(pán)樣的結(jié)構(gòu)，置于每個(gè)縱橫相交之處，能夠貼附于心臟的表面，直接將藥物輸送到心外膜表面，治療心力衰竭[30-32]。

2.3 心臟供氧裝置

光合作用已被探索為氧替代的來(lái)源，可用于恢復(fù)心肌組織因冠狀動(dòng)脈缺血和缺氧引起的急性缺血。近年來(lái)，研究人員在心肌中注射了細(xì)長(zhǎng)聚球藻，通過(guò)光合作用，它具有增強(qiáng)細(xì)胞代謝、增加急性心肌梗死期間心肌組織氧合以及增強(qiáng)心室功能的作用；此外，還發(fā)現(xiàn)它對(duì)大鼠無(wú)毒、無(wú)致病性。這項(xiàng)研究證明了使用藍(lán)藻向心肌供氧的可行性，并為心肌梗死的治療帶來(lái)了新思路[33]。除了藍(lán)藻治療外，另一種很有前途的方法是使用3D 組織工程支架、氧釋放材料和心臟組織工程，以形成放置在心臟表面的供氧系統(tǒng)。作為心肌梗死外介入治療的一種潛在策略，它可以持續(xù)可控地為心肌細(xì)胞提供氧氣。一種含有碳納米管的導(dǎo)電非桑蠶絲3D 生物打印心臟貼片，結(jié)合了氧釋放微球，除了為心肌細(xì)胞提供機(jī)械傳導(dǎo)效應(yīng)和促進(jìn)心血管形成外，它還可以在植入部位釋放氧以保持心肌細(xì)胞的活力[34]。該心臟貼片通過(guò)免疫調(diào)節(jié)電位恢復(fù)心室壁結(jié)構(gòu)和功能。心臟氧療法雖然尚未實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化，但為光合生物技術(shù)提供了潛在的醫(yī)學(xué)應(yīng)用方向。

3 總結(jié)與展望

受益于生物細(xì)胞工程、材料學(xué)科和介入學(xué)科的發(fā)展，從單一功能治療的直接心室輔助裝置到強(qiáng)調(diào)一體化多功能綜合治療的第二體腔裝置，心血管疾病的外介入治療在臨床前研究中取得了巨大成就。針對(duì)心血管疾病的外介入治療裝置的開(kāi)發(fā)，是一個(gè)多領(lǐng)域關(guān)聯(lián)的技術(shù)工程。在材料學(xué)科和生物細(xì)胞工程方面，由于其直接植入心臟表面，對(duì)材料及工藝要求較高。所選的材料需要具備生物相容性、柔性和韌性等，這樣植入后能夠避免炎癥反應(yīng)和免疫排斥反應(yīng)，在安全性上實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化的可能。同時(shí)在與細(xì)胞治療相結(jié)合方面，可以選擇滿(mǎn)足細(xì)胞生長(zhǎng)和儲(chǔ)存細(xì)胞的材料，能提高細(xì)胞的生存率和保留率。在介入學(xué)科方面，通過(guò)3D 打印技術(shù)，這類(lèi)裝置的微創(chuàng)植入方式將能有效減少開(kāi)胸手術(shù)對(duì)人體引起的大創(chuàng)傷性損害，同時(shí)減少感染的風(fēng)險(xiǎn)。

目前這類(lèi)裝置已實(shí)現(xiàn)物理心室貼附支持、固定與塑形作用和生物性效應(yīng)治療兩個(gè)方面，未來(lái)將實(shí)現(xiàn)與監(jiān)測(cè)方面結(jié)合的綜合治療裝置，以及直接在心臟外膜測(cè)量外膜心電圖和壓力壓強(qiáng)值、組織酸堿度等重要生命指標(biāo)。隨著傳感器芯片技術(shù)越來(lái)越成熟，外介入裝置將有望實(shí)現(xiàn)集監(jiān)測(cè)心臟各類(lèi)參數(shù)、機(jī)械刺激和生物藥理效應(yīng)3 種功能于一體。目前，心臟外介入治療裝置在臨床前研究取得的重大突破，其前景值得期待。未來(lái)進(jìn)一步結(jié)合醫(yī)學(xué)、材料學(xué)、介入治療學(xué)和力學(xué)將實(shí)現(xiàn)這類(lèi)裝置的臨床轉(zhuǎn)化，以為心血管疾病的患者帶來(lái)新希望。