呂亞青,李崇鑫,呂增波,王鳳庭,法艷梅,張超

(云南省曲靖市第一人民醫(yī)院1.藥械部;2.腫瘤內(nèi)科,曲靖 655000)

1 病例資料

患者,男,27歲,身體質(zhì)量指數(shù)20.23 kg·(m2)-1,體表面積1.89 m2,體力狀況評(píng)分2分,疼痛評(píng)分1分。2021年8月30日,因“尿血、頭痛頭暈伴喘息胸悶”入住我院腫瘤內(nèi)科。半年前患者無明顯誘因出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽、咯痰,偶有痰中帶血,劇烈咳嗽伴左側(cè)胸部疼痛不適,活動(dòng)后有胸悶氣促,休息緩解。輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院,于2020年6月2日確診為肺動(dòng)脈肉瘤,分期T1N3M1(Ⅳ期)。給予3周期“白蛋白紫杉醇+奈達(dá)鉑+安羅替尼每3周1次”治療。病情進(jìn)展(progressive disease,PD)給予4周期IA(異環(huán)磷酰胺3.0 g,第1—5天,靜脈滴注+脂質(zhì)體多柔比星50 mg,第1天,靜脈滴注)聯(lián)合安羅替尼12 mg,po,第1—14天,每3周1次治療,期間無明顯不適。復(fù)查CT部分緩解(partial response,PR),給予口服安羅替尼維持治療。2021年5月25日,因PD再次給予2周期IA化療,治療中輕度消化道反應(yīng),處理后好轉(zhuǎn)。為提高療效,2021年7月6日行信迪利單抗(商品名:達(dá)伯舒,信達(dá)生物制藥有限公司,規(guī)格:10 mL：100 mg,批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字S20180016,批號(hào):DP2103024)200 mg 聯(lián)合IA方案治療,給藥方式是信迪利單抗200 mg,第1天→異環(huán)磷酰胺3.0 g,第1—5天→多柔比星脂質(zhì)體50 mg,第1天,每3周1次。行2周期信迪利單抗+IA方案治療。2021年8月26日患者因尿血復(fù)查,血液分析示:紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(red blood cells,RBC)3.77×1012·L-1、血紅蛋白(hemoglobin,HGB)112 g·L-1;生化指標(biāo)結(jié)果提示:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)145 U·L-1、 天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)232 U·L-1、 總膽紅素(total bilirubin,T-BiL)55 μmol·L-1、間接膽紅素(indirect bilirubin,I-BiL)49 μmol·L-1;尿液分析提示尿隱血(2+)。給予保肝、利膽藥物治療。2021年8月28日患者無明顯誘因出現(xiàn)頭痛頭暈,惡心干嘔,活動(dòng)后胸悶氣促明顯,乏力,小便色紅,為洗肉水樣,無尿痛、尿頻等膀胱刺激癥狀,大便正常。2021年8月30日為進(jìn)一步治療入住腫瘤內(nèi)科。

入院第1天,體檢,體溫:36.7 ℃;脈搏:126次·min-1;呼吸率20次·min-1,血壓124/59 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),鞏膜輕度黃染,雙肺呼吸音粗。有發(fā)熱,體溫達(dá)37.8 ℃,給予頭孢哌酮舒巴坦鈉3.0 g,q12h治療。第2天血液分析:RBC 0.95×1012·L-1、HGB 29 g·L-1(危急值);血生化提示:ALT 115 U·L-1,AST 107 U·L-1、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH) 2373 U·L-1、T-BiL 26.6 μmmol·L-1、I-BiL 22.4 μmol·L-1、肌酐(CREA)128 μmol·L-1,考慮為自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia,AIHA)可能,給予輸血,甲潑尼龍200 mg和增強(qiáng)免疫治療。第3天血液分析:RBC 1.24×1012·L-1、HGB 38 g·L-1。腫瘤標(biāo)志物正常。ANCA(3項(xiàng))、抗核抗體測定、抗雙鏈DNA測定結(jié)果均為陰性。CT提示PR。據(jù)檢驗(yàn)檢查結(jié)果、臨床表現(xiàn)和近期抗腫瘤治療方案,考慮貧血可能為信迪利單抗所致,繼續(xù)維持治療。第4天血液分析:RBC 1.72×1012·L-1、HGB 53 g·L-1,治療同前;第5天生化結(jié)果:LDH 1481 U·L-1、T-BiL 17.8 μmmol·L-1、I-BiL 14.7 μmol·L-1、CREA 85 μmol·L-1,繼續(xù)甲潑尼龍治療。第6天血液分析:RBC 2.67×1012·L-1、HGB 82 g·L-1;復(fù)查尿常規(guī)未見紅細(xì)胞。第8天調(diào)整甲潑尼龍劑量150 mg;第10天患者病情平穩(wěn),貧血癥狀明顯糾正,精神飲食可,大小便正常。第11天血液分析:RBC 3.52×1012·L-1、HGB 114 g·L-1。第12天患者面色蒼白較前明顯好轉(zhuǎn),調(diào)整甲潑尼龍100 mg。第16天甲潑尼龍減量為70 mg。第19天患者貧血糾正,體溫、肝腎功能恢復(fù)正常,出院。告知繼續(xù)每日口服甲強(qiáng)龍48 mg×5 d,每5天減8 mg治療,減至8 mg停藥。2021年10月21日復(fù)查血生化示:RBC 4.70×1012·L-1、HGB 136 g·L-1、LDH 225 U·L-1、T-BiL 16.3 μmmol·L-1、I-BiL13.7 μmol·L-1。

2 討論

2.1信迪利單抗與AIHA的關(guān)聯(lián)性分析 信迪利單抗屬免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor,ICIs),是一種人類免疫球蛋白G4單克隆抗體,可與程序性細(xì)胞死亡受體(programmed cell death receptor-1,PD-1)結(jié)合,阻斷其與配體(PD-L1和 PD-L2)間的相互作用,阻斷PD-1通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng),包括抗腫瘤免疫反應(yīng)。該藥在治療復(fù)發(fā)或難治性霍奇金淋巴瘤的多中心Ⅱ期臨床研究[NCT03114683(ORIENT-1)]中[1],最常見的治療相關(guān)不良事件(treatment-related adverse events,TRAEs) 是發(fā)熱,嚴(yán)重TRAEs是肺炎和肺部感染,免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse events,irAEs)有甲狀腺功能減退癥、促甲狀腺激素水平升高和游離甲狀腺素水平降低,筆者未見信迪利單抗導(dǎo)致AIHA的報(bào)道。

該患者既往無食物、藥物過敏史,信迪利單抗治療前未出現(xiàn)過AIHA。接受信迪利單抗首劑56 d后出現(xiàn)尿隱血、Ⅳ度貧血、肝腎功能損害,診斷為AIHA。給予輸血、甲潑尼龍和增強(qiáng)免疫治療后癥狀完全緩解?；颊叱霈F(xiàn)AIHA時(shí)復(fù)查腫瘤標(biāo)志物正常,CT提示病情緩解。2022年3月19日,患者血常規(guī)和腫瘤標(biāo)志物正常,CT提示病情穩(wěn)定。查閱文獻(xiàn),筆者未見肺動(dòng)脈肉瘤致AIHA的報(bào)道,排除自身疾病可能?；颊咴\斷AIHA前有尿隱血,但無尿痛、尿頻等膀胱刺激癥狀,且說明書中未有IA致AIHA的說明,筆者未見文獻(xiàn)報(bào)道,排除IA可能。從藥物相互作用方面看,信迪利單抗不經(jīng)細(xì)胞色素P450酶或其他藥物代謝酶代謝,合并使用的藥物對(duì)這些酶的抑制或誘導(dǎo)作用不會(huì)影響該藥的藥動(dòng)學(xué)。通過分析,AIHA的出現(xiàn)與信迪利單抗使用時(shí)間順序合理,且給予糖皮質(zhì)激素后完全緩解。查閱文獻(xiàn),國外亦有同類藥物導(dǎo)致AIHA的報(bào)道[2-6],考慮很可能為信迪利單抗所致。根據(jù)諾氏(Naranjo's)評(píng)估量表推算信迪利單抗與AIHA的關(guān)聯(lián)性評(píng)分為7分,二者因果關(guān)系為“很可能”。

2.2ICIs致AIHA的文獻(xiàn)報(bào)道及機(jī)制探討 NAIR等[4]報(bào)道1例帕博利珠單抗治療黑色素瘤致AIHA,提到ICIs具有多種自身免疫性疾病特征的毒性,推測AIHA與細(xì)胞毒性T 細(xì)胞的廣泛激活有關(guān)。SUN 等[5]報(bào)道了3例使用ICIs治療后黑色素瘤和廣泛期小細(xì)胞肺癌出現(xiàn)AIHA,提到與其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)一樣,被認(rèn)為是免疫系統(tǒng)的誘導(dǎo),阻斷免疫檢查點(diǎn)所帶來的不可避免的反應(yīng)。KONG等[6]報(bào)道1例納武單抗治療黑色素瘤出現(xiàn)AIHA,考慮可能與自身反應(yīng)性T細(xì)胞和B細(xì)胞的直接激活以及 T 調(diào)節(jié)細(xì)胞的抑制有關(guān)。以上文獻(xiàn)提到的作用機(jī)制均只是推測,未得到闡明和證實(shí)。

2.3ICIs致AIHA的診斷 ICIs誘導(dǎo)AIHA主要針對(duì)紅細(xì)胞(IgG、IgM 或兩者)自身抗體,致紅細(xì)胞壽命顯著縮短[7]。AIHA雖然罕見,但被認(rèn)為是ICIs最常見的血液學(xué)irAE,嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致死亡[8]。其發(fā)生可在ICIs給藥后的早期或晚期,中位時(shí)間為70 d(范圍:14～546 d)[3]。且與ICIs劑量無關(guān)[2]。從本病例看,AIHA進(jìn)展快,需及時(shí)做出診斷并給予相應(yīng)處理。

AIHA診斷主要基于實(shí)驗(yàn)室結(jié)果,包括RBC/HGB、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、結(jié)合珠蛋白水平、LDH、I-BiL水平和直接抗球蛋白試驗(yàn)[6,9-11]。據(jù)本病例情況,在檢驗(yàn)指標(biāo)不能同時(shí)滿足情況下,如排除其他因素,確定患者近期有ICIs用藥史,出現(xiàn)快速加重貧血時(shí),應(yīng)考慮ICIs致AIHA的可能。

2.4ICIs致AIHA的治療 AIHA主要治療藥物是使自身抗體產(chǎn)生減少的免疫抑制劑,糖皮質(zhì)激素是一線治療藥物,嚴(yán)重時(shí)還需給予免疫球蛋白、輸血、造血生長因子等支持治療[12]。以下情況建議二線治療:①對(duì)糖皮質(zhì)激素耐藥或維持劑量超過 15 mg·d-1(按潑尼松計(jì)算); ②其他禁忌或不耐受糖皮質(zhì)激素治療;③AIHA 復(fù)發(fā); ④難治性/重型 AIHA。二線治療可選用的藥物有硼替佐米、達(dá)雷木單抗、利妥昔單抗、依魯替尼、貝利木單抗和雷帕霉素等[13]。

2.5AIHA后能否再次使用ICIs 當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重貧血(即 HGB<80 g·L-1)時(shí)可能需永久停用 ICIs,也有患者再次使用后未出現(xiàn)[11,14]。目前再次使用病例數(shù)少,對(duì)如何判斷患者能否再次使用ICIs沒有明確共識(shí)或指南。該患者使用信迪利單抗后出現(xiàn)Ⅳ度貧血,不建議再次接受信迪利單抗治療。