李 林,趙 倩,張瑞平,*,李利平,*

1.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院,山西 太原 030001;2.山西醫(yī)科大學(xué),山西 太原 030001

硼中子俘獲治療(boron neutron capture therapy, BNCT)是一種基于細(xì)胞水平的二元靶向的精準(zhǔn)放射療法[1],對惡性程度高、浸潤性強(qiáng)的惡性腫瘤如黑色素瘤、腦腫瘤和復(fù)發(fā)性頭頸部腫瘤等展現(xiàn)出獨(dú)特的治療優(yōu)勢[2-4]。BNCT治療原理是通過(超)熱中子照射預(yù)先注射10B藥物的患者,在病灶處引發(fā)核反應(yīng)10B(n,α)7Li*,釋放出高傳能線密度粒子(α粒子和7Li粒子)在細(xì)胞尺度內(nèi)釋放所有能量,定點(diǎn)摧毀癌細(xì)胞而幾乎不損傷周圍組織(圖1)[5-8]。BNCT技術(shù)具有雙靶向精準(zhǔn)制導(dǎo)、高生物效應(yīng)、低副作用、短療程等優(yōu)勢,是目前國際最前沿的抗癌治療技術(shù),已成為未來腫瘤放療的重要選擇。

圖1 硼中子俘獲治療機(jī)理圖Fig.1 Principle of boron neutron capture therapy

BNCT的輻射劑量與硼濃度呈正相關(guān)。因此,在臨床治療過程中實(shí)時(shí)、準(zhǔn)確監(jiān)測硼濃度動態(tài)變化對于優(yōu)化中子輻照時(shí)間和調(diào)整輻射劑量至關(guān)重要[9]。在臨床治療中,主要通過測量血液中的硼濃度,再根據(jù)經(jīng)驗(yàn)公式來估測腫瘤區(qū)域硼含量。但由于個(gè)體差異和新陳代謝作用,在體硼濃度的動態(tài)變化使實(shí)施劑量難以準(zhǔn)確掌握,影響B(tài)NCT有效性和安全性。因此,迫切需要可量化硼濃度的監(jiān)測技術(shù)用于精確計(jì)算治療劑量。本綜述將介紹BNCT中硼濃度測量方法和成像技術(shù)的進(jìn)展,以推動BNCT的臨床應(yīng)用。

1 傳統(tǒng)硼濃度測量方法

目前,BNCT治療中對硼濃度的監(jiān)測主要通過測量血液、腫瘤組織中硼含量來實(shí)現(xiàn),其測量方法主要有以下三種:(1) 物理測量法——徑跡刻觸技術(shù);(2) 核測量法——瞬發(fā)γ射線中子活化分析法;(3) 化學(xué)測量法——等離子體原子光譜分析法。

1.1 物理測量法

基礎(chǔ)研究中通常采用徑跡刻觸技術(shù)的物理測量法,將含硼的組織、血液樣品經(jīng)中子照射發(fā)生核裂變反應(yīng)10B(n,α)7Li后,用明膠制成切片,通過顯微鏡觀察核分裂產(chǎn)物α粒子在組織內(nèi)遷移的徑跡大小和深淺。隨后用同一切片上僅有組織結(jié)構(gòu)的顯微照片做精準(zhǔn)疊加,從而確定α粒子與組織結(jié)構(gòu)的關(guān)聯(lián),反推算出核反應(yīng)的輻射劑量。Portu實(shí)驗(yàn)室[10-11]基于對沉積在探測器上的組織切片產(chǎn)生的核徑跡進(jìn)行計(jì)數(shù),開發(fā)了一種定量放射自顯影技術(shù)來測量10B分布濃度。這種方法適宜于測量毫克級樣品中的硼濃度,但從患部實(shí)體取樣到10B濃度分析操作復(fù)雜,耗時(shí),不適合臨床治療之需。

1.2 核測量法

核測量法(PGRA)是基于硼中子俘獲反應(yīng)過程中10B在中子照射下發(fā)射出478 keV的瞬發(fā)γ射線,在中子源確定的條件下該γ射線的強(qiáng)度與硼濃度密切相關(guān)。因此,可通過探測478 keV瞬發(fā)γ射線對腫瘤中的硼濃度進(jìn)行直接評估[12-14]。研究者通常將抽取的含硼微量組織或體液樣品放入照射罐內(nèi),用氣動傳輸系統(tǒng)快速到達(dá)核反應(yīng)堆內(nèi)照射,俘獲熱中子的10B原子核在裂變的瞬時(shí)會釋放出能量為478 keV的γ射線。使用瞬發(fā)γ射線能譜儀(PGS)快速探測其強(qiáng)度、分辨其能量,就能推算未知樣品中10B濃度。該法已被用于BNCT治療時(shí)患者血硼濃度的測量。通過利用患者血液中測量得到的10B濃度,來調(diào)整假設(shè)的理想藥代動力學(xué)曲線以適應(yīng)不同患者的實(shí)際情況,從而可以在BNCT治療期間重新調(diào)整束流照射時(shí)間來達(dá)到預(yù)期總劑量。這種核分析方法測量迅速、精確,樣品不需要復(fù)雜處理,可保持樣品的完整性,時(shí)間和精確度上都有所提升,但該方法測量的組織體積遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于用硼中子捕獲反應(yīng)輻照的體積,獲得的硼濃度是樣品中的積分10B濃度,導(dǎo)致對不均勻樣品中10B濃度測量不精確,限制了進(jìn)一步的臨床應(yīng)用。

1.3 化學(xué)測量法

電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜分析法(inductively coupled plasma-atomic emission spectroscopy, ICP-AES)檢測是將樣品引入氬氣等離子體中,利用等離子體形成的高溫,使待測元素產(chǎn)生獨(dú)特的原子發(fā)射光譜,通過對光譜強(qiáng)度的檢測進(jìn)行定性、定量分析。具體方法是取樣含硼的組織與血液,經(jīng)消解處理后,利用ICP-AES儀器測量樣品與10B相對應(yīng)的光譜發(fā)射線強(qiáng)度,計(jì)算出樣品中的硼濃度。通過生物動力學(xué)模型分析獲得的血硼數(shù)據(jù),以估算輻照期間的平均血硼濃度。最后,用估計(jì)的平均血硼濃度來衡量中子輻照的持續(xù)時(shí)間。ICP-AES的檢測限在10 μg/L范圍內(nèi),優(yōu)于PGRA等其他檢測技術(shù)。Gubanova等[15]將硼籠巰基鈉鹽(BSH)和4-二羥基硼?；奖彼?BPA)分別注射在正常小鼠組織和人腦膠質(zhì)瘤U87MG細(xì)胞原位移植的免疫缺陷小鼠中,1、2.5、5 h采樣,用ICP-AES方法對硼的生物分布動力學(xué)進(jìn)行了詳細(xì)的統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)顯示,硼在不同組織中的濃度差異取決于所使用的化合物以及動物間的顯著差異。該研究對進(jìn)一步規(guī)劃BNCT治療膠質(zhì)瘤具有一定的指導(dǎo)意義。

相比ICP-AES,電感耦合等離子體質(zhì)譜法(inductively coupled plasma-mass spectroscopy, ICP-MS)的靈敏度更高,檢測限可達(dá)ng/L級別。ICP-MS使用離子質(zhì)譜法來分離和檢測不同的質(zhì)量電荷比,能夠區(qū)分同位素,可用于測量樣品中10B和11B這兩種穩(wěn)定同位素的比例以及總的硼濃度[16-17]。臨床研究中ICP-MS被廣泛用于估算血清、血漿、尿液、鹽水、水和組織中的硼濃度。ICP-MS方法具有較高的準(zhǔn)確性和靈敏度,分析樣品不需要進(jìn)行中子輻照,適用于BNCT中測定不同組織及病灶部位的硼濃度。然而活體組織檢查得到的信息具有區(qū)域局限性,且樣品經(jīng)處理后易被污染,對于某些特定部位的腫瘤,切取、鉗取或穿刺的過程難以進(jìn)行,嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)＜盎颊叩纳?/p>

綜上所述,上述三種方法均屬于離線、有創(chuàng)、間接的測量方法,單點(diǎn)取樣無法及時(shí)獲取靶區(qū)10B濃度分布數(shù)據(jù),導(dǎo)致不能準(zhǔn)確計(jì)算治療劑量,影響B(tài)NCT的有效性和安全性。亟待開發(fā)一種新型無創(chuàng)、實(shí)時(shí)監(jiān)測在體硼濃度動態(tài)變化的技術(shù),以滿足目前臨床對BNCT個(gè)性化治療的需求。

2 新型硼濃度監(jiān)測方法

分子影像技術(shù)的出現(xiàn)為無創(chuàng)、實(shí)時(shí)動態(tài)監(jiān)測在體硼濃度帶來新的希望。它是一門交叉融合學(xué)科,集合醫(yī)學(xué)影像學(xué)、分子生物學(xué)、化學(xué)、材料學(xué)和生物醫(yī)學(xué)等多個(gè)學(xué)科,能無創(chuàng)地將腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中基因表達(dá)、生理、生化、功能、代謝改變可視化,可以反映藥物分子在體內(nèi)分布、攝取、代謝行為,對研究BNCT精準(zhǔn)治療具有重要意義。

2.1 正電子發(fā)射斷層成像

正電子發(fā)射斷層成像(positron emission tomography, PET)技術(shù)是將標(biāo)記有能夠產(chǎn)生正電子的放射性核素(如18F等)的示蹤藥物導(dǎo)入體內(nèi),根據(jù)這些放射性核素在衰變過程中釋放的射線獲得放射性藥物在生物體內(nèi)聚集情況的三維圖像[18]。這種技術(shù)定位精準(zhǔn)、信息整體性強(qiáng)、靈敏度高,其分辨率可達(dá)3 mm。目前臨床上主要通過PET成像引導(dǎo)BNCT治療。4-二羥基硼?；奖彼?BPA)是BNCT臨床上的主要硼藥,其結(jié)構(gòu)與酪氨酸類似,可通過LAT-1通路特異性進(jìn)入腫瘤細(xì)胞并聚集,從而實(shí)現(xiàn)BNCT治療。2020年,BPA正式在日本被獲批用于BNCT治療,但在臨床上由于個(gè)體性差異導(dǎo)致治療劑量不確定。為解決該問題,研究人員開發(fā)了18F標(biāo)記的4-10B-硼-2-18F-苯丙氨酸([18F]FBPA)作為BPA的放射性標(biāo)記衍生物,可通過PET成像協(xié)助BPA-BNCT的治療。20世紀(jì)末,日本學(xué)者Ishiwata等[19]首次合成了[18F]FBPA作為正電子發(fā)射斷層掃描成像示蹤劑,用于評估BPA在體內(nèi)的藥代動力學(xué)。接著,Imahori等[20]建立了18F-BPA-PET的臨床應(yīng)用技術(shù)體系,將其廣泛應(yīng)用于不同腫瘤的臨床試治上,使BNCT邁向個(gè)體化治療[21-24]。[18F]FBPA可用來診斷腫瘤,確定硼藥在患者體內(nèi)的分布,還可用于治療后的輻射效應(yīng)、治療效果跟蹤等。因此[18F]FBPA在BNCT的治療策略中發(fā)揮了很重要的作用。基于傳統(tǒng)硼藥BPA的啟發(fā),Li等[25]用帶負(fù)電荷的三氟硼酸基占據(jù)酪氨酸中羧基的位置合成了一種新型的硼化酪氨酸FBY,其電荷分布與BPA和酪氨酸幾乎相同,具有類似的生物學(xué)特性,可通過氨基酸代謝途徑實(shí)現(xiàn)腫瘤特異性。此外,FBY可直接通過同位素交換反應(yīng)與18F進(jìn)行放射性標(biāo)記。[18F]-FBY具有高的放射化學(xué)收率和放射化學(xué)純度,在體內(nèi)表現(xiàn)出較強(qiáng)的代謝穩(wěn)定性。在注射了FBY和[18F]FBY后,通過建立相應(yīng)的PET信號與硼生物分布之間的線性關(guān)系,可實(shí)時(shí)監(jiān)測局部硼濃度。因此[18F]FBY有望成為一種新型PET成像硼攜帶劑監(jiān)測在體硼濃度,為制定臨床BNCT治療方案提供指導(dǎo)。隨后該課題組首次將[18F]-FBY在人體中進(jìn)行研究,在神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者中將[18F]FBY與LAT-1相結(jié)合通過PET/CT監(jiān)測LAT-1的表達(dá)水平[26]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)了[18F]FBY是一種安全的PET示蹤劑,具有良好的劑量學(xué)和藥代動力學(xué)特征。FBY的活性與神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者中LAT-1的表達(dá)呈線性相關(guān),通過PET揭示了其轉(zhuǎn)運(yùn)策略和傳遞硼的能力。與BPA相比,FBY表現(xiàn)出更高的穩(wěn)定性(4 h內(nèi)無脫氟或脫硼)和較高的腫瘤/正常組織(T/N)比,充分表明FBY是潛在的硼輸送劑,將來有望用于LAT-1靶向治療中病變檢測、患者篩查以及治療反應(yīng)監(jiān)測。為了進(jìn)一步提高腫瘤靶向性和載硼量,研究者們致力于利用納米技術(shù)開發(fā)各種納米硼藥。李利平等[27-28]合成了氮化硼納米粒子和二維富硼納米片,分別通過64Cu和89Zr核素對其進(jìn)行標(biāo)記,借助PET-CT成像觀察納米硼藥在體的攝取、分布以及腫瘤處的蓄積情況。Wang等[29]將鋯-(4-羧基苯基)卟啉(Zr-TCPP) MOFs與硼酸結(jié)合形成高含硼量納米共晶體MNCs,利用MNCs固有的熒光特性和89Zr正電子發(fā)射斷層成像能力,實(shí)時(shí)跟蹤其體內(nèi)分布,并用于腦膠質(zhì)瘤模型小鼠的BNCT治療。Pulagam等[30]將金納米棒與水溶性含硼復(fù)合物功能化,借助64Cu核素進(jìn)行放射性標(biāo)記,通過PET成像引導(dǎo)實(shí)現(xiàn)BNCT聯(lián)合光熱治療。

PET技術(shù)可以準(zhǔn)確顯示腫瘤惡性轉(zhuǎn)化的程度,無需組織取樣即可定量顯示人體組織和體液中10B的濃度,確定腫瘤與正常組織的濃度比,為患者實(shí)施BNCT精準(zhǔn)治療提供合理的治療窗口和準(zhǔn)確的輻照劑量。它還可以預(yù)測適合接受BNCT治療的患者的療效和預(yù)后,這在BNCT中起著重要的作用。但該技術(shù)依賴的放射性核素,如64Cu、89Zr等尚未廣泛生產(chǎn),從而限制長半衰期含硼藥物的實(shí)時(shí)、定量監(jiān)測。此外,PET成像的臨床費(fèi)用高昂,且具有放射性。

2.2 磁共振成像

除了PET成像之外,磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)也是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域常用的成像技術(shù)之一。MRI是利用人體中氫原子核發(fā)生磁共振獲得電磁信號,并重建出人體信息,是一種高分辨的無創(chuàng)成像技術(shù)。Bendel團(tuán)隊(duì)[31]首次利用BSH中10B的核磁信號實(shí)現(xiàn)黑色素瘤裸鼠體內(nèi)的MRI成像。然而常用BNCT藥物中10B的橫向弛豫時(shí)間是微秒量級,常規(guī)MRI的回波時(shí)間是毫秒量級,使得在體內(nèi)硼磁共振成像之前10B信號大幅度衰減,導(dǎo)致常規(guī)MRI方法難以在臨床可接受的掃描時(shí)間內(nèi)得到較高分辨率的在體10B磁共振圖像。

為了改善這一問題,科學(xué)家們在設(shè)計(jì)含硼納米顆粒時(shí)傾向于添加成像功能元素。157Gd作為中子捕獲治療的另外一種靶元素,不僅可殺傷腫瘤細(xì)胞,而且在T1加權(quán)MRI成像中呈現(xiàn)很好的圖像對比度。Lanfranco等[32]報(bào)道了一種以生物素作為生物載體、Gd-DOTA(DOTA:1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸)作為MRI探針和GdNCT劑,對鄰碳硼烷進(jìn)行功能化研究,在T1加權(quán)圖像中可檢測到明顯的信號強(qiáng)度。Kuthala等[33]將Gd(Ⅲ)-DTPA(DTPA:二乙三胺五乙酸)配合物修飾到二氧化硅包裹的硼納米顆粒上,用作T1-MRI造影劑,實(shí)現(xiàn)了MRI成像引導(dǎo)的BNCT治療。這種硼藥物的基本設(shè)計(jì)理念是通過化學(xué)鍵將Gd配合物和含硼化合物連接起來,形成穩(wěn)定的釓和硼的集成分子結(jié)構(gòu),使硼捕獲劑具有良好的MRI功能。最近,Shanmugam等[34]直接利用GdI3、硼酸以及鎂金屬片為原料,采用微波電弧法合成了富含157Gd和10B的納米顆粒Gd10B6NPs。Gd元素的摻雜不僅提供了額外的GdNCT能力殺傷遠(yuǎn)端癌細(xì)胞,還賦予CT/MRI雙模態(tài)成像功能實(shí)時(shí)監(jiān)測藥物的生物分布。此外還有研究者利用鐵配合物在較高磁場下具有大弛豫率的特性合成鐵硼納米顆粒,同樣可實(shí)現(xiàn)磁共振成像輔助的BNCT治療[35]。

MRI成像空間分辨率高,還可以在無電離輻射的情況下提供功能和形態(tài)學(xué)信息,重復(fù)掃描而不會造成任何毒性效應(yīng),從而為患者提供更安全的觀察窗口。

2.3 光學(xué)成像

與耳熟能詳?shù)腜ET、MRI相比,光學(xué)成像(optical imaging, OI)技術(shù)具有其特殊的優(yōu)勢。眾所周知,外科手術(shù)是治療腫瘤的關(guān)鍵,為降低癌癥患者復(fù)發(fā)率,實(shí)現(xiàn)腫瘤精準(zhǔn)切除至關(guān)重要。目前臨床僅依賴PET/CT或MRI等成像技術(shù)進(jìn)行術(shù)前評估和手術(shù)計(jì)劃,但難以整合到手術(shù)實(shí)際場景中。光學(xué)成像利用激發(fā)熒光探針實(shí)現(xiàn)細(xì)胞水平的精準(zhǔn)熒光成像,憑借其操作簡單、安全、無創(chuàng)等特點(diǎn)已廣泛用于術(shù)中導(dǎo)航,為外科診療提供了新的策略與手段。

在目前開發(fā)的大量納米硼藥中,碳硼烷由于其分子中含硼量高,能有效提升瘤內(nèi)硼濃度,被認(rèn)為是潛在的硼攜帶劑,芘取代鄰碳硼烷(CBP-H)作為碳硼烷衍生物,具有聚集誘導(dǎo)發(fā)光和熒光可調(diào)的發(fā)光特性,使其成為BNCT生物成像造影劑和硼劑的潛在候選材料。為了改善其水溶性,Yamama等[36]采用高速振動球磨技術(shù)將透明質(zhì)酸鈉(HA)和CBP-H有效組裝構(gòu)建成水溶性復(fù)合物HA/CBP-H,通過CD44介導(dǎo)的內(nèi)吞作用將硼劑有效地遞送到腫瘤細(xì)胞中,利用CBP-H的熒光特性實(shí)時(shí)跟蹤硼劑的亞細(xì)胞分布。刑更妹團(tuán)隊(duì)[37]合成了一種外泌體包覆的含硼量子點(diǎn),在量子點(diǎn)自身熒光成像引導(dǎo)下用于小鼠腦膠質(zhì)瘤的BNCT高效治療。上述材料實(shí)現(xiàn)了硼藥在BNCT領(lǐng)域診療一體化的應(yīng)用,然而受限于短波長熒光發(fā)射的特性,熒光信號穿透力有限,無法對深層組織成像,難以精確監(jiān)測在體硼濃度。近紅外熒光成像技術(shù)穿透組織能力相對較強(qiáng),在近紅外波長范圍內(nèi)可獲得高靈敏度的成像,更適合臨床在體成像。卟啉具有近紅外熒光特性,且易與多個(gè)硼簇結(jié)合實(shí)現(xiàn)高含硼量,在BNCT領(lǐng)域中有很大的發(fā)展?jié)摿ΑＨ欢纠韺W(xué)評價(jià)顯示含硼卟啉對血細(xì)胞有直接毒性,且腫瘤-血液攝取比值較低,從而限制了臨床應(yīng)用。為了改善這一問題,Shi等[38]用聚合物膠束包覆四硼化卟啉制備了硼化卟啉納米配合物BPN,避免硼化卟啉與血細(xì)胞的直接接觸以降低其生物毒性,且增強(qiáng)了EPR效應(yīng)。作者巧妙地將BPN作為熒光成像探針和PET成像配位劑,實(shí)現(xiàn)了多模態(tài)成像,為治療方案的制定提供了便利。為了進(jìn)一步提高組織穿透深度、分辨率、信噪比等各方面成像性能,研究者們直接選用長波長熒光團(tuán)直接修飾含硼化合物。Zhang等[39]用近紅外熒光基團(tuán)Cy-7修飾設(shè)計(jì)的納米硼藥,體內(nèi)熒光實(shí)時(shí)成像顯示腫瘤內(nèi)硼載體的選擇性積累。Yamagami等[40]合成了一種末端偶聯(lián)硼團(tuán)簇的新型樹枝狀大分子(SB12)4,并對單壁碳納米管SWCNTs進(jìn)行物理修飾,獲得的納米雜化SWCNT/(SB12)4在近紅外二區(qū)展示出很好的熒光性能,有望用于近紅外二區(qū)成像引導(dǎo)的BNCT治療。

熒光成像技術(shù)是一種非侵入性成像方法,具有高時(shí)間分辨率和高靈敏度輸出等優(yōu)點(diǎn)。然而,熒光成像的波長大多集中在可見光到近紅外一區(qū)波段,該波段在生物組織中的穿透性差,且存在較強(qiáng)的光吸收和散射,導(dǎo)致高背景干擾信號的產(chǎn)生。相比之下,近紅外二區(qū)熒光成像具有更高的空間分辨率和信噪比、更低的背景干擾、更深的穿透深度,因此近紅外二區(qū)熒光探針的研發(fā)是實(shí)現(xiàn)深部組織熒光成像的重要條件,也是當(dāng)前生物醫(yī)學(xué)研究的前沿和熱點(diǎn)。相信在不遠(yuǎn)的將來,近紅外二區(qū)熒光成像將為癌癥診斷和影像學(xué)引導(dǎo)治療提供實(shí)質(zhì)性幫助。

2.4 其他成像

計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography, CT)是根據(jù)人體不同組織器官對X射線吸收程度不同的特征進(jìn)行圖像重建。CT檢測方便、快速,密度分辨率高,解剖關(guān)系清晰。CT可以提供無組織重疊的橫斷面圖像,并可用于重建不同的平面。Park等[41]采用VHP、PINNACLE和DICOM三種CT圖像構(gòu)建BNCT患者的體素,研發(fā)了BNCT治療計(jì)劃系統(tǒng),縮短了BNCT劑量分析時(shí)間。然而由于CT是一種斷層圖像,在獲取器官組織以及病變狀況的時(shí)候,不能完整地顯示整體的變化以及病變,會存在一定的局限性,而且易受到部分容積效應(yīng)的影響。因此臨床研究通常將CT與其他儀器軟件聯(lián)用,如CT和PET、SPECT相結(jié)合,可同時(shí)顯示病灶的病理生理變化和形態(tài)結(jié)構(gòu),從而提高診斷的準(zhǔn)確性[42-44]。

單光子發(fā)射斷層成像(single-photon emission computed tomography, SPECT)技術(shù)是一種基于放射性同位素為示蹤劑的成像技術(shù)。將放射性同位素藥物引入人體,經(jīng)代謝后在病變部位和正常組織之間形成放射性濃度差異,其在衰變過程中發(fā)射出γ射線。通過可圍繞患者旋轉(zhuǎn)的專用探測器對這些單能γ射線進(jìn)行追蹤探查,所采集的數(shù)據(jù)經(jīng)計(jì)算機(jī)圖像處理可用于重建獲得患者體內(nèi)放射性同位素分布的二維或三維圖像,最終獲得放射性同位素的空間分布圖[45]。而在BNCT中,硼中子俘獲反應(yīng)過程中所產(chǎn)生的478 keV瞬發(fā)γ射線的強(qiáng)度與硼濃度密切相關(guān)。利用該特性日本科學(xué)家Kobayashi等[46]首次將SPECT技術(shù)與瞬時(shí)γ射線分析(PGA)相結(jié)合用于BNCT治療中劑量估算。首先用探測器對478 keV瞬發(fā)γ射線進(jìn)行多角度探測,然后利用基于SPECT原理的重建算法對探測所得投影進(jìn)行斷層圖像求解,便可重建得到產(chǎn)生478 keV瞬發(fā)γ射線的位置,進(jìn)而根據(jù)10B的空間分布層析圖像得到10B的濃度分布。雖然SPECT技術(shù)在探測腫瘤的靈敏度與特異性方面比CT優(yōu)越,但其空間分辨率低,單光子記錄易受環(huán)境干擾,對于體內(nèi)監(jiān)測的精準(zhǔn)度有待進(jìn)一步提高。

光聲成像(photoacoustic imaging, PAI)是近年來發(fā)展起來的一種新興的成像方法,其基本原理是利用激光脈沖照射生物組織,組織吸收激光能量而產(chǎn)生瞬時(shí)熱膨脹,進(jìn)而向周圍媒質(zhì)輻射超聲波,這些聲波信號被探測器捕獲并轉(zhuǎn)換為圖像信息,形成光聲圖像。相比于傳統(tǒng)的成像技術(shù),光聲成像技術(shù)有機(jī)結(jié)合了光學(xué)成像的高靈敏度、超聲成像的深穿透性和高成像分辨率的優(yōu)點(diǎn),可提供深層組織的高分辨率和高對比度的組織斷層圖像,是一種極有潛力的分子成像模式。因此,光聲成像技術(shù)有望在未來用于BNCT實(shí)施中在體硼濃度的動態(tài)定量可視化監(jiān)測。

各分子影像技術(shù)的類型示于圖2。

圖2 分子影像技術(shù)的類型Fig.2 Types of molecular imaging techniques

3 展 望

硼中子俘獲治療(BNCT)是一種針對癌細(xì)胞的靶向性重離子放射治療,其核心原理是利用低能中子和親腫瘤含硼藥物發(fā)生核反應(yīng),在細(xì)胞范圍內(nèi)定點(diǎn)摧毀癌細(xì)胞而不損傷正常組織。BNCT的發(fā)展為腫瘤治療帶來重要技術(shù)革新,成為對抗癌癥的一把“利器”,為復(fù)發(fā)的高級別膠質(zhì)瘤患者注入了新希望。

在BNCT治療中由于腫瘤內(nèi)硼分布不均勻,造成劑量分布的不確定性。因此,需要合適的技術(shù)量化給藥后腫瘤體內(nèi)10B的濃度,從而準(zhǔn)確計(jì)算輻射劑量。傳統(tǒng)的侵入式、單點(diǎn)采樣的硼濃度檢測技術(shù)無法有效監(jiān)測硼濃度在組織中的動態(tài)變化,不能很好地滿足臨床需求。最理想的是對局部硼濃度進(jìn)行成像,以此計(jì)算相應(yīng)輻射劑量,確定BNCT治療的最佳時(shí)間窗口。

隨著分子影像技術(shù)的迅速發(fā)展,在體硼濃度的實(shí)時(shí)、動態(tài)監(jiān)測取得了重大進(jìn)展,然而由于每種成像技術(shù)所具有的特殊性和局限性,使得相關(guān)成像技術(shù)在監(jiān)測硼濃度方面存在一定的缺陷與不足。目前趨于將多種分子影像技術(shù)進(jìn)行深度融合,彌補(bǔ)既有成像技術(shù)的不足,相繼出現(xiàn)了PET/CT、PET/MRI、SPECT/CT、PET/OI成像、PAI成像等設(shè)備,這種多模態(tài)成像在空間分辨率、檢測靈敏度、定量化程度、圖像重建技術(shù)等方面均取得了很大的進(jìn)步,將為BNCT精準(zhǔn)治療提供更精確、全面的信息。未來BNCT研究應(yīng)抓住分子影像學(xué)快速發(fā)展的有利時(shí)機(jī),進(jìn)一步聚焦臨床研究中的關(guān)鍵問題,實(shí)現(xiàn)硼濃度的全面可視化監(jiān)測。

作為一種新型的極具潛力的腫瘤精準(zhǔn)治療方法,BNCT還處于迅速發(fā)展階段,每一個(gè)環(huán)節(jié)都決定著最終療效以及患者預(yù)后狀態(tài)。除了前面提到的硼藥監(jiān)測問題,BNCT的臨床應(yīng)用仍存在很多困難,如缺乏靶向性更強(qiáng)、含硼量更高、具備可視化功能的含硼藥物。若能將分子影像技術(shù)與納米技術(shù)相結(jié)合,將多種成像造影劑和硼藥物整合于一體,從而實(shí)現(xiàn)多模態(tài)分子成像的診療一體化硼藥,克服常規(guī)硼藥含硼量低、靶向性差、與分子影像探針結(jié)合易脫靶、在生物系統(tǒng)中穩(wěn)定性不足、檢測靈敏度低等一些局限性,從而實(shí)現(xiàn)腫瘤的診斷、治療、療效監(jiān)測一體化,這必將成為未來硼藥物設(shè)計(jì)的重點(diǎn),為BNCT診療帶來新的機(jī)遇。此外,為提高瘤內(nèi)硼藥的攝取,還可以開發(fā)多途徑給藥模式。當(dāng)前含硼藥物主要通過靜脈輸注方式給藥,可以結(jié)合選擇性動脈給藥、瘤內(nèi)給藥等多種方式,還可以借助脈沖超聲、甘露醇等藥物提升腫瘤硼攝取。為了避免腫瘤復(fù)發(fā),還可以考慮BNCT聯(lián)合治療模式,比如將BNCT與免疫治療、靶向治療和化療等多種治療方法有效結(jié)合,協(xié)同根除腫瘤。