黃云婷，顧寧

1 南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京 210046；2 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院心血管科

高血壓作為心血管代謝綜合征，為世界公共衛(wèi)生帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。全球成人高血壓數(shù)量在過(guò)去30年內(nèi)翻了一倍，現(xiàn)約有12.78億人［1］。腸道微生態(tài)與高血壓發(fā)病緊密相關(guān)。失調(diào)的腸道微環(huán)境通過(guò)影響腸道菌群的組成、分布及腸屏障變化，驅(qū)動(dòng)有益或有害的菌群代謝產(chǎn)物和直接免疫、炎癥反應(yīng)參與高血壓的傳統(tǒng)形成機(jī)制，包括自主神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)等［2］。此外，這些傳統(tǒng)機(jī)制又與腸道菌群相互作用，促進(jìn)高血壓的惡性發(fā)展。研究表明，益生菌、高纖維飲食及中醫(yī)中藥在調(diào)控腸道菌群干預(yù)高血壓方面有重要意義［3-5］?，F(xiàn)就腸道微生態(tài)與高血壓發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為探究高血壓的發(fā)病靶標(biāo)及防治策略提供參考。

1 高血壓前后腸道微生態(tài)的變化

1.1 高血壓后腸道微生態(tài)失調(diào)、腸屏障功能變化高血壓后腸道微生態(tài)失調(diào)的標(biāo)志性特點(diǎn)是腸道菌群的豐度、多樣性和均勻性減低，厚壁菌門(mén)與擬桿菌門(mén)比值（F/B）升高，相伴而來(lái)的是產(chǎn)乙酸和丁酸菌群的功能障礙［6］。研究顯示，45 個(gè)微生物屬與血壓指數(shù)呈正相關(guān)，其中厚壁菌屬占27 個(gè)［7］。動(dòng)物模型顯示，接受糞菌移植后的受體鼠與供體的微生物群相似，且出現(xiàn)血壓改變，提示腸道菌群是高血壓發(fā)病的傳遞介質(zhì)［4，8］。另外，高血壓后腸道環(huán)境可影響微生物群組成表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，較高豐度的革蘭氏陰性菌群與血壓升高顯著相關(guān)，其中包括克雷伯菌、副桿菌、脫硫弧菌和普雷沃氏菌［9］。

生理狀態(tài)下，上皮細(xì)胞緊密連接、黏液產(chǎn)生和黏膜免疫等物理因素維持腸屏障完整性［10］。高血壓動(dòng)物模型研究證實(shí)，腸屏障變化通過(guò)腸滲漏性增加和腸組織病理學(xué)改變影響血壓［11］。具體而言，腸道完整性受損主要表現(xiàn)為血漿FITC（異硫氰酸熒光素）-葡聚糖濃度增加、緊密連接蛋白減少、腸壁纖維化面積和肌層厚度增加、杯狀細(xì)胞數(shù)量減少和腸纖毛長(zhǎng)度變短［11］。氯沙坦治療通過(guò)驅(qū)動(dòng)α-防御素的產(chǎn)生和抑制交感神經(jīng)興奮來(lái)恢復(fù)結(jié)腸閉合蛋白、閉鎖小帶-1和黏蛋白的缺失［12］。表明高血壓與腸屏障功能具有雙向調(diào)節(jié)作用。

1.2 腸道微生物代謝物參與血壓調(diào)節(jié)

1.2.1 短鏈脂肪酸（SCFAs） SCFAs 主要包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽，由膳食纖維等未被消化的碳水化合物經(jīng)腸道菌群發(fā)酵產(chǎn)生［13］。SCFAs通過(guò)免疫調(diào)節(jié)、受體作用、組蛋白去乙酰酶（HDACs）抑制作用、迷走神經(jīng)刺激等途徑發(fā)揮血壓調(diào)節(jié)效應(yīng)。

SCFAs通過(guò)調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)參與高血壓的疾病過(guò)程。據(jù)報(bào)道，丙酸鹽通過(guò)抑制高血壓小鼠CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞和輔助性T 細(xì)胞（Th17）表達(dá)從而減輕高血壓免疫炎癥反應(yīng)［14］。另有研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者腸道菌群分布呈現(xiàn)出短鏈脂肪酸及其產(chǎn)生菌嗜黏蛋白-艾克曼菌的豐度銳減［15］。進(jìn)一步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，丙酸鹽、丁酸鹽補(bǔ)充治療通過(guò)促進(jìn)子癇前期大鼠胎盤(pán)床巨噬細(xì)胞的自噬和M2 極化進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)并發(fā)揮抗高血壓效應(yīng)［15］。

SCFAs 相關(guān)的G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）包括GPR41（G 蛋白偶聯(lián)受體41）、GPR43、GPR109A 和GPCR 嗅覺(jué)受體（人類(lèi)稱(chēng)OR51E2 和 OR51E1/小鼠稱(chēng)OLFR78 和OLFR558）［13］。SCFAs 通過(guò)G 蛋白偶聯(lián)受體傳遞信號(hào)介導(dǎo)血壓調(diào)節(jié)機(jī)制。GPR41 表達(dá)位點(diǎn)主要位于血管內(nèi)皮［13］，動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，相較于野生型小鼠，GPR41、GPR109A 和GPR43/109A 基因敲除小鼠的舒張期末壓、脈壓更高，外周血管纖維化程度增加［4］。GPR43 高度表達(dá)于免疫細(xì)胞中，GPR43信號(hào)缺失驅(qū)使高血壓的促炎表型發(fā)展［13］。動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，分布于血管平滑肌的OLFR78 通過(guò)作用于腎入球小動(dòng)脈影響腎素分泌進(jìn)而調(diào)節(jié)血壓［16］。HSU 等［17］發(fā)現(xiàn)，丁酸鹽通過(guò)刺激GPR41、GPR109A mRNA 表達(dá)，進(jìn)而阻斷子代高血壓的發(fā)生。說(shuō)明針對(duì)受體作用的SCFA 補(bǔ)充劑治療可作為高血壓的防治策略之一。

SCFAs，尤其是丁酸鹽，作為組蛋白去乙酰酶抑制劑，使促炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)受抑［18］。動(dòng)物研究顯示，自發(fā)性高血壓大鼠的炎癥反應(yīng)受HDACs 調(diào)控。SCFAs 可能通過(guò)抑制HDACs 介導(dǎo)高血壓促炎表型表達(dá)下調(diào)［19］。

此外，SCFAs 可能通過(guò)迷走神經(jīng)建立腸-腦通訊［18］。與假手術(shù)組相比，膈下迷走神經(jīng)離斷組削弱了丁酸鹽的降壓效應(yīng)，且丁酸鹽的降壓作用還涉及交感神經(jīng)活性減低［20］。表明丁酸鹽產(chǎn)生的迷走神經(jīng)信號(hào)可能通過(guò)腸-腦軸抑制交感神經(jīng)活動(dòng)進(jìn)而干預(yù)高血壓。

1.2.2 氧化三甲胺（TMAO） 膳食前體如膽堿、磷脂酰膽堿、左旋肉堿和甜菜堿通過(guò)腸道菌群中特定的基因代謝為三甲胺（TMA），TMA 經(jīng)肝臟黃素單加氧酶3 氧化為T(mén)MAO，參與宿主的心血管功能變化［10］。TMAO 可能通過(guò)影響循環(huán)系統(tǒng)的前后負(fù)荷參與高血壓的發(fā)病。研究顯示，TMAO 引起血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的結(jié)構(gòu)改變，并通過(guò)激活PERK/ROS/CaMKII/PLCβ3/Ca 通路作用于AngⅡ，延長(zhǎng)AngⅡ誘導(dǎo)的縮血管效應(yīng)［21-22］。據(jù)報(bào)道，TMAO增加血漿滲透壓，介導(dǎo)了TMAO-AVP-（AQP-2）軸的調(diào)節(jié)，增強(qiáng)自發(fā)性高血壓大鼠的水重吸收效應(yīng)［23］。另外，TMAO 還通過(guò)促進(jìn)血管內(nèi)皮功能障礙增加高血壓風(fēng)險(xiǎn)［21］。

1.2.3 類(lèi)固醇激素、膽汁酸 YAN 等［8］發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群通過(guò)影響類(lèi)固醇激素水平調(diào)節(jié)血壓。他們進(jìn)一步證實(shí)高鹽飲食通過(guò)減少擬桿菌及其代謝產(chǎn)物花生四烯酸的含量，誘導(dǎo)腸皮質(zhì)酮的增多進(jìn)而促使血壓升高［8］。

初級(jí)膽汁酸經(jīng)腸道菌群轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸［2］。膽汁酸通過(guò)舒張血管和抗炎機(jī)制發(fā)揮降壓作用。其一，膽汁酸激活受體FRX（法尼醇X 受體）和TGR5而具有血管擴(kuò)張活性［2］，補(bǔ)充膽汁酸及其受體激動(dòng)劑均可降低動(dòng)物模型血壓［24］。其二，膽汁酸作為一種信號(hào)分子，可通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)改善高血壓［2］。具體而言，膽汁酸作用于樹(shù)突狀細(xì)胞（DC），促進(jìn)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Tregs）生成、抑制炎癥小體活化和炎癥細(xì)胞因子分泌而賦予宿主抗炎表型［25］。

1.3 腸道微生態(tài)通過(guò)免疫炎癥反應(yīng)影響血壓 腸道-高血壓交流通過(guò)腸道菌群代謝物、神經(jīng)炎癥、高鹽飲食等方面啟動(dòng)免疫炎癥途徑［2，26］。具體活化的免疫細(xì)胞包括適應(yīng)性免疫中的CD8+T 細(xì)胞、Th17細(xì)胞、Tregs 細(xì)胞以及固有免疫的DC 和巨噬細(xì)胞［2］。研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物植入可影響高血壓的免疫炎癥和血清代謝水平［27］。具體而言，相較于定植小鼠，無(wú)菌小鼠的心、腎器官炎癥損傷程度加重，且由于缺乏短鏈脂肪酸，無(wú)菌小鼠的高血壓免疫表型不同，顯示出促炎Th17 細(xì)胞更高表達(dá)和更低水平的抗炎單核細(xì)胞髓系來(lái)源抑制性細(xì)胞表達(dá)［27］。上述研究表明免疫炎癥反應(yīng)是貫穿腸道菌群與高血壓聯(lián)系的核心。

1.3.1 腸道微生物代謝物、高鹽飲食激發(fā)免疫炎癥反應(yīng) SCFAs補(bǔ)充劑通過(guò)恢復(fù)高血壓大鼠的內(nèi)毒素血癥及腸系膜淋巴結(jié)中Th17/Treg 細(xì)胞的免疫平衡，達(dá)到防治高血壓的目的［28］。

眾所周知，高鹽飲食可以改變腸道微生態(tài)，塑造促炎環(huán)境和高血壓。高鹽攝入可能通過(guò)Na+/IsoLG復(fù)合物/DC/T 細(xì)胞活化/炎癥細(xì)胞因子（IFN-γ、TNF、IL-17）/腸道微生物群通路啟動(dòng)炎癥性高血壓疾病模型［29］。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，糞菌移植將高鹽飲食小鼠的炎癥和高血壓傳遞給無(wú)菌小鼠［29］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)飲食組相比，高鹽飲食增加腸系膜動(dòng)脈弓中CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞及IsoLG 蛋白復(fù)合物的蓄積，且腸道菌群的組成和豐度發(fā)生改變［29］。

1.3.2 腸道微生態(tài)激活神經(jīng)炎癥 神經(jīng)炎癥是腸-腦軸功能障礙的產(chǎn)物。在高血壓誘發(fā)因素刺激下，自主腦區(qū)通過(guò)神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫等途徑作用于腸道，腸上皮-微生物通訊受阻，腸道代謝物經(jīng)滲漏的腸屏障入循環(huán)，炎性血漿分布，再經(jīng)受損的血腦屏障入腦，在下丘腦室旁核區(qū)，小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)一步活化，產(chǎn)生神經(jīng)炎癥［26］。神經(jīng)炎癥的結(jié)局是交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，高血壓的持續(xù)發(fā)展。IgA 包被菌在高血壓患者中富集。研究表明，起源于腸并轉(zhuǎn)向腦的IgA 通過(guò)神經(jīng)炎癥與高血壓產(chǎn)生聯(lián)系［26］。另外，在腸-腦軸的基礎(chǔ)上衍生出的腦-腸-骨髓軸，也參與高血壓的發(fā)病。在神經(jīng)炎癥的刺激下，活化的交感神經(jīng)促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞分化為炎癥細(xì)胞；同樣，交感神經(jīng)激活導(dǎo)致腸生態(tài)紊亂，產(chǎn)生腸內(nèi)炎癥，移位入循環(huán)、入腦，加重中樞炎癥，由此實(shí)現(xiàn)腸-神經(jīng)炎癥-高血壓的惡性循環(huán)［30］。用于糾正神經(jīng)炎癥的米諾環(huán)素能重構(gòu)交感神經(jīng)興奮誘導(dǎo)的的高血壓和腸生態(tài)失調(diào)［26］。多項(xiàng)研究均指出，神經(jīng)炎癥在腸道-高血壓通訊中的重要作用，為高血壓的遠(yuǎn)期治療提供借鑒思路。

2 靶向腸道微生態(tài)的高血壓干預(yù)策略

2.1 補(bǔ)充益生菌 益生菌可能通過(guò)產(chǎn)生抗高血壓生物活性多肽、調(diào)節(jié)腸道菌群代謝產(chǎn)物及介導(dǎo)交感神經(jīng)、一氧化氮和炎癥等其他途徑發(fā)揮抗高血壓效應(yīng)［31］。合生素將益生菌與益生元組成混合微生物制劑，通過(guò)靶向腸道菌群發(fā)揮積極作用。一項(xiàng)薈萃分析［31］納入11 例隨機(jī)對(duì)照研究并報(bào)道合生素干預(yù)12周后能顯著降低成人的收縮壓水平。工程益生菌（CB-GLP-1）一方面通過(guò)上調(diào)乳桿菌屬的豐度及下調(diào)卟啉單胞菌屬的水平參與維護(hù)腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，另一方面經(jīng)胰高血糖素樣肽-1 和丁酸分別介導(dǎo)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和GPR109A 而啟動(dòng)降壓機(jī)制，并進(jìn)一步激活A(yù)MPK 信號(hào)傳導(dǎo)途徑從而減少高血壓相關(guān)心肌肥厚的發(fā)?。?］。動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌可通過(guò)增加乙酸鹽水平、抑制三甲胺的產(chǎn)生，改善腸屏障損傷，恢復(fù)Th17/Treg 極化和減輕內(nèi)毒素血癥進(jìn)而逆轉(zhuǎn)鹽敏感性高血壓的進(jìn)展［32］。上述研究表明，靶向腸道菌群的益生菌治療對(duì)高血壓的干預(yù)具有重要影響。

2.2 高纖維飲食 膳食纖維主要通過(guò)SCFAs 協(xié)調(diào)血壓相關(guān)信號(hào)通路。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，低膳食纖維小鼠的梭狀芽孢桿菌表達(dá)數(shù)量增加并促進(jìn)高血壓發(fā)展及心臟重構(gòu)［4］。SCFAs 治療組通過(guò)上調(diào)腸道緊密連接蛋白mRNA 水平及增加脾臟Treg 細(xì)胞的豐度，抑制促炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-17a、白細(xì)胞介素-6和纖維化標(biāo)志物腫瘤壞死因子-α、Col3a 的表達(dá)，及介導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等多重機(jī)制改善了上述高血壓及心血管功能障礙［4］。REYNOLDS 等［33］進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析納入878 例心血管疾病或高血壓患者，該研究提供了膳食纖維改善高血壓情況的高確證性證據(jù)，表明膳食纖維可使收縮壓降低4.3（95%CI：2.2～5.8）mmHg，且每天額外攝取5 g 膳食纖維可使收縮壓和舒張壓分別下降2.8 mmHg 和2.1 mmHg［33］。

2.3 中醫(yī)中藥 近年來(lái)，靶向腸道菌群干預(yù)高血壓的中藥單藥、復(fù)方及活性成分研究持續(xù)進(jìn)行。當(dāng)歸、赤芍、丹參、川芎等富含酚酸類(lèi)化合物的活血化瘀藥能增加SCFAs 的產(chǎn)生，并進(jìn)一步抑制炎癥及氧化應(yīng)激，延緩高血壓的炎癥進(jìn)程［34］。中藥提取物黃芩苷通過(guò)修復(fù)腸屏障損傷、促進(jìn)緊密連接蛋白表達(dá)、促進(jìn)產(chǎn)丁酸菌水平參與降壓機(jī)制［35］。鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯治療介導(dǎo)腸道菌群的組成分布改變，促進(jìn)乳桿菌和Turicibacter 等產(chǎn)乳酸菌向糞球菌、丁酸梭菌和瘤胃球菌等產(chǎn)丁酸菌轉(zhuǎn)化，影響高血壓大鼠的疾病狀態(tài)［5］。由于高血壓受多重機(jī)制的交互影響，中醫(yī)藥調(diào)控腸道菌群防治高血壓疾病的具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，目前臨床及基礎(chǔ)研究證據(jù)支持腸道微生態(tài)在高血壓發(fā)生發(fā)展中的重要作用。另外，腸道菌群及其相關(guān)代謝產(chǎn)物是高血壓疾病的潛在生物標(biāo)志物。因此，當(dāng)腸道微生物群失調(diào)而影響血壓時(shí)，可以通過(guò)補(bǔ)充益生菌、膳食纖維及中藥治療等方式進(jìn)行干預(yù)。由于中藥具有多組分、多靶點(diǎn)的生物學(xué)特性，因此以腸道微生物群為靶標(biāo)，篩選出具有降壓效應(yīng)的中草藥，將可能為有效防治高血壓提供新的研究思路。此外，關(guān)于腸道菌群對(duì)高血壓及其靶器官的影響，仍有諸多問(wèn)題等待解決。有必要利用現(xiàn)有的代謝組學(xué)及宏基因技術(shù)，深入研究腸道菌群的結(jié)構(gòu)及其下游分子機(jī)制在疾病中的長(zhǎng)期作用。