李岷鴻，許發(fā)亞，李細(xì)艷，涂皎，肖雁冰

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬遵義市婦幼保健院婦產(chǎn)科，貴州 遵義 563000

子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）是有活性的子宮內(nèi)膜組織異位到宮腔以外的位置，多位于卵巢內(nèi)，對女性的生理、心理和社會(huì)完整性構(gòu)成較大威脅，在10%～35%的女性中可引起盆腔疼痛和不孕［1］。近年來，該病呈年輕化趨勢，發(fā)病機(jī)制不明確。程序性細(xì)胞死亡亦稱為細(xì)胞凋亡，指細(xì)胞受到基因控制，為更好地適應(yīng)生存環(huán)境而進(jìn)行的一種非病理?xiàng)l件下的死亡過程。在月經(jīng)期，子宮內(nèi)膜通過細(xì)胞凋亡消除衰老的細(xì)胞，有助于穩(wěn)定子宮內(nèi)膜細(xì)胞的內(nèi)穩(wěn)態(tài)［2］。但細(xì)胞的異常凋亡，即細(xì)胞凋亡減少和增殖增強(qiáng)可能使子宮內(nèi)膜細(xì)胞具有選擇性生存優(yōu)勢［3］，促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展。因此，破壞促進(jìn)細(xì)胞存活機(jī)制的方法可能在管理子宮內(nèi)膜異位癥中有效。然而，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）、線粒體氧化應(yīng)激及低氧應(yīng)激與子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞凋亡的形成和緩解有關(guān)，不同的應(yīng)激通過不同方式影響細(xì)胞凋亡，進(jìn)而影響子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展?，F(xiàn)就ERS、線粒體氧化應(yīng)激及低氧應(yīng)激對子宮內(nèi)膜異位癥子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡的影響研究進(jìn)展綜述如下。

1 ERS對子宮內(nèi)膜異位癥子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡的影響

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）是真核生物蛋白質(zhì)折疊和成熟的重要場所，合成蛋白質(zhì)的細(xì)胞需求與其折疊能力相匹配。然而，折疊中的生理需求或畸變導(dǎo)致不平衡，這可能導(dǎo)致未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)在ER 中積累和聚集，導(dǎo)致ERS［4］，ERS 作為一種保護(hù)性因素可作用未折疊蛋白反應(yīng)、PI3K/AKT/mTOR 信號通路及絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路響應(yīng)許多細(xì)胞應(yīng)激而參與子宮內(nèi)膜異位癥的細(xì)胞凋亡。

1.1 調(diào)節(jié)未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡 UPR 是一種細(xì)胞信號系統(tǒng)，監(jiān)測ER 內(nèi)的蛋白質(zhì)折疊水平，可根據(jù)蛋白質(zhì)合成的需要恢復(fù)或調(diào)整蛋白質(zhì)的折疊能力，以穩(wěn)定蛋白質(zhì)的穩(wěn)態(tài)確保細(xì)胞存活。然而，細(xì)胞內(nèi)外刺激干擾ER 的功能導(dǎo)致未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)在ER 中積累和聚集，導(dǎo)致ERS。嚴(yán)重ERS 所導(dǎo)致的持續(xù)激活會(huì)促進(jìn)細(xì)胞凋亡［4-5］。異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞中GRP78 的水平明顯高于正常子宮內(nèi)膜細(xì)胞，說明子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生過程中激活了UPR 級聯(lián)反應(yīng)，上調(diào)GRP78 表達(dá)并顯著降低了異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡的敏感性，提高了其抗凋亡能力，有利于異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞的存活。在子宮內(nèi)膜異位癥患者的腹腔液里，發(fā)現(xiàn)其他UPR 蛋白，如肌醇需要蛋白1a（IRE1a）和蛋白激酶RNA 樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PERK）亦增加［6］。表明UPR 參與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展。研究顯示，ERS 作用下UPR 可通過CCAAT/CHOP/TRIB 3 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞的凋亡活性［7］。UPR 的PERK持續(xù)激活導(dǎo)致激活轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4）的選擇性翻譯，促進(jìn)促凋亡蛋白C/EBP 同源蛋白（CHOP）上調(diào)，這是參與細(xì)胞凋亡調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子，代表細(xì)胞進(jìn)入凋亡的重要過渡信號，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而且激活的轉(zhuǎn)錄因子6（ATF6）亦可誘導(dǎo)CHOP 表達(dá)，導(dǎo)致與UPR相關(guān)的細(xì)胞凋亡［8］。在正常生理?xiàng)l件下，CHOP表達(dá)保持在較低水平，而在ERS 狀態(tài)下，PERK、ATF6 和IRE1a 的激活可誘導(dǎo)CHOP 轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。UPR 的IRE1a 持續(xù)激活可導(dǎo)致其與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2（TRAF2）相互作用，刺激促凋亡因子BID 和BIM，同時(shí)抑制抗凋亡因子Bcl-2、Bcl-XL和MCL-1，TRAF2 亦可促進(jìn)Caspase-12 的聚類，促進(jìn)凋亡。

1.2 抑制PI3K/Akt/mTOR 信號通路促進(jìn)細(xì)胞凋亡 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一種人類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，對細(xì)胞有重要的生物學(xué)作用。ER 不僅可作為轉(zhuǎn)錄因子刺激PI3K/Akt/mTOR通路，還可通過與級聯(lián)效應(yīng)因子的相互作用來刺激PI3K/Akt/mTOR 通路。抑制mTOR 可以抑制子宮內(nèi)膜異位癥鼠模型的病灶，并通過自噬誘導(dǎo)促進(jìn)人子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞凋亡［9］。MADANES等［10］發(fā)現(xiàn)，與正常子宮內(nèi)膜相比，子宮內(nèi)膜異位癥患者在位和異位子宮內(nèi)膜PI3K 表達(dá)和Akt 磷酸化升高。Akt 是一種多效凋亡調(diào)節(jié)因子，可增加子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞的存活并降低凋亡，提示PI3K/Akt/mTOR 通路在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病中起關(guān)鍵作用。事實(shí)上，PI3K/Akt/mTOR 通路似乎調(diào)節(jié)了異位子宮內(nèi)膜組織對孕酮的反應(yīng)，并可能與孕酮抵抗有關(guān)，這在子宮內(nèi)膜異位癥中較常見。CHOI 等［7］發(fā)現(xiàn)，Akt/mTOR可被ERS 抑制進(jìn)而觸發(fā)細(xì)胞凋亡。子宮內(nèi)膜異位癥中PI3K/Akt/mTOR 通路的頻繁激活使其成為一種有吸引力的治療靶點(diǎn)。

1.3 作用于絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路促進(jìn)細(xì)胞凋亡

1.3.1 抑制ERK1/2 通路 MAPK/ERK 通路是哺乳動(dòng)物中研究較全面的MAPK 通路，MAPK 信號通路是一種細(xì)胞應(yīng)激激活通路，該通路調(diào)控多種細(xì)胞反應(yīng)，如細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡。子宮內(nèi)膜異位癥病變中ERK 信號通路的激活導(dǎo)致Bcl-2 激活，而Bcl-2是一種內(nèi)在凋亡通路的抑制因子，說明ERK 信號通路可減少子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞凋亡并提高細(xì)胞存活率。抑制MAPK 激酶1/2（MEK1/2）可增加人子宮內(nèi)膜異位間質(zhì)細(xì)胞總孕激素受體（PR）蛋白和核孕激素受體蛋白水平，但在無子宮內(nèi)膜異位癥患者中PR 蛋白水平未增加，同時(shí)MEK1/2 抑制劑降低了子宮內(nèi)膜異位癥間質(zhì)細(xì)胞的活力，促進(jìn)了細(xì)胞凋亡［11］。在子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞中，柚皮素作為一種黃烷酮化合物，在子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞系中抑制細(xì)胞增殖并促進(jìn)凋亡，通過誘導(dǎo)ERS 抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）活性，添加ERK1/2 抑制劑與柚皮素對子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞發(fā)揮協(xié)同作用。抑制MAPK/ERK 信號通路可降低細(xì)胞去分化和抗凋亡作用，通過影響下游細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白、凋亡相關(guān)蛋白和其他效應(yīng)分子（如G1/S 特異性Cyclin D1）的活性［12］。表明ERS 下抑制MAPK/ERK 通路是子宮內(nèi)膜異位癥的有效治療靶點(diǎn)。

1.3.2 持續(xù)激活JNK 信號通路 絲裂原活化蛋白激酶JNK 信號通路是一種細(xì)胞應(yīng)激激活通路，調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡。JNK 通路是MAPK 信號通路的第三個(gè)主要信號通路，JNK 通路可能被細(xì)胞因子、生長因子剝奪和應(yīng)激激活［11-13］。JNK 信號在ERS 反應(yīng)中存在兩個(gè)功能截然不同的階段，在UPR 早期，這種立即激活的JNK 發(fā)揮抗凋亡作用，而JNK 的持續(xù)激活導(dǎo)致細(xì)胞死亡。JNK 抑制引起細(xì)胞因子分泌減少，能克服孕激素抵抗［13］。與p38 相似，雌激素可刺激JNK 的磷酸化，并誘導(dǎo)MCP-1、IL-8 的分泌，促進(jìn)人子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的生長，雌激素還可通過ASK1的磷酸化抑制JNK 活性來抑制細(xì)胞凋亡，因?yàn)镴NK在內(nèi)外兩種凋亡通路中發(fā)揮關(guān)鍵作用［11-14］。p38 信號通路在子宮內(nèi)膜異位癥炎癥過程中發(fā)揮一定作用，但不參與凋亡通路。目前有關(guān)JNK 信號通路在子宮內(nèi)膜異位癥中作用的文獻(xiàn)較少。然而，由于它參與細(xì)胞增殖和凋亡等活動(dòng)，其在子宮內(nèi)膜異位癥中的作用尚在研究中。

2 線粒體氧化應(yīng)激對子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞凋亡的影響

線粒體是一種重要的能量細(xì)胞器，已知線粒體是子宮內(nèi)膜異位癥產(chǎn)生活性氧（ROS）的主要來源，反映了ROS 生成與抗氧化防御之間的失衡。當(dāng)ROS 物種超過固有的抗氧化能力時(shí)，就會(huì)發(fā)生氧化應(yīng)激，對正常細(xì)胞和組織的生物分子造成損傷引發(fā)細(xì)胞凋亡，在子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞凋亡中起重要作用［15］。線粒體還通過許多其他細(xì)胞參數(shù)參與氧化應(yīng)激過程，包括胞質(zhì)鈣（Ca2+）、雌激素受體β（ERβ）參與子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞凋亡。

2.1 維持鐵與ROS 水平從而促進(jìn)線粒體氧化應(yīng)激 線粒體是ROS 的細(xì)胞來源，ROS 影響呼吸鏈酶和ATP 酶，使ATP 耗竭和線粒體通透性過渡孔的打開，可致線粒體功能障礙和細(xì)胞凋亡［15-16］。鐵作為多種代謝酶的輔因子，參與生殖系統(tǒng)發(fā)育的諸多過程，然而，當(dāng)以超生理量存在時(shí)，鐵由于其氧化還原反應(yīng)性而成為潛在的生物危害物質(zhì)。在線粒體中，鐵促進(jìn)氧化環(huán)境的建立。正常情況下，細(xì)胞內(nèi)鐵的過量增加可通過產(chǎn)生ROS 引發(fā)細(xì)胞凋亡［17］。研究表明，ROS 激活叉頭盒（FOX）轉(zhuǎn)錄因子，增加HNF-1β 的表達(dá)，HNF 過表達(dá)通過抗凋亡作用促進(jìn)細(xì)胞存活，并增強(qiáng)細(xì)胞周期，HNF-1β 對ROS 應(yīng)激誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用［16-17］。但過載的ROS 和被抑制的ROS 均不利于細(xì)胞凋亡，靶向ROS尋求穩(wěn)定水平可為子宮內(nèi)膜異位癥的治療和診斷提供參考，可嘗試抗氧化療法。

2.2 攝取過量Ca2+促進(jìn)線粒體氧化應(yīng)激 線粒體Ca2+攝取在調(diào)節(jié)線粒體活性、代謝和能量生產(chǎn)方面發(fā)揮重要作用，在生理?xiàng)l件下，對部分細(xì)胞過程的調(diào)節(jié)至關(guān)重要。但線粒體的Ca2+攝取過量，可導(dǎo)致ROS增加，與不同的凋亡刺激相結(jié)合，使細(xì)胞器對凋亡刺激敏感調(diào)節(jié)細(xì)胞的死亡［16-17］。部分腫瘤抑制因子可通過穩(wěn)定和促進(jìn)Ca2+從ER 向線粒體穿梭，從而促進(jìn)凋亡細(xì)胞的死亡，此表明強(qiáng)勁而持久的線粒體Ca2+上升觸發(fā)細(xì)胞死亡。在凋亡條件下，位于ER-線粒體接觸位點(diǎn)的IP3R-Grp75-VDAC1 復(fù)合物至關(guān)重要，增強(qiáng)了ER-線粒體Ca2+轉(zhuǎn)移。Ca2+通道緊密調(diào)節(jié)Ca2+穩(wěn)態(tài)，將Ca2+引入細(xì)胞質(zhì)，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞功能，包括細(xì)胞模式的形成、死亡等。炎癥介質(zhì)的PGE2 可通過上調(diào)鈣通道Cav1.3 表達(dá)，下調(diào)PARP 和Caspase-3，最終抑制細(xì)胞凋亡［18］。正常情況下，一旦細(xì)胞凋亡被激活，PARP 將以底物的形式參與細(xì)胞凋亡過程。Caspase-3對PARP 的蛋白水解是細(xì)胞凋亡的早期事件，而持續(xù)的Ca2+促進(jìn)線粒體氧化應(yīng)激從而發(fā)揮促凋亡作用，上調(diào)鈣通道Cav1.3 表達(dá)可抑制細(xì)胞凋亡。

2.3 抑制雌激素受體β（ERβ）促進(jìn)線粒體氧化磷酸化 ERβ 被認(rèn)為在子宮內(nèi)膜異位癥異位組織中比ERα 表達(dá)更高，并驅(qū)動(dòng)子宮內(nèi)膜異位癥的進(jìn)展。子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞可通過獲得ERβ 功能而逃脫免疫監(jiān)視并發(fā)揮抗凋亡作用。研究發(fā)現(xiàn)，與肌瘤相比，子宮腺肌癥和卵巢子宮內(nèi)膜瘤組織中ERβ mRNA 表達(dá)分別增加了7.6 倍和9.3 倍［19］。MnSOD是線粒體基質(zhì)內(nèi)的一種氧化還原酶，是線粒體內(nèi)主要的ROS 清除者。而ERβ 誘導(dǎo)MnSOD 升高，ERβ敲除明顯降低了MnSOD 轉(zhuǎn)錄水平。MnSOD 清除超氧化物可能減輕ROS 應(yīng)激，從而增強(qiáng)對ROS 誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡抵抗力。ERβ 的核和胞質(zhì)分布均被證實(shí)能促進(jìn)異位病變的存活。核定位的ERβ 表現(xiàn)出血清和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶的轉(zhuǎn)錄激活，多聚蛋白復(fù)合物的形成干擾了ASK1 和TNF 受體相關(guān)因子2（TRAF2）之間的聯(lián)系，TRAF2 是TNF-α 信號通路中TNFR1 信號復(fù)合物的關(guān)鍵成分，阻斷TNF-α 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，通過這種方式，ERβ 通過與多種靶蛋白相互作用，積極參與抑制細(xì)胞凋亡［14］。此外，在子宮內(nèi)膜異位癥小鼠模型中，ERβ 可抑制Caspase-8 和Caspase-9 的激活，從而阻止外部和內(nèi)部的凋亡信號傳導(dǎo)［15］。ERβ 激活的PGC-1α 和PGC-1β 促進(jìn)Nrf2表達(dá)，子宮內(nèi)膜異位癥中Nrf2 的持續(xù)激活導(dǎo)致線粒體氧化磷酸化引起過度的氧化應(yīng)激，可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡。但異位子宮內(nèi)膜中Nrf2 的表達(dá)顯著降低，從而抑制TNF-α 誘導(dǎo)的凋亡［14-20］。上述結(jié)果提示mtERβ 維持或保護(hù)線粒體功能，以降低細(xì)胞對氧化應(yīng)激或代謝應(yīng)激的敏感性，維持氧化還原穩(wěn)態(tài)，抵抗氧化損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，有助于子宮內(nèi)膜細(xì)胞在應(yīng)激環(huán)境下的存活。抑制ERβ 的活性，恢復(fù)線粒體氧化應(yīng)激促進(jìn)細(xì)胞凋亡是有效治療靶點(diǎn)。

3 低氧應(yīng)激對子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞凋亡的影響

正常情況下，月經(jīng)時(shí)脫落的子宮內(nèi)膜細(xì)胞在血供喪失時(shí)，立即轉(zhuǎn)化為嚴(yán)重缺氧狀態(tài)，隨后相關(guān)凋亡信號通路被激活，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，子宮內(nèi)膜細(xì)胞最終被盆腔的免疫細(xì)胞清除［2］。然而，在子宮內(nèi)膜異位癥患者中，缺氧應(yīng)激下可能促進(jìn)低氧誘導(dǎo)因子表達(dá)、糖酵解、激活NTRK2 信號通路、誘導(dǎo)細(xì)胞自噬發(fā)生各種抵抗細(xì)胞凋亡的生物學(xué)功能改變，從而提高其抗缺氧能力或抗凋亡能力，適應(yīng)缺氧環(huán)境并存活。最終，它們會(huì)發(fā)展成子宮內(nèi)膜異位癥損傷［21］。

3.1 刺激低氧誘導(dǎo)因子（HIF）過表達(dá)抑制細(xì)胞凋亡 子宮內(nèi)膜異位癥的異位細(xì)胞比在位細(xì)胞表現(xiàn)出更多的缺氧。正常情況下，子宮內(nèi)膜細(xì)胞在子宮內(nèi)膜毛細(xì)血管血供喪失時(shí)脫落，立即轉(zhuǎn)化為嚴(yán)重缺氧狀態(tài)。隨后相關(guān)凋亡信號被激活，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)，這種短暫的生理缺氧可以促進(jìn)脫落的子宮內(nèi)膜表面及時(shí)修復(fù)，防止月經(jīng)過度出血［21］。然而，在子宮內(nèi)膜異位癥患者中，通過缺氧微環(huán)境和子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞之間的相互作用，使子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞得以存活，適應(yīng)缺氧環(huán)境。最終促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展。因此，缺氧也可能是該疾病的驅(qū)動(dòng)因素。但其相關(guān)的病理機(jī)制尚不清楚。當(dāng)子宮內(nèi)膜細(xì)胞隨逆行月經(jīng)血進(jìn)入盆腔，尚未建立有效的血液循環(huán)時(shí)，持續(xù)缺氧可誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜細(xì)胞中低氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）過表達(dá)，從而誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜環(huán)境內(nèi)各種因子的分泌，通過多種機(jī)制促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生［22］。HIF-1α 作為機(jī)體應(yīng)對缺氧的總開關(guān)，缺氧微環(huán)境刺激子宮內(nèi)膜異位間質(zhì)細(xì)胞［23］和腹膜間皮細(xì)胞產(chǎn)生和穩(wěn)定HIF-1α，促進(jìn)TGF-β1/Smad 和VEGF 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，從而增加細(xì)胞存活，凋亡潛能降低［24］。另外，缺氧也通過介導(dǎo)IL-6表達(dá)，進(jìn)一步增強(qiáng)STAT3 的激活，從而抑制子宮內(nèi)膜異位癥間質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞凋亡［24］。缺氧是子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)強(qiáng)有力的調(diào)節(jié)因子，阻斷缺氧作用被認(rèn)為是治療該種疾病的理想治療策略。

3.2 促進(jìn)糖酵解抑制細(xì)胞凋亡 子宮內(nèi)膜在位細(xì)胞的代謝模式與異位細(xì)胞有較大不同。據(jù)報(bào)道，子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞表現(xiàn)出類似Warburg 效應(yīng)的表型，這是惡性細(xì)胞具有的一種獨(dú)特能量代謝特征，Warburg 效應(yīng)的優(yōu)勢在于抑制ROS 過量產(chǎn)生，激活子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞的生存信號，從而防止細(xì)胞死亡［21］。具體來說，即使在缺氧條件下，惡性腫瘤細(xì)胞亦可通過糖酵解來維持能量，增加葡萄糖消耗和乳酸的產(chǎn)生。這一進(jìn)展為惡性細(xì)胞的生長提供了豐富能量，確保它們快速增殖的能力，而HIF-1α 在這一能量代謝途徑中發(fā)揮重要作用，并可能保護(hù)細(xì)胞免受缺氧應(yīng)激［25］。HIF-1α 和TGF-β1表達(dá)增加導(dǎo)致的葡萄糖攝取增強(qiáng)是子宮內(nèi)膜異位癥的標(biāo)志，HIF-1α可調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜異位間質(zhì)細(xì)胞中與糖酵解相關(guān)基因的表達(dá)。表明缺氧在轉(zhuǎn)化糖代謝的細(xì)胞特征方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。從線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）轉(zhuǎn)換到糖酵解，抑制三羧酸循環(huán)代謝，從而減少氧消耗，維持細(xì)胞在缺氧條件下的生存。與無子宮內(nèi)膜病變的女性相比，子宮內(nèi)膜病變附近的腹膜間皮細(xì)胞也表現(xiàn)出明顯的糖酵解升高、乳酸生成增加。表明子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞和鄰近的腹膜間皮細(xì)胞的特征是TCA 循環(huán)/OXPHOS 阻滯和代謝轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒跆墙徒猓?4］。糖酵解指標(biāo)如丙酮酸脫氫酶激酶1 （PDK1）和乳酸脫氫酶A（LDHA）在子宮內(nèi)膜異位癥病變中比正常子宮內(nèi)膜高表達(dá)。此外，子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞和腺上皮細(xì)胞缺氧暴露增加了LDHA mRNA 和蛋白表達(dá)。表明缺氧可能在子宮內(nèi)膜異位囊腫的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，并與LDHA 表達(dá)上調(diào)相關(guān)。有研究表明，通過缺氧誘導(dǎo)的PDK1 上調(diào)來介導(dǎo)代謝開關(guān)，因?yàn)槭褂肞DK 抑制劑DCA 可消除這些影響。PDK1 上調(diào)在氧化應(yīng)激和低氧微環(huán)境中提供了生存優(yōu)勢［26］。糖酵解導(dǎo)致細(xì)胞代謝改變和乳酸蓄積，從而抑制細(xì)胞凋亡，這與腫瘤細(xì)胞具有高度相似性。總之，低氧應(yīng)激下代謝重編程可能有助于細(xì)胞應(yīng)對子宮內(nèi)膜異位癥中的敵對微環(huán)境促進(jìn)生存。

3.3 促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)受體酪氨酸激酶2（NTRK2）信號表達(dá)抑制細(xì)胞凋亡 NTRK2 是一種腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和神經(jīng)營養(yǎng)因子4（NTF4）的膜結(jié)合體。當(dāng)配體結(jié)合，NTRK4 發(fā)生磷酸化并激活下游級聯(lián)。最近發(fā)現(xiàn)NTRK2 在深部浸潤性子宮內(nèi)膜異位癥中表達(dá)增加，在子宮腺肌病女性的分泌期子宮內(nèi)膜中表達(dá)增加，并與CA125 濃度和痛經(jīng)呈正相關(guān)。但NTRK2 在子宮內(nèi)膜異位癥中的作用尚不清楚。在子宮內(nèi)膜異位癥小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，抑制NTRK2 可使異位子宮內(nèi)膜病變發(fā)生凋亡，對正常子宮內(nèi)膜無抑制作用。在缺氧條件下，NTRK2 的表達(dá)升高，下調(diào)HIF-1α 可降低NTRK2 表達(dá)。表明缺氧在轉(zhuǎn)錄水平上介導(dǎo)NTRK2 表達(dá)。采用選擇性NTRK2 信號拮抗劑ANA-12 治療，子宮內(nèi)膜異位病變消退，異位子宮內(nèi)膜異位病變中凋亡細(xì)胞的數(shù)量增加［27］。說明在缺氧應(yīng)激下促進(jìn)了NTRK2 在子宮內(nèi)膜異位間質(zhì)細(xì)胞中異常表達(dá)，阻斷NTRK 2 信號通路增強(qiáng)了異位間質(zhì)細(xì)胞的凋亡。提示靶向NTRK2 信號通路可能是子宮內(nèi)膜異位癥非激素治療的潛在選擇。

3.4 促進(jìn)細(xì)胞異常自噬抑制細(xì)胞凋亡 自噬機(jī)制在細(xì)胞生理學(xué)中的作用是多方面的。自噬是能量轉(zhuǎn)換的一個(gè)組成過程，尤其當(dāng)細(xì)胞遇到氧化應(yīng)激或缺氧應(yīng)激時(shí)，自噬會(huì)被誘導(dǎo)，適度的自噬對于細(xì)胞生存有益，而過度和不足的自噬活性對維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)具有不利影響。在子宮內(nèi)膜異位癥中自噬上調(diào)，表明這種防御機(jī)制是為了防止子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞死亡。LIU 等［28］研究證實(shí)，子宮內(nèi)膜異位癥的自噬反應(yīng)是由缺氧刺激的，HIF-1α 是促進(jìn)人子宮內(nèi)膜異位癥間質(zhì)細(xì)胞LC3 脂化的關(guān)鍵因子，進(jìn)一步促進(jìn)微管相關(guān)蛋白輕鏈3 （LC3）脂化。自噬與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病和進(jìn)展有關(guān)。低氧應(yīng)激下導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位癥中異常的自噬使得細(xì)胞凋亡抑制和免疫反應(yīng)異常。

綜上所述，ERS（UPR、PI3K/AKT/mTOR 信號通路及MAPK 通路）、線粒體氧化應(yīng)激（鐵過載與ROS、Ca2+水平、ERβ）及低氧應(yīng)激（HIF、糖酵解、NTRK2 信號通路、細(xì)胞自噬）主要作用于參與子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞凋亡過程的通路和分子，這些通路與分子可作為潛在的治療靶點(diǎn)。但由于子宮內(nèi)膜異位癥病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，這些通路與分子作用于子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞凋亡的同時(shí)，是否參與其炎癥、血管生成和細(xì)胞遷移等生物學(xué)行為，需進(jìn)一步尋找證據(jù)證實(shí)。