浦婷，王曉明，張愛軍

（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 兒科，山東 濟(jì)南 250012 ）

巨噬細(xì)胞存在于全身各組織器官，除了作為吞噬細(xì)胞清除人體中的病原體和細(xì)胞碎片外，還發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，參與機(jī)體的炎癥的啟動(dòng)和消退。巨噬細(xì)胞具有顯著的異質(zhì)性，根據(jù)所處微環(huán)境的不同分化為M1 型和M2 型，巨噬細(xì)胞表型的異質(zhì)性也被稱為極化。巨噬細(xì)胞極化失衡參與了各種自身免疫病的發(fā)病過程，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘和免疫性血小板減少癥等，目前已有大量的研究證明，巨噬細(xì)胞極化可以受到多種細(xì)胞因子或轉(zhuǎn)錄因子的可逆調(diào)控，這為體內(nèi)重塑巨噬細(xì)胞極化，阻止疾病的發(fā)生發(fā)展提供了理論基礎(chǔ)。因此，糾正巨噬細(xì)胞極化失衡被認(rèn)為是一種新的治療策略，本文將對(duì)巨噬細(xì)胞極化的特點(diǎn)、機(jī)制以及在自身免疫性疾病中的研究進(jìn)行系統(tǒng)闡述。

1 巨噬細(xì)胞的特征及表型

巨噬細(xì)胞是具有多種功能的免疫細(xì)胞，大多數(shù)起源于骨髓干細(xì)胞，由單核細(xì)胞在巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor,M-CSF）的誘導(dǎo)下分化而來(lái)［1］。巨噬細(xì)胞具有高度可塑性，根據(jù)對(duì)微環(huán)境刺激反應(yīng)的不同可分化為不同的細(xì)胞表型，即M1 型和M2 型。M1 型巨噬細(xì)胞是經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞，在Th1 型細(xì)胞因子如干擾素-γ（interferon-γ,INF-γ）、脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF）等的刺激下，通過激活Toll樣受體（Toll-like receptors,TLR）和IFN-γ 信號(hào)通路活化［2］，活化后的M1 型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量的炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（interleukin,IL）-1、IL-6、IL-12 和TNF-α 等，參與機(jī)體內(nèi)的急性炎性反應(yīng)，同時(shí)高表達(dá)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）和活性氧（reactive oxygen species,ROS），誘發(fā)Th1型免疫應(yīng)答發(fā)揮殺傷病原菌和抗腫瘤作用，但M1型巨噬細(xì)胞過強(qiáng)的促炎作用也會(huì)對(duì)機(jī)體正常組織造成不同程度的炎癥損傷。M2 型巨噬細(xì)胞是交替活化的巨噬細(xì)胞，可被Th2 型細(xì)胞因子（IL-4、IL-13）、抗炎分子IL-10 和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor-β,TGF-β）等刺激活化，活化后的M2 型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子、清道夫受體及甘露糖受體（CD206）參與炎癥消退過程并發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能［3］。根據(jù)接收到刺激的不同，M2 型巨噬細(xì)胞進(jìn)一步可分為四種亞型，即M2a、M2b、M2c 和M2d，每個(gè)亞群都有其特異的功能、誘導(dǎo)物及標(biāo)志物［4］。M2a 又稱創(chuàng)傷愈合巨噬細(xì)胞，由IL-4 或IL-13 激活，高表達(dá)甘露糖受體（CD206）、IL-1 受體（IL-1R）和趨化因子CCL17，分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor-α,TGF-α）、胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin like growth factor,IGF）及促纖維化因子，具有促進(jìn)傷口愈合及清除凋亡細(xì)胞的作用［5］。M2b 也稱調(diào)節(jié)性巨噬細(xì)胞，由免疫復(fù)合物和TLR 受體激活，高表達(dá)IL-10，低表達(dá)IL-12，發(fā)揮抗炎功能［6］。M2a 和M2b 型巨噬細(xì)胞均具有免疫調(diào)節(jié)功能，可參與Th2 型細(xì)胞免疫反應(yīng)。M2c 又稱獲得性失活巨噬細(xì)胞，由糖皮質(zhì)激素和IL-10 通過調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3,STAT3）激活，高表達(dá)CD163、IL-10、TGF-β、MerTK，抑制促炎因子及促炎介質(zhì)的產(chǎn)生，具有抗炎和修復(fù)作用［7］。M2d又稱為腫瘤相關(guān)性巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages,TAMs），由TLR 和腺苷受體激動(dòng)劑協(xié)同誘導(dǎo)激活，產(chǎn)生大量的IL-10、TGF-β 和少量的IL-12、TNF-α 和IL-1β，構(gòu)成腫瘤組織中的主要炎癥成分，同時(shí)分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）促進(jìn)血管生成，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和遷移［3］。M1 型和M2 型巨噬細(xì)胞表面分子標(biāo)記物差異顯著，功能相互拮抗，正常情況下，M1 型和M2 型巨噬細(xì)胞維持一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡，M1/M2 極化狀態(tài)失衡可打破淋巴細(xì)胞亞群分化平衡或改變其耐受性清除功能，參與自身免疫病的發(fā)生發(fā)展。

2 巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控

巨噬細(xì)胞極化的機(jī)制復(fù)雜，主要涉及信號(hào)分子及通路、轉(zhuǎn)錄因子、表觀遺傳學(xué)、免疫代謝等多方面。越來(lái)越多的研究表明，M1/M2 巨噬細(xì)胞極化的改變可能是調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的關(guān)鍵，主要是通過促進(jìn)M2 型巨噬細(xì)胞極化和抑制M1 型巨噬細(xì)胞極化。因此，了解巨噬細(xì)胞極化調(diào)控有助于闡明自身免疫病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，并為自身免疫病的治療提供新的方向。

2.1 信號(hào)分子及通路

2.1.1 PI3K/Akt 信號(hào)通路 磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）催化第二信使磷脂酰肌醇3，4，5-三羧酸肌醇（PIP3）的生成，從而激活多個(gè)下游激酶。PI3K/Akt 信號(hào)通路在巨噬細(xì)胞激活中起著重要作用，并且被認(rèn)為是巨噬細(xì)胞中TLR 和NF-κB 信號(hào)傳導(dǎo)的負(fù)調(diào)節(jié)因子。核因子κB（nuclear factor κB,NF-κB）是PI3K/Akt 信號(hào)通路中的關(guān)鍵信號(hào)因子，抑制PI3K 信號(hào)可增強(qiáng)NF-κB 的激活，誘導(dǎo)iNOS表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1 極化［8］。Akt 是PI3K經(jīng)典的下游信號(hào)分子，Toll 樣受體4（TLR4）通過BCAP 調(diào)節(jié)蛋白激活PI3K，激活的PI3K 產(chǎn)生PIP3，進(jìn)一步活化蛋白酶Akt，從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2 極化，TGF-β、IL-10 和BMP-7 等信號(hào)也可通過PI3K/Akt 信號(hào)通路促進(jìn)M2 極化。Akt 有3 個(gè)亞型，即Akt1、Akt2、Akt3，敲除Akt1 基因（Akt1-/-）可以上調(diào)iNOS、TNF-α 和IL-6 的表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1 極化，在小鼠巨噬細(xì)胞中，Akt1 激酶通過誘導(dǎo)miR-155 和抑制C/EBPβ 來(lái)促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2 極化。而敲除Akt2 基因（Akt2-/-）可以上調(diào)Arg1、Ym1、Fizzl 和IL-10 的表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2 極化［9］。

2.1.2 JAK/STAT 信號(hào)通路 JAKS 和STATS 家族成員分別包括JAK1-3、TYK2 和轉(zhuǎn)錄因子STAT1-4、STAT5a、STAT5b 及STAT6 等。STAT 可以被JAK磷酸化，磷酸化的STAT（p-STAT）可以轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，作為調(diào)控巨噬細(xì)胞M1/M2 極化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控下游基因表達(dá)［10］。IFN-γ 和LPS 誘導(dǎo)的TLR4 激活均能通過JAK-STAT 信號(hào)通路使STAT1 磷酸化，增加促炎因子的表達(dá)及分泌，進(jìn)而促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1 型極化［11］。而IFN-α/β 則抑制STAT1 的磷酸化，抑制巨噬細(xì)胞向M1 型極化。細(xì)胞因子信號(hào)抑制物1（suppressor of cytokine signaling 1,SOCS1）是STAT1 途徑的內(nèi)源性抑制劑，通過其KIR 和SH2 結(jié)構(gòu)域啟動(dòng)JAK／STAT 信號(hào)通路，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2 型極化，而SOCS3作為STAT3 的負(fù)調(diào)節(jié)因子，其表達(dá)上調(diào)可抑制巨噬細(xì)胞向M2 型極化［12］。IL-4 或IL-13 使STAT6磷酸化，磷酸化的STAT6（p-STAT6）可直接與Krüppel 樣因子（Krüppel-like factor,KLF）-4、PPAR-γ 結(jié)合，啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，促使巨噬細(xì)胞向M2 型極化。

2.1.3 Notch 信號(hào)通路 Notch 受體包括Notch1、Notch2、Notch3、Notch4，Notch 配體家族包括5個(gè)成 員，即Jagged1、Jagged2、DLL1、DLL3 和DLL4。目前認(rèn)為Notch 信號(hào)參與巨噬細(xì)胞極化，Notch 信號(hào)包括Notch 受體胞內(nèi)段（NICD）、轉(zhuǎn)錄因子RBP-J 和IRF8 的激活，可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1 型極化，促炎細(xì)胞因子表達(dá)增加，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，而阻斷Notch 信號(hào)可增加抗炎因子的表達(dá)，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2 極化，抑制炎癥反應(yīng)［13］。信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α（signal regulatory protein α,SIRPα）通過細(xì)胞內(nèi)的SHP-1 信號(hào)通路與CD47 相互作用，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2 型極化，而Notch 信號(hào)通路可通過Hes 家族共抑制因子去抑制SIRPα 的表達(dá)進(jìn)而抑制巨噬細(xì)胞向M2 型極化，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1型極化［14］。巨噬細(xì)胞在感染副結(jié)核分枝桿菌（mycobacterium aviumsubsp.paratuberculosis,MAP）后，細(xì)胞內(nèi)Notch-1 信號(hào)被激活，并影響下游的IL-6，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1 型極化，促進(jìn)炎性反應(yīng)，而通過阻斷Notch 信號(hào)可以將巨噬細(xì)胞由M1型極化為M2 型，逆轉(zhuǎn)M1/M2 比率，減輕炎性反應(yīng)［15］。miR-148a-3p 激活Notch 信號(hào)通路促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1 極化，同時(shí)抑制巨噬細(xì)胞向M2 極化［16］。研究報(bào)道，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis,RA）中的滑膜組織可促進(jìn)Notch 活化骨髓源性巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致其向M1 極化，而Notch 抑制劑毒胡蘿卜素（thapsigargin）可抑制TNF 誘導(dǎo)的M1 型巨噬細(xì)胞極化，促進(jìn)M2 型巨噬細(xì)胞極化［17］。

2.1.4 JNK 信號(hào)通路 JNK 信號(hào)通路是MAPKs 通路的重要分支，JNK 家族包括三種不同的亞型，即JNK1、JNK2 和JNK3。JNK 信號(hào)能夠被許多內(nèi)源性和外源性刺激活化，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，并通過胰島素抵抗在肥胖的代謝反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在IL-4 激活的巨噬細(xì)胞中，清道夫受體1（MSR1）通過K63 泛素化激活JNK 信號(hào)通路，從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞表型從抗炎轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺谞顟B(tài)，即M2 型巨噬細(xì)胞極化為M1 型巨噬細(xì)胞，而這種作用在MSR1 缺失或者JNK 信號(hào)抑制后消除［18］。肥胖誘導(dǎo)JNK 活化后，巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)到脂肪組織，促炎細(xì)胞因子表達(dá)增加，巨噬細(xì)胞向M1 型極化，MLK3 是一種絲裂原活化蛋白激酶激酶（MAP3K），其缺乏可減弱棕櫚酸酯或肥胖誘導(dǎo)的JNK 激活和M1 極化。1-磷酸鞘氨醇（S1P）激活ERK 而抑制p38MAPK 和JNK，誘導(dǎo)IL-4 的分泌及其信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2 型極化［19］。

2.2 免疫代謝途徑

研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞代謝控制著巨噬細(xì)胞的功能。M1 型巨噬細(xì)胞的極化主要依賴于有氧糖酵解，而M2 型巨噬細(xì)胞的極化則主要受到增強(qiáng)的脂肪酸氧化（fatty acid oxidation,FAO）和氧化磷酸化的影響［20］。M1 型巨噬細(xì)胞依賴有氧糖酵解產(chǎn)生的ATP，增加了葡萄糖和谷氨酰胺的消耗，也相應(yīng)的抑制氧化代謝。對(duì)比M2 型巨噬細(xì)胞，M1 型巨噬細(xì)胞有一個(gè)特征性的三羧酸（TCA）循環(huán)的斷點(diǎn)，導(dǎo)致檸檬酸和琥珀酸的積累，積累的檸檬酸是合成巨噬細(xì)胞特異性代謝物衣康酸的前體，衣康酸是干擾素γ/脂多糖極化巨噬細(xì)胞的主要特征。通過降低巨噬細(xì)胞內(nèi)的糖酵解水平，抑制M1 型巨噬細(xì)胞極化相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)，可以達(dá)到減少其向M1 極化的目的［21］。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，F(xiàn)AO 對(duì)于M2 型巨噬細(xì)胞極化來(lái)說不可或缺，通過使用細(xì)胞內(nèi)線粒體FAO 的限速酶阻斷巨噬細(xì)胞內(nèi)FAO，可以抑制IL-4誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞向M2 極化，耗竭細(xì)胞內(nèi)的CoA 可以抑制IL-4 誘導(dǎo)的M2 型巨噬細(xì)胞極化［22］。谷氨酰胺水解產(chǎn)生α-酮戊二酸（α-ketoglutarate,α-KG）通過參與FAO，也可對(duì)M2 型巨噬細(xì)胞極化產(chǎn)生影響，同時(shí)導(dǎo)致M2 型巨噬細(xì)胞基因表觀遺傳重排。活化PPARα 促進(jìn)脂肪酸β 氧化可增加M2 型巨噬細(xì)胞的活化，從而減少炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)。因此，可通過增強(qiáng)巨噬細(xì)胞內(nèi)FAO 的過程，增加巨噬細(xì)胞向M2 表型的極化。

2.3 微小RNA 調(diào)控

MicroRNAs（miRNAs）是一種小的單鏈、進(jìn)化保守的非編碼RNA 分子。miRNA 通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子及下游因子的表達(dá)影響巨噬細(xì)胞極化。其中目前報(bào)道的miRNA-130、miRNA-146、miRNA-155、miRNA-125、miRNA-let-7a/f 和miRNA-378 等與M1型巨噬細(xì)胞極化相關(guān)，miRNA-21、miRNA-124、miRNA-223、miRNA-223、miRNA-9、miRNA-let-7c/e、miRNA-93、miRNA-146、miRNA-147、miRNA-187 等與M2 型巨噬細(xì)胞極化相關(guān)［3］。過氧化物酶體增殖物激活受體、干擾素調(diào)節(jié)因子、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子、缺氧誘導(dǎo)因子、核因子受體、干擾素調(diào)節(jié)因子和KLF 等都受miRNA 調(diào)控，進(jìn)而影響相關(guān)基因的表達(dá)，決定巨噬細(xì)胞的極化。

3 巨噬細(xì)胞極化在自身免疫性疾病中的研究進(jìn)展

M1/M2 巨噬細(xì)胞失衡在多種自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病和肥胖、哮喘及免疫性血小板減少癥等，具體闡述如下。

3.1 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

RA 是一種主要影響滑膜、軟骨和骨的慢性炎癥性自身免疫性疾病，其滑膜組織受到各種炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷，巨噬細(xì)胞是滑膜組織中數(shù)量最多的炎癥細(xì)胞。在RA 中，大量的缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor,HIF）-1α 及活性氧形成一個(gè)特定的炎性環(huán)境，促使巨噬細(xì)胞向M1 極化。而M1 型巨噬細(xì)胞通過產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1β 和IL-6）、化學(xué)誘導(dǎo)因子（CCL2和IL-8）和金屬蛋白酶（MMP-3 和MMP-12）促進(jìn)炎癥反應(yīng)，直接或間接的導(dǎo)致軟骨和骨骼破壞［23］。相反，M2 型巨噬細(xì)胞通過分泌抗炎細(xì)胞因子來(lái)減輕炎癥，抑制RA 的進(jìn)展。研究表明，與RA 患者相比，健康人群滑膜組織中M1 型巨噬細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物水平降低，并且具有M2 型巨噬細(xì)胞的表型特征［23］。M1 型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子和M2型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的抗炎細(xì)胞因子之間的不平衡是RA 進(jìn)展的一個(gè)特征，M1/M2 比值升高會(huì)創(chuàng)造一個(gè)促炎環(huán)境，導(dǎo)致體外破骨細(xì)胞增加，進(jìn)而形成骨和軟骨的炎癥和基質(zhì)破壞。通過直接促進(jìn)M1 型巨噬細(xì)胞凋亡或者誘導(dǎo)其向M2 型巨噬細(xì)胞極化可能有助于恢復(fù)滑膜穩(wěn)態(tài)，改善RA 病理狀態(tài)，成為新的的RA 治療方法。目前已有研究發(fā)現(xiàn)納米材料AgNPs 可協(xié)同誘導(dǎo)M1 型巨噬細(xì)胞凋亡和巨噬細(xì)胞由M1 向M2 型的重新極化減輕RA 中的炎性反應(yīng)［24］。

3.2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systematic lupus erythematosis,SLE）

SLE 是一種累及多個(gè)系統(tǒng)，以慢性炎癥和組織損傷為特點(diǎn)的自身免疫性疾病。巨噬細(xì)胞在SLE 的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，它不僅作為抗原提呈細(xì)胞將自身抗原提呈給T 細(xì)胞，激活體液免疫產(chǎn)生自身抗體，還可以產(chǎn)生促炎因子（TNF-α、GM-CSF 和IFN-γ），促進(jìn)SLE 的發(fā)生發(fā)展。SLE 患者血清中M1 型巨噬細(xì)胞上的標(biāo)志物表達(dá)升高，M2 型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物CD163 表達(dá)降低［25］。巨噬細(xì)胞中的M2a 和M2c 亞群可以抑制SLE 的發(fā)生，因此M1 和M2 比例失衡可能是導(dǎo)致SLE 嚴(yán)重炎癥的原因。M1 型巨噬細(xì)胞在狼瘡小鼠中可加重炎性反應(yīng)，損害其修復(fù)功能，促進(jìn)SLE 患者狼瘡性腎炎（lupus nephritis,LN）的發(fā)生，而M2 型巨噬細(xì)胞可改善LN 的發(fā)生發(fā)展［26］。在SLE 患者中，巨噬細(xì)胞對(duì)凋亡細(xì)胞內(nèi)自身抗原的吞噬功能降低可能與持續(xù)的炎癥有關(guān)，而M2 型巨噬細(xì)胞在細(xì)胞凋亡的早期階段即可以抗炎的方式去吞噬凋亡細(xì)胞，減輕炎癥反應(yīng)。彌漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage,DAH）是發(fā)生在SLE 活動(dòng)期的一種罕見但致命的并發(fā)癥，DAH 小鼠肺泡巨噬細(xì)胞主要表達(dá)M1 型炎性因子，包括高水平的iNOS、IL-6、TNFα 和IL-1β，用人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞處理后，促炎因子表達(dá)降低，M2 型巨噬細(xì)胞比例升高［27］。綜上，M1/M2 巨噬細(xì)胞比例失衡在SLE 發(fā)病機(jī)制中起重要作用，逆轉(zhuǎn)已經(jīng)存在的巨噬細(xì)胞極化失衡，有可能是治療SLE 的新靶點(diǎn)。

3.3 Ⅱ型糖尿病和肥胖

Ⅱ型糖尿病是一種具有代謝性和炎癥性雙重病因的疾病。胰島素抵抗是大多數(shù)Ⅱ型糖尿病患者的特征性病理生理缺陷，而肥胖是胰島素抵抗最常見的原因。在正常的脂肪組織中由于嗜酸粒細(xì)胞分泌大量IL-4，脂肪巨噬細(xì)胞（adipose tissue macrophage,ATM）主要表現(xiàn)為M2 型。隨著肥胖的發(fā)生，機(jī)體處于一種慢性、低度炎癥狀態(tài)，M1型巨噬細(xì)胞逐漸占據(jù)主導(dǎo)地位，引發(fā)慢性炎癥和胰島素抵抗。在瘦型動(dòng)物脂肪組織中，巨噬細(xì)胞通常高表達(dá)M2 樣標(biāo)志物并產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子（IL-10、IL-1Ra）發(fā)揮抗炎作用，同時(shí)增強(qiáng)機(jī)體胰島素敏感性；而在肥胖動(dòng)物脂肪組織中，M1 型巨噬細(xì)胞比例上調(diào)，表達(dá)M1 樣標(biāo)志物，分泌并積累促炎因子（IL-6、IL-1β、iNOS 和TNF-α）通過多種通路以促進(jìn)胰島素抵抗［28］。用高脂肪飲食喂養(yǎng)小鼠后，ATMs 可從抗炎的M2 型巨噬細(xì)胞極化為促炎的M1 型巨噬細(xì)胞［29］。在肥胖小鼠慢性減肥過程中，脂肪組織中M2 型巨噬細(xì)胞增多，減輕炎癥和增強(qiáng)胰島素敏感性［30］。通過運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以促進(jìn)M2 型巨噬細(xì)胞的極化，從而使肥胖引起的胰島素抵抗得到改善。巨噬細(xì)胞極化在肥胖及Ⅱ型糖尿病的發(fā)病中起到不可或缺的作用，可以通過減少高脂飲食和加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，并采取相應(yīng)措施抑制脂肪組織巨噬細(xì)胞向M1 極化或者促進(jìn)其向M2極化可以為Ⅱ型糖尿病及肥胖患者提供一種新思路。

3.4 哮喘

哮喘是氣道的異質(zhì)性疾病，以氣道高反應(yīng)性、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、可逆性氣流受限和氣道重塑為特征的慢性炎癥性疾病。巨噬細(xì)胞是肺組織最豐富的免疫細(xì)胞，分為肺泡巨噬細(xì)胞（alveolar marcrophage,AM）和肺間質(zhì)巨噬細(xì)胞（interstitial macrophage,IM）。其中AM 存在于肺內(nèi)表面，分為M1 型巨噬細(xì)胞和M2 型巨噬細(xì)胞，其極化調(diào)控失衡參與了哮喘的發(fā)病機(jī)制。M2 型AM 被認(rèn)為是參與哮喘的主要巨噬細(xì)胞，其亞型M2a 主要產(chǎn)生過敏性細(xì)胞因子IL-4 和IL-13 誘導(dǎo)過敏性免疫反應(yīng)，而M2c 主要產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子促進(jìn)肺部炎癥消退和組織修復(fù)［31］。正常情況下肺泡巨噬細(xì)胞有利于恢復(fù)肺組織微環(huán)境平衡并促進(jìn)組織修復(fù)，然而當(dāng)其過度向M2 型極化時(shí)將增加肺內(nèi)炎癥細(xì)胞的聚集、粘液分泌進(jìn)增多而導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性［32］。將M2 型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移到真菌誘導(dǎo)的哮喘小鼠的肺組織后，炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，加速了哮喘的病理進(jìn)程［33］。哮喘患者肺組織中M2 型巨噬細(xì)胞數(shù)量增加，且與哮喘的嚴(yán)重程度相關(guān)。目前僅知道哮喘嚴(yán)重程度與M2 型巨噬細(xì)胞數(shù)量之間存在相關(guān)性，但尚不清楚M2 型巨噬細(xì)胞是否積極促進(jìn)了疾病的進(jìn)展。M1 型巨噬細(xì)胞通過吞噬作用在清除細(xì)胞內(nèi)病原體、誘導(dǎo)T 細(xì)胞和B 細(xì)胞活化中發(fā)揮重要作用，M1 巨噬細(xì)胞可以預(yù)防哮喘的誘發(fā)，但在確定的疾病中會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的皮質(zhì)類固醇耐藥性哮喘。肺巨噬細(xì)胞的兩種亞型在哮喘中發(fā)揮了不同作用，通過調(diào)節(jié)其極化過程對(duì)治療哮喘具有潛在的價(jià)值。

4 巨噬細(xì)胞極化在免疫性血小板減少癥中的進(jìn)展

免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia,ITP）是一種常見的自身抗體介導(dǎo)的免疫性出血性疾病，其發(fā)病機(jī)制的核心是自身抗體致敏的血小板被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中的單核/巨噬細(xì)胞吞噬［34］，如自身產(chǎn)生的抗GPⅡb/Ⅲa 抗體的Fab 段與血小板結(jié)合，并通過Fc 段結(jié)合于脾臟巨噬細(xì)胞表面，最終引起血小板被巨噬細(xì)胞吞噬和清除。巨噬細(xì)胞在ITP 中既可以作為效應(yīng)細(xì)胞吞噬血小板，也可以作為抗原呈遞細(xì)胞，刺激適應(yīng)性免疫反應(yīng)，觸發(fā)和維持致病性抗血小板自身抗體反應(yīng)［35］。巨噬細(xì)胞極化異常與自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，研究表明巨噬細(xì)胞極化失衡在ITP 中發(fā)揮重要作用。TNF-α、IL-6、IL-1 等促炎細(xì)胞因子在ITP 患者中的表達(dá)增加，導(dǎo)致M1/M2 比例的失衡［36］。在被動(dòng)和主動(dòng)ITP 小鼠模型中，抗TNF-α治療減少了M1 型巨噬細(xì)胞的數(shù)量，改善了血小板在脾臟和肝臟中的滯留，并增加了ITP 小鼠的血小板水平［37］。ITP 患者中可觀察到巨噬細(xì)胞向M1型過度極化的現(xiàn)象，而大劑量地塞米松或全反式維甲酸可以部分糾正ITP 患者體內(nèi)的巨噬細(xì)胞極化異常，并誘導(dǎo)其向M2 極化［36］?？谷丝贵wBJ18通過靶向CD44 糾正ITP 患者中異常的M1 型巨噬細(xì)胞極化，有效地減少了血小板破壞［38］。艾曲波帕可通過降低二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（DMT1）的表達(dá)來(lái)降低M1 型標(biāo)志物的表達(dá)水平，進(jìn)而減少促炎細(xì)胞因子的釋放，并抑制鐵的攝取，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2 型極化［39］；沉默miR-155-5p 可以促進(jìn)PD1/PDL1 通路介導(dǎo)的M2 型巨噬細(xì)胞極化，并通過上調(diào)SOCS1 來(lái)抑制ITP 的進(jìn)展［40］。綜上，ITP中存在巨噬細(xì)胞的極化失衡的現(xiàn)象，通過糾正巨噬細(xì)胞的極化異常有望成為ITP 的治療策略。

5 小結(jié)與展望

巨噬細(xì)胞極化與多種自身免疫病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，M1 型巨噬細(xì)胞過度極化可促進(jìn)疾病進(jìn)展，而通過抑制M1 型巨噬細(xì)胞極化或者促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化可以改善疾病的發(fā)展并增強(qiáng)機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)。巨噬細(xì)胞的M1 和M2 表型是極化的兩個(gè)極端，在大部分病理過程中，巨噬細(xì)胞極化處于動(dòng)態(tài)的變化過程中，目前關(guān)于巨噬細(xì)胞極化在ITP 的作用機(jī)制研究較少，未來(lái)還有很多方面可以做進(jìn)一步更深入的研究，如巨噬細(xì)胞在ITP的各個(gè)階段極化的特點(diǎn)，根據(jù)其特點(diǎn)再深入探索巨噬細(xì)胞極化的機(jī)制，通過靶向巨噬細(xì)胞本身或其極化調(diào)控機(jī)制是否有助于血小板的回升是關(guān)注的重點(diǎn)。另外，巨噬細(xì)胞極化失衡包括M1 型巨噬細(xì)胞極化減少和M2 型巨噬細(xì)胞極化增多，現(xiàn)仍然不清楚是兩種情況同時(shí)存在，還是僅有其中一種情況參與發(fā)病，因此，明確巨噬細(xì)胞的哪個(gè)表型在ITP 中起主要作用可作為下一步研究的方向，更好地為臨床提供新的治療思路?？傊{(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化對(duì)于預(yù)防及治療自身免疫病具有重要的作用。