李珮珊,李海翩

1 臨床資料

患者男,12歲,頸、軀干色素沉著明顯11年。患者1歲前頭皮反復(fù)糜爛結(jié)痂,軀干膚色稍深,有淡褐色斑,日常少汗,無反復(fù)發(fā)熱情況。1歲時因“中耳炎反復(fù)發(fā)作”就診,未能明確病因,聽力未見異常?；颊唛L期無故流淚,眼科診斷為“淚管堵塞”,2歲時曾行“眼淚管探通術(shù)”;3歲起,患者身高體重明顯不及同齡人,未行診治;4歲時因明顯“高低膊”,行X光檢查,結(jié)果示“脊柱側(cè)彎”?；颊?歲開始獨立行走,4歲開始緩慢說話,直至約6歲才能講述完整句子,該情況未引起其父母重視。因“唇裂,右鼻翼缺失,懸雍垂至腭前份,切牙孔區(qū)見腭裂,右牙槽突裂”,患者3個月和2歲于外院分別行“唇裂修補術(shù)”和“腭裂修補術(shù)”?；颊吒改阜墙H婚配,母親妊娠過程相對順利,否認妊娠期間曾經(jīng)患病、服藥或接觸有害物史?；颊邽榈?胎足月順產(chǎn),有一妹。家族中無類似病例。體檢:生命體征平穩(wěn)。體重31 kg,身高143 cm。智力低下,反應(yīng)及語言表達能力較同齡人差,動作笨拙,僅能計算個位數(shù)加減乘除法。有特殊面容,眼距稍寬,未見內(nèi)眥贅皮,右側(cè)上唇見術(shù)后瘢痕,右鼻翼畸形,懸雍垂至腭前份裂術(shù)后瘢痕,切牙孔區(qū)見較大腭瘺,右牙槽突裂。脊柱側(cè)彎。皮膚科情況:皮膚干燥。頭皮可見色素沉著,色素減退斑及瘢痕,頭發(fā)稀少,卷曲干燥(圖1a～1b),輕拉試驗(-),眉毛稀疏,睫毛缺失(圖1c)。頸部、軀干、臀、四肢網(wǎng)狀色素沉著(圖1d～1e)。指/趾甲表面粗糙,凹凸不平,部分萎縮,甲縱嵴突出,可見翼狀胬肉(圖1f～1g)。

實驗室檢查:血尿常規(guī)、甲狀腺功能、生長激素未見異常。CT檢查示:唇腭裂術(shù)后改變,右側(cè)牙槽突裂,硬腭右側(cè)裂;鼻中隔右偏,雙側(cè)下鼻甲肥厚;雙側(cè)篩竇、蝶實及上頜竇炎。患者及其父母全外顯子組基因測序檢測結(jié)果示TP63基因發(fā)生突變:c.1747G>T(p.D583Y)(圖2)。該突變致病性在相關(guān)的臨床病例中曾被報道[1]。其父母未檢測出該基因突變,患者為新發(fā)突變。診斷:瞼緣粘連-外胚層發(fā)育不良-唇/腭裂(ankyloblepharon-ectodermal dysplasia-cleft lip and palate,AEC)綜合征。治療:對患者進行對癥治療。需多學(xué)科協(xié)作治療,如:唇裂和腭裂的手術(shù)修復(fù)以及對患者及其家屬的心理輔導(dǎo)等。目前對該病例隨訪中。

2 討論

AEC綜合征是極罕見的常染色體顯性遺傳病,確切患病率尚不清楚,國內(nèi)外有散發(fā)病例報道。該綜合征于1976年由Hay和Wells[2]首次報道,因此也稱為Hay-Wells綜合征,該報道分析了來自4個家庭的7個病例,其中多發(fā)和復(fù)雜的畸形與不同程度外顯率的常染色體顯性遺傳模式有關(guān)。其主要特征為先天性眼瞼粘連、外胚層發(fā)育不良(包括不同程度的脫發(fā)、頭發(fā)干燥卷曲、皮膚缺損、皮膚色素沉著、掌跖角化過度、甲營養(yǎng)不良、缺牙、牙齒畸形、耳廓畸形和少汗或無汗等)和唇腭裂。研究表明,本病與位于3號染色體(3q28)中的TP63基因SAM結(jié)構(gòu)域發(fā)生突變有關(guān)[3]。TP63基因編碼腫瘤蛋白p63,p63蛋白作為一種參與表皮增殖和分化的重要調(diào)節(jié)因子,對細胞的增殖、凋亡、黏附及早期分化相關(guān)基因的表達起重要作用[4]。本例患兒皮膚、毛發(fā)、甲、牙齒、上顎、淚腺、脊椎和神經(jīng)系統(tǒng)均有異常,皮膚科初診時考慮與外胚層發(fā)育不良有關(guān),經(jīng)全外顯子組基因測序與文獻進行比較而確診。

AEC綜合征在表型和分子表達上差異很大,確診困難。已知至少有6種不同的綜合征與TP63突變有關(guān),包括肢乳綜合征(limb-mammary syndrome,LMS)、外胚層發(fā)育不良癥(ectodermal dysplasia), 3度唇腭裂(cleft lip and palate syndrome 3, EEC3)、肢端-皮膚-指(趾)甲-淚腺-牙齒(acro-dermo-ungual-lacrimal-tooth syndrome,ADULT)綜合征、AEC綜合征、孤立性唇/腭裂(isolated cleft lip/cleft palate,orofacial cleft 8)和手/足分裂畸形4(split-hand/foot malformation type 4,SHFM4)。除了orofacial cleft 8和SHFM4,幾乎所有與TP63突變相關(guān)的綜合征均有外胚層發(fā)育不良癥狀。LMS綜合征的臨床特征為乳房和/或乳頭發(fā)育不全。ADULT 綜合征的特征為罕見唇/腭裂癥狀。由于表型重疊,而且無法根據(jù)基因型預(yù)測表型,近年越來越多研究支持將LMS綜合征、EEC3和ADULT綜合征統(tǒng)稱為“ELA綜合征”[5-6]。AEC綜合征患者與其他TP63突變相關(guān)綜合征患者相比,常見瞼緣粘連、嬰兒時期頭皮糜爛,但罕見肢體異常。據(jù)已知病例統(tǒng)計,瞼緣粘連存在于 70% 的AEC綜合征新生兒中。上下眼瞼粘連的部分可能很細微,甚至被發(fā)現(xiàn)前即自行分離,至兒童期可因淚點缺失/閉鎖,引起慢性結(jié)膜炎、瞼緣炎等而引起關(guān)注[7]。本病例患者有“淚管堵塞”病史,結(jié)合其他臨床癥狀,AEC綜合征可能性大。SHFM4臨床癥狀通常只有肢端畸形(手/足中央裂隙、并指/趾、指/趾骨及掌/跖骨發(fā)育不全),外胚層發(fā)育不良和唇/腭裂被認為是診斷 SHFM4的排除標準。orofacial cleft 8通常僅出現(xiàn)唇/腭裂。未來研究的其中一個目的是能否做出更精確的疾病分類標準,或“TP63相關(guān)性疾病”是否適用于所有源自TP63突變的疾病。而進一步的分子生物學(xué)基因功能研究將有助于闡明TP63基因的結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系并確定其下游靶標。

本文有助于臨床醫(yī)生進一步掌握AEC綜合征的特點,及增加了該病基因型-表型相關(guān)性研究的基礎(chǔ)和資源,給未來診治AEC綜合征提供更多參考。臨床醫(yī)生如遇類似臨床癥狀,應(yīng)及時提出對AEC綜合征的懷疑,并盡早進行TP63基因的測序分析。確保對患者及其家屬進行個性化、多學(xué)科和長期的隨訪,以預(yù)防可能的嚴重并發(fā)癥和不良后果。