丁允瑩，嵇富海，彭科

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，江蘇蘇州 215006

右美托咪定是新型麻醉藥物，作為一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，其對(duì)α2與α1受體的選擇性相比約為1600：1，是老一代藥物可樂定的8 倍[1-2]。自1999 年美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)右美托咪定應(yīng)用于重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)內(nèi)鎮(zhèn)靜治療以來，由于其獨(dú)特的作用機(jī)制及相對(duì)理想的安全性，臨床應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大，現(xiàn)臨床上已用于兒童和成人患者的麻醉前用藥、程序鎮(zhèn)靜、全身和區(qū)域麻醉的輔助、圍手術(shù)期疼痛管理和術(shù)后譫妄的預(yù)防等[3]。隨著研究的不斷深入，越來越多的證據(jù)顯示，圍手術(shù)期應(yīng)用右美托咪定對(duì)多種重要器官如心、腦、肺、腎、肝及胃腸道等具有保護(hù)作用[2]。而圍手術(shù)期器官功能保護(hù)一直是麻醉學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，對(duì)于右美托咪定器官保護(hù)作用及機(jī)制的深刻理解將有助于其發(fā)揮更好的器官保護(hù)功能，并促進(jìn)其臨床應(yīng)用。

1 藥理作用

α2腎上腺素能受體有α2A、α2B和α2C3個(gè)亞型，廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)節(jié)、重要器官和血管組織中。右美托咪定與各受體亞型結(jié)合后可產(chǎn)生不同的效應(yīng)：主要與α2A受體亞型相結(jié)合，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感作用；與α2B受體結(jié)合則收縮周圍血管，引起一過性的血壓升高；與α2C受體結(jié)合可產(chǎn)生輕度抗焦慮及與情緒認(rèn)知相關(guān)的效應(yīng)[4]。

1.1 鎮(zhèn)靜催眠 右美托咪定可激活位于腦干藍(lán)斑核的α2A受體，促進(jìn)神經(jīng)末梢鉀離子流出，抑制鈣離子流入，導(dǎo)致細(xì)胞膜超極化，從而抑制藍(lán)斑神經(jīng)元的放電和去甲腎上腺素的釋放[2]。通過以上途徑，右美托咪定可影響內(nèi)源性促睡眠通路，從而產(chǎn)生與自然睡眠相似的鎮(zhèn)靜和催眠作用。

1.2 鎮(zhèn)痛 在大腦中，右美托咪定與腦干藍(lán)斑的α2A受體結(jié)合可阻止疼痛信號(hào)的傳遞；在脊髓中，右美托咪定可激活脊髓后角神經(jīng)元突觸前膜和中間神經(jīng)元突觸后膜的α2A受體，促進(jìn)鉀離子通道開放和鉀離子流出，抑制鈣離子流入，導(dǎo)致細(xì)胞膜超極化，從而抑制疼痛信號(hào)向大腦的傳遞；在外周，右美托咪定則抑制Aδ和C型神經(jīng)纖維激活痛覺神經(jīng)元，從而抑制痛覺神經(jīng)遞質(zhì)P物質(zhì)和其他痛覺肽的釋放。

1.3 抗交感 右美托咪定可抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，抑制去甲腎上腺素的釋放，降低血漿兒茶酚胺濃度，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，降低血壓和心率，發(fā)揮抗交感、抗傷害性應(yīng)激的作用。

1.4 影響血流動(dòng)力學(xué) 右美托咪定可產(chǎn)生典型的雙相血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)，在低血漿濃度時(shí)導(dǎo)致低血壓，當(dāng)血漿濃度在1.9～3.2 ng/ml時(shí)血管平滑肌中α2B受體被激活，可使外周血管收縮，從而引起高血壓[2]。

2 器官保護(hù)作用機(jī)制

近年來，越來越多的基礎(chǔ)及臨床研究表明，右美托咪定可能通過抗炎、抗凋亡、抗氧化應(yīng)激及調(diào)節(jié)自噬等途徑發(fā)揮器官保護(hù)作用，包括心、腦、肺、腎、肝及胃腸道等。盡管具有共性作用，但不同器官中右美托咪定的生物學(xué)機(jī)制存在差異。

2.1 抗炎 研究發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期輸注右美托咪定可降低血清白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、IL-8、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎性因子水平，以上效應(yīng)在術(shù)中持續(xù)泵注右美托咪定時(shí)較為明顯，而單次給藥效果較差[5]。右美托咪定的抗炎作用機(jī)制與通過α2受體抑制核因子κB(NF-κB)通路和Toll樣受體密切相關(guān)[6]。迷走神經(jīng)和煙堿型乙酰膽堿受體是膽堿能抗炎通路的關(guān)鍵組成部分，右美托咪定除直接作用于α2受體外，還可通過激活膽堿能抗炎通路發(fā)揮抗炎作用[7-8]。

2.2 抗凋亡 右美托咪定在多種細(xì)胞中均表現(xiàn)出抗凋亡作用，其可能通過激活α2AR/PI3K/Akt、p38 MAPK/ERK等信號(hào)通路發(fā)揮抗凋亡作用[9-11]。另外，右美托咪定也可通過長鏈非編碼RNA HCP5(lncRNA HCP5)激活JAK2/STAT3 信號(hào)通路抑制線粒體凋亡[12]。也有研究發(fā)現(xiàn)，高濃度右美托咪定可導(dǎo)致海馬神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，當(dāng)右美托咪定濃度≥100 μmol/L時(shí)，可顯著降低細(xì)胞活力，引起神經(jīng)元凋亡[13]。

2.3 抗氧化應(yīng)激 在血管平滑肌細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞等不同細(xì)胞損傷模型中，右美托咪定可減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，表現(xiàn)為抑制丙二醛(malondialdehyde，MDA)和活性氧(reactive oxygen species，ROS)的生成，以及增強(qiáng)超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)的活性[14-16]。右美托咪定還可通過抑制線粒體膜電位下降和減輕呼吸鏈酶復(fù)合物的損傷，從而抑制全麻手術(shù)引起的線粒體膜氧化應(yīng)激[17]。

2.4 調(diào)節(jié)自噬 自噬是一種自適應(yīng)分解代謝過程，通過吞噬細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)(包括受損的細(xì)胞器、未折疊的蛋白質(zhì)和病原體)來維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)[18]。心、肺、腦、腎等重要器官損傷時(shí)，應(yīng)用右美托咪定治療可升高自噬水平[19-20]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可抑制心肌細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞過度自噬來發(fā)揮器官保護(hù)作用[21-22]。因此，在各器官不同病理狀態(tài)下，右美托咪定對(duì)自噬產(chǎn)生不同的調(diào)節(jié)作用。

3 心保護(hù)作用

體外循環(huán)技術(shù)為心臟大血管手術(shù)患者提供了生命支持，但會(huì)引起全身炎癥反應(yīng)及缺血再灌注導(dǎo)致的器官損傷；非心臟手術(shù)患者冠狀動(dòng)脈本身的病變及手術(shù)應(yīng)激等引起的心肌氧供需失衡亦會(huì)導(dǎo)致心肌損傷，且與術(shù)后并發(fā)癥及病死率密切相關(guān)。近年來，關(guān)于右美托咪定的心臟保護(hù)作用及其機(jī)制研究取得了明顯進(jìn)展。筆者團(tuán)隊(duì)2021 年發(fā)表于British Journal of Anaesthesia的研究顯示，圍手術(shù)期應(yīng)用右美托咪定[于體外循環(huán)前或體外循環(huán)結(jié)束時(shí)靜脈輸注右美托咪定0.4 μg/(kg·h)，持續(xù)24 h或至拔管]可改善心臟手術(shù)的預(yù)后及5年病死率[23]。

3.1 穩(wěn)定循環(huán)和血流動(dòng)力學(xué) 右美托咪定可通過負(fù)反饋抑制藍(lán)斑核去甲腎上腺素神經(jīng)元的活動(dòng)，抑制交感神經(jīng)興奮，降低血液中的兒茶酚胺水平，從而抑制手術(shù)創(chuàng)傷、疼痛刺激等引起的交感神經(jīng)興奮及應(yīng)激反應(yīng)，穩(wěn)定患者術(shù)中的循環(huán)狀態(tài)，減輕血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)[24-25]。通過上述效應(yīng)，右美托咪定可降低術(shù)中高血壓及心動(dòng)過速的發(fā)生率，但同時(shí)可能增加低血壓和心動(dòng)過緩的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是老年患者以及一般基礎(chǔ)情況較差、術(shù)前存在緩慢型心律失常的患者，因此對(duì)于此類患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

3.2 減輕心肌缺血再灌注損傷 心肌發(fā)生缺血再灌注損傷時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生ROS 導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷，使中性粒細(xì)胞被激活并釋放多種炎性細(xì)胞因子，以及細(xì)胞內(nèi)鈣超載被激活。越來越多的研究表明，右美托咪定對(duì)心肌缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用：一方面，右美托咪定通過抗氧化應(yīng)激及抗炎作用可減輕這種損傷；另一方面，右美托咪定可降低心率，從而使心室舒張灌注時(shí)間延長，改善心肌氧供需平衡[26]。在動(dòng)物心肌缺血再灌注模型中，應(yīng)用右美托咪定可減少心肌梗死面積，且呈濃度依賴性，但與再灌注期應(yīng)用的時(shí)間點(diǎn)和持續(xù)時(shí)間無關(guān)[27]。研究發(fā)現(xiàn)，體外循環(huán)下心臟手術(shù)中使用右美托咪定[使用或不使用負(fù)荷量0.5～1.0 μg/kg，維持量0.4～0.5 μg/(kg·h)至少至手術(shù)結(jié)束]可降低肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzymes，CK-MB)、心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)等心肌損傷標(biāo)志物的水平，發(fā)揮一定的心肌保護(hù)作用[6,28-29]。

3.3 減少術(shù)后心律失常 心律失常是心臟手術(shù)后的常見并發(fā)癥，尤其是快速性心律失?？蓪?dǎo)致心臟舒張期充盈時(shí)間縮短及心排血量下降，從而引起低血壓并加重心肌缺血。交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮是心臟手術(shù)后快速心律失常的主要發(fā)病機(jī)制[30]。右美托咪定由于其抗交感的特性，可減少術(shù)后心律失常的發(fā)生。對(duì)于心臟手術(shù)患者，從入ICU 至拔管前持續(xù)泵注右美托咪定0.2～1.5 μg/(kg·h)可降低術(shù)后室性心律失常的發(fā)生率[31]。但右美托咪定對(duì)于房性心律失常如房顫的作用尚無定論。有研究表明，圍手術(shù)期應(yīng)用右美托咪定[使用或不使用負(fù)荷量0.2～1.5 μg/kg，術(shù)中維持量0.2～1.5 μg/(kg·h)]可降低心臟手術(shù)后房顫的發(fā)生率[32]，但會(huì)增加心動(dòng)過緩的風(fēng)險(xiǎn)[33]。近期一項(xiàng)大型多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果提示，較小劑量的右美托咪定[0.1～0.4 μg/(kg·h)]從麻醉誘導(dǎo)開始持續(xù)輸注24 h并未減少心臟手術(shù)后房性心律失常的發(fā)生[34]。由此可見，右美托咪定的應(yīng)用有助于減少術(shù)后快速性室性心律失常的發(fā)生，但對(duì)于房顫的作用仍有待進(jìn)一步研究。

3.4 心臟保護(hù)作用機(jī)制 右美托咪定可通過下調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號(hào)通路中葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(GRP78)、蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PERK)、C/EBP同源蛋白(CHOP)等的表達(dá)，從而抑制缺血再灌注誘導(dǎo)的炎癥和心肌細(xì)胞凋亡[35]。在心肌細(xì)胞缺氧/復(fù)氧損傷模型中，右美托咪定可通過調(diào)控SIRT1/CHOP 信號(hào)通路逆轉(zhuǎn)細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷[36]。還有研究報(bào)道，右美托咪定可通過抗凋亡減輕缺血再灌注損傷引起的心肌細(xì)胞損傷，這可能是通過激活PI3K/Akt信號(hào)通路以及抑制缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)信號(hào)來實(shí)現(xiàn)的[37-38]。

4 腦保護(hù)作用

既往關(guān)于右美托咪定的神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用大多局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，但近期越來越多的臨床試驗(yàn)報(bào)道了右美托咪定可降低圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙(perioperative neurocognitive disorders，PND)的發(fā)生率，包括術(shù)后譫妄(postoperative delirium，POD)和術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)等。由此認(rèn)為，右美托咪定具有潛在的神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用[39]。

4.1 減少PND的發(fā)生 PND包括急性POD和較長時(shí)間的POCD。PND與住院時(shí)間延長、病死率增高等不良結(jié)局相關(guān)。一項(xiàng)高質(zhì)量系統(tǒng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可降低成人心臟和非心臟手術(shù)后POD的發(fā)生率，且有效劑量為負(fù)荷量0.4～0.5 μg/kg，維持量0.2～0.8 μg/(kg·h)，至少持續(xù)至手術(shù)結(jié)束或在ICU內(nèi)繼續(xù)使用[40]，但最佳劑量及用藥時(shí)機(jī)仍有待進(jìn)一步研究。歐洲麻醉學(xué)學(xué)會(huì)認(rèn)為，右美托咪定可降低心臟或血管手術(shù)后POD的發(fā)生率，但未提及非心臟手術(shù)[41]。既往研究顯示，預(yù)防性應(yīng)用低劑量右美托咪定[0.1 μg/(kg·h)，從術(shù)后入ICU 1 h內(nèi)持續(xù)使用至術(shù)后第1天早上8：00]可明顯降低65歲以上老年患者非心臟手術(shù)后7 d POD的發(fā)生率，且未增加低血壓及心動(dòng)過緩的風(fēng)險(xiǎn)[42]。老年患者非心臟手術(shù)后3個(gè)月POCD的發(fā)生率為12%～21%[43]，但使用確切的終點(diǎn)指標(biāo)來評(píng)估術(shù)后長期認(rèn)知功能的高質(zhì)量研究尚少，同時(shí)缺乏明確的證據(jù)表明右美托咪定可發(fā)揮長期的神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用。

4.2 減輕腦缺血缺氧損傷 在多種動(dòng)物腦缺血再灌注模型中，右美托咪定的使用均表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用，包括癥狀緩解、行為學(xué)恢復(fù)及組織病理學(xué)結(jié)果改善等[43]。在體外及體內(nèi)的臨床前研究中，右美托咪定可調(diào)節(jié)神經(jīng)元凋亡、線粒體功能、炎癥和氧化應(yīng)激，并通過減少缺血誘導(dǎo)的內(nèi)在凋亡途徑從而增加缺氧及缺血再灌注模型中的神經(jīng)元活力[44]，但這種神經(jīng)保護(hù)作用有限，且隨缺血時(shí)間的延長而逐漸減弱。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中的一員，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中BDNF水平升高可保護(hù)神經(jīng)元免受缺血損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中靜脈輸注右美托咪定可增加BDNF 的濃度，減輕腦缺血缺氧損傷[39]。然而，目前仍需要更多的臨床研究來支持右美托咪定對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用。

4.3 減輕全麻藥物相關(guān)腦損傷 全麻藥物相關(guān)的神經(jīng)毒性不容忽視。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，發(fā)育腦暴露于全麻藥物時(shí)可發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能的改變，涉及神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡[45-46]。在新生大鼠長時(shí)間吸入七氟烷的麻醉模型中，給予1 μg/kg右美托咪定可抑制部分皮質(zhì)和皮質(zhì)下腦區(qū)caspase-3的表達(dá)，具有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用，然而大劑量右美托咪定(5 μg/kg)則增高了大鼠的病死率[47]。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可減輕異氟醚引起的長期神經(jīng)認(rèn)知功能缺陷[48]。

4.4 腦保護(hù)作用機(jī)制 右美托咪定具有調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的作用。大腦發(fā)生缺血缺氧時(shí)，可產(chǎn)生大量的神經(jīng)毒性自由基。右美托咪定可抑制交感神經(jīng)興奮性，減少兒茶酚胺類激素的釋放，抑制兒茶酚胺引起的腦損傷及腦血管痙攣。谷氨酸是腦缺血時(shí)釋放的一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，可引起神經(jīng)元損傷。右美托咪定可通過多種途徑抑制中樞谷氨酸的釋放，并降低兒茶酚胺相關(guān)神經(jīng)對(duì)谷氨酸的敏感性[39]。腦缺血再灌注過程中，大量炎性因子、氧自由基釋放及細(xì)胞凋亡是導(dǎo)致腦細(xì)胞損傷的主要機(jī)制。部分神經(jīng)退行性疾病及PND均與神經(jīng)元炎癥和細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞，被激活時(shí)可分泌多種促炎細(xì)胞因子，在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。右美托咪定在神經(jīng)系統(tǒng)中的抗炎作用與抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的糖酵解及通過上調(diào)miR-340抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用有關(guān)[49-50]。此外，大腦中不同類型細(xì)胞的自噬信號(hào)調(diào)節(jié)不同。右美托咪定可通過抑制自噬保護(hù)人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞和嚙齒動(dòng)物免受缺血損傷；然而對(duì)于糖氧剝奪腦缺血模型中星形膠質(zhì)細(xì)胞的損傷，右美托咪定對(duì)自噬的激活或抑制作用尚不確定，這可能是因?yàn)樽允稍谀X損傷的不同階段(缺血和再灌注)可能發(fā)揮不同的作用[51]。

5 肺保護(hù)作用

肺極易受到各種病理狀態(tài)如全身炎癥反應(yīng)、高濃度氧氣吸入、缺血再灌注等的影響。圍手術(shù)期機(jī)械通氣及單肺通氣改變了肺原有的生理狀態(tài)，可能造成或加重肺損傷及低氧血癥。越來越多的研究表明，右美托咪定可通過抗炎及影響缺氧性肺血管收縮(hypoxic pulmonary vasoconstriction，HPV)等途徑起到肺保護(hù)作用。

5.1 減輕肺損傷 在動(dòng)物模型中，右美托咪定對(duì)不同原因[包括膿毒癥、創(chuàng)傷、脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)及缺血再灌注誘導(dǎo)]引起的肺損傷均表現(xiàn)出保護(hù)作用[52]。炎性介質(zhì)的釋放是肺損傷的基本特征，右美托咪定的保護(hù)作用表現(xiàn)為降低炎性因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和IL-6 的水平[37,53]。胸腔鏡手術(shù)中單肺通氣可引起與肺潮氣量變化相關(guān)的全身炎癥反應(yīng)和肺損傷，而應(yīng)用右美托咪定[無負(fù)荷量，0.5 μg/(kg·h)術(shù)中維持]可通過抑制中性粒細(xì)胞聚集來減輕單肺通氣引起的肺損傷[54]。

5.2 改善單肺通氣時(shí)肺內(nèi)分流和氧合 單肺通氣期間，通氣血流比例失衡，肺內(nèi)分流增加。右美托咪定[負(fù)荷劑量0.5～1.0 μg/kg，術(shù)中維持量0.3～0.5 μg/(kg·h)]可減少成人患者胸外科手術(shù)中肺內(nèi)分流和死腔通氣，改善單肺通氣期間的氧合指數(shù)，但可能增加低血壓和心動(dòng)過緩的風(fēng)險(xiǎn)[55-56]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，右美托咪定可抑制支氣管痙攣，降低術(shù)中氣道平臺(tái)壓，但其具體作用機(jī)制尚未明確，仍有待進(jìn)一步研究[56]。

5.3 肺保護(hù)作用機(jī)制 右美托咪定具有增加HPV的作用。單肺通氣時(shí)，HPV是一種改善通氣血流比例的重要保護(hù)機(jī)制，吸入性麻醉藥、丙泊酚等可抑制HPV。應(yīng)用右美托咪定一方面可通過減少吸入麻醉藥及丙泊酚的用量而在一定程度上改善HPV和肺內(nèi)分流，另一方面可通過激活肺血管平滑肌的α2B受體使血管收縮直接增強(qiáng)HPV，從而緩解低氧血癥[55]。LPS 可刺激TNF-α、IL-6 和IL-1β 等炎性因子的釋放進(jìn)而啟動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致肺損傷，而右美托咪定可通過高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein 1，HMGB1)介導(dǎo)的TLR4/NF-κB和PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路抑制LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，從而減輕肺損傷[53]。氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙是膿毒癥相關(guān)肺損傷的重要因素，右美托咪定可通過上調(diào)HIF-1α 及其下游蛋白血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)維持線粒體的功能，從而減輕氧化應(yīng)激和膿毒癥相關(guān)肺損傷[57]。

6 腎保護(hù)作用

腎血流供應(yīng)豐富，其血流量約占心輸出量的20%，且腎對(duì)全身或局部血流減少十分敏感。急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是外科手術(shù)后常見的并發(fā)癥，尤其是心臟手術(shù)和具有高危風(fēng)險(xiǎn)患者非心臟大手術(shù)后。成人心臟手術(shù)后AKI的發(fā)生率為7%～45%[58]，且與術(shù)后并發(fā)癥及不良結(jié)局密切相關(guān)。

6.1 減少AKI的發(fā)生 交感神經(jīng)過度興奮、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、炎癥反應(yīng)及體外循環(huán)等均是腎功能損害的危險(xiǎn)因素。右美托咪定可明顯降低心臟手術(shù)后AKI的發(fā)生率，增高肌酐清除率[58-62]。Shan等[63]觀察因終末期腎病接受腎移植手術(shù)的患者，發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期輸注右美托咪定[麻醉誘導(dǎo)后立即靜脈輸注0.4 μg/(kg·h)至手術(shù)結(jié)束，術(shù)后0.1 μg/(kg·h)持續(xù)24 h]降低了成人腎移植術(shù)后透析的需求及移植腎功能延遲恢復(fù)(delayed graft function，DGF)的發(fā)生率。目前認(rèn)為，右美托咪定用于腎移植手術(shù)是安全且有益的。

6.2 腎保護(hù)作用機(jī)制 右美托咪定可增加腎血流，同時(shí)發(fā)揮抗炎、抗凋亡等作用。一方面，右美托咪定通過調(diào)節(jié)交感神經(jīng)張力，減少兒茶酚胺導(dǎo)致的腎小動(dòng)脈血管收縮，增加腎灌注；另一方面，右美托咪定可直接激活腎血管及腎小管中的α2受體，抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)，減少腎素分泌，改善腎血流[64]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，右美托咪定可通過α2A受體抑制炎癥及長鏈脂酰輔酶A合成酶4(acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACSL4)介導(dǎo)的鐵死亡，從而減輕腎缺血/再灌注損傷[65]。在體外培養(yǎng)的人腎小管上皮細(xì)胞中，右美托咪定抑制了LPS 誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞凋亡和ROS 的產(chǎn)生，其機(jī)制可能與調(diào)控p75 神經(jīng)營養(yǎng)因子受體(p75 neurotrophic receptor，p75NTR)相關(guān)的信號(hào)通路有關(guān)[66]。

7 肝及胃腸道保護(hù)作用

圍手術(shù)期器官功能保護(hù)的關(guān)注點(diǎn)多集中于心、腦、肺、腎等重要臟器，對(duì)于其他器官的關(guān)注相對(duì)較少。而消化系統(tǒng)如肝臟、胃腸道和腸道屏障功能的保護(hù)也非常重要。腸道屏障損傷可引起細(xì)菌移位及毒素入血，影響其他器官，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的膿毒血癥及多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)[67]。

7.1 減輕肝損傷 臨床上行肝部分切除術(shù)時(shí)常采用門靜脈阻斷減少術(shù)中出血，但同時(shí)增加了肝缺血再灌注損傷的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重時(shí)可能導(dǎo)致肝甚至遠(yuǎn)隔器官損傷和功能障礙。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可降低缺血再灌注損傷肝細(xì)胞模型中的MDA水平，增強(qiáng)抗氧化能力[68]。近期Meta分析顯示，圍手術(shù)期應(yīng)用右美托咪定[使用或不使用負(fù)荷量0.5～1.0 μg/kg，維持量0.3～0.5 μg/(kg·h)至手術(shù)結(jié)束]可降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、TNF-α、IL-6 的水平[69]。右美托咪定減輕缺血再灌注引起的肝損傷的具體機(jī)制及其臨床應(yīng)用仍待進(jìn)一步研究。

7.2 促進(jìn)胃腸道功能恢復(fù) 生理狀態(tài)下，右美托咪定可適度抑制腸蠕動(dòng)及胃排空[70]；但在手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)等狀態(tài)下，其有助于腸道微循環(huán)灌注及胃腸動(dòng)力的恢復(fù)[37,71]。此外，右美托咪定可能通過減少阿片類藥物的用量從而促進(jìn)術(shù)后患者胃腸道功能的恢復(fù)。2018年加速康復(fù)外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)指南建議將右美托咪定作為多模式鎮(zhèn)痛的一部分來減少阿片類藥物的用量及相關(guān)不良反應(yīng)[72]。

7.3 保護(hù)腸道屏障，改善腸道微循環(huán) 機(jī)體腸道的重要解剖屏障包括腸上皮屏障和腸血管屏障。在大鼠模型中，右美托咪定可通過恢復(fù)腸黏膜和平滑肌中灌注的小血管密度，減輕腸道微循環(huán)功能障礙，抑制炎癥反應(yīng)，從而減少黏膜細(xì)胞的死亡和緊密連接的損傷，保護(hù)腸上皮屏障免受破壞[35]。右美托咪定對(duì)腸缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的腸血管屏障受損具有保護(hù)作用[73]。

7.4 肝及胃腸道保護(hù)作用機(jī)制 右美托咪定主要通過其抗炎、抗凋亡、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)自噬的特性發(fā)揮肝及胃腸道保護(hù)作用。在氧糖剝奪/復(fù)氧(oxygen and glucose deprivation/reoxygenation，OGD/R)建立的肝細(xì)胞損傷模型中，右美托咪定可通過激活Nrf2/HO-1信號(hào)通路，抑制炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，減輕肝細(xì)胞損傷[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可通過microRNA-130a/EGR1 軸促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡并抑制其增殖[74]。此外，有研究證實(shí)，腸膠質(zhì)細(xì)胞(enteric glial cells，EGCs)對(duì)腸道屏障功能具有保護(hù)作用，右美托咪定可通過增強(qiáng)線粒體自噬抑制EGCs凋亡，從而減輕大鼠腸缺血再灌注損傷，其機(jī)制與SIRT3依賴的PINK1/HDAC3/p53信號(hào)軸有關(guān)[75]。

8 總結(jié)與展望

基于既往研究結(jié)果，筆者認(rèn)為右美托咪定在不同病理狀態(tài)下可通過減輕炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)自噬、促進(jìn)細(xì)胞存活通路等多種機(jī)制，對(duì)圍手術(shù)期患者心、腦、肺、腎、肝及胃腸道等重要臟器發(fā)揮一定的保護(hù)作用(圖1)。

盡管已有大量研究報(bào)道了右美托咪定的器官保護(hù)作用，但目前在很多方面仍存在爭議。例如，有關(guān)右美托咪定是否能夠減少術(shù)后房顫和術(shù)后長期神經(jīng)認(rèn)知障礙的臨床證據(jù)尚不統(tǒng)一，仍需要多中心大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

為了便于臨床醫(yī)師更好地解讀，筆者將右美托咪定潛在器官保護(hù)作用的適用場景、用法和劑量進(jìn)行總結(jié)，如表1所示。各研究均使用了臨床常用劑量范圍的右美托咪定，且小劑量的右美托咪定持續(xù)泵注在發(fā)揮器官保護(hù)作用的同時(shí)，能夠減少低血壓、心動(dòng)過緩等不良反應(yīng)。因此，臨床用藥時(shí)應(yīng)注意個(gè)體化原則，根據(jù)患者對(duì)藥物的反應(yīng)及時(shí)調(diào)整劑量。

表1 右美托咪定潛在器官保護(hù)作用的適用場景、用法和劑量Tab.1 Application scenarios, usage, and dosage of dexmedetomidine for potential organ protection

綜上所述，圍手術(shù)期器官保護(hù)的目標(biāo)為針對(duì)高危手術(shù)患者提供個(gè)體化的預(yù)防和治療方案，減少術(shù)后并發(fā)癥，改善預(yù)后。臨床上針對(duì)不同手術(shù)群體，應(yīng)探明器官功能損傷的發(fā)生機(jī)制，結(jié)合基礎(chǔ)研究開展臨床轉(zhuǎn)化，提高和優(yōu)化現(xiàn)有器官保護(hù)措施的臨床應(yīng)用效果并探討新的潛在治療方案。對(duì)于不同類型手術(shù)患者群體，右美托咪定發(fā)揮器官保護(hù)作用的最佳用法用量仍需進(jìn)一步開展大樣本高質(zhì)量的臨床研究加以驗(yàn)證。