鐘慕賢，謝新榮

糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）是由于高血糖致機(jī)體不能利用葡萄糖，體內(nèi)脂肪分解增加，酮體產(chǎn)生增多，尿糖伴進(jìn)行性脫水、電解質(zhì)紊亂和嘔吐，進(jìn)而導(dǎo)致酸中毒，嚴(yán)重危及患者生命。在DKA的主要誘發(fā)因素中，胰島素分泌不足和感染性疾病最為常見［1］。研究顯示，在既往患有糖尿病的患者中，DKA 可能是重癥新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的常見并發(fā)癥和預(yù)后不良的標(biāo)志，尤其是平時(shí)血糖控制欠佳的糖尿病患者，可加速病情惡化［2］。本研究旨在對(duì)DKA合并COVID-19患者的臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)進(jìn)行分析，了解DKA患者感染新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）的臨床特點(diǎn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2022年12月—2023年1月于廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科住院的DKA 患者65 例，依疾病類型分為DKA 組29 例和DKA 合并COVID-19 組36 例。COVID-19 參照國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》。2型糖尿病參照世界衛(wèi)生組織2020年2 型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。排除1 型糖尿病、特殊類型糖尿病。本研究患者或家屬已簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過（桂民醫(yī)倫審?fù)ㄗ帧?022〕55號(hào)）。

1.2 研究方法 （1）一般資料收集。包括患者就診時(shí)安靜狀態(tài)下的血壓、體質(zhì)量指數(shù)（BMI），登記年齡，病程（從糖尿病發(fā)病到就診的時(shí)間）。（2）實(shí)驗(yàn)室檢查資料收集。起病時(shí)首診血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血尿酸、β-羥丁酸、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）、肌酐、碳酸氫根（HCO3-）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值、血紅蛋白、動(dòng)脈血pH，患者病情穩(wěn)定時(shí)行100 g 饅頭餐檢測(cè)空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（PBG2 h）、空腹C肽、餐后2 h C肽，住院期間血糖達(dá)標(biāo)時(shí)（FBG 在4.4～7.0 mmol/L，PBG2 h 在6.1～9.0 mmol/L）胰島素使用劑量等。抽取禁食8 h后的晨起空腹靜脈血30 mL和餐后2 h的靜脈血6 mL。應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀，采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定血糖，采用酶法測(cè)定TG、LDL-C、TC。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s表示，2 組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例或例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者一般資料比較 2 組性別、血壓、BMI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；DKA 合并COVID-19組較DKA組年齡高，病程長(zhǎng)（P＜0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of general data between two groups of patients表1 2組患者一般資料比較

2.2 2 組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 （1）血脂、肝腎功能、尿酸比較。2 組TC、TG、LDL-C、AST、ALT、肌酐、尿酸差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。（2）血常規(guī)指標(biāo)和心肌酶比較。2組血紅蛋白差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），DKA 合并COVID-19 組較DKA 組CK、CK-MB、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加（P＜0.05），淋巴細(xì)胞絕對(duì)值降低（P＜0.05），見表3。（3）代謝指標(biāo)、血糖、C 肽比較。2 組FBG、PBG2 h 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），DKA 合并COVID-19 組較DKA 組HbA1c、首診血糖、β-羥丁酸、住院期間血糖達(dá)標(biāo)時(shí)胰島素使用劑量增加（P＜0.05），空腹C肽、餐后2 h C肽、動(dòng)脈血pH、HCO3-降低（P＜0.05），見表4。

Tab.2 Comparison of blood lipids,liver and kidney function and uric acid between two groups of patients表2 2組患者血脂、肝腎功能、尿酸比較

Tab.3 Comparison of myocardial enzymes and blood routine indicators between two groups of patients表3 2組患者血常規(guī)、心肌酶比較

Tab.4 Comparison of metabolic indexes,blood glucose and C-peptide between two groups of patients表4 2組患者代謝指標(biāo)、血糖、C肽的比較

3 討論

DKA 常見于1 型糖尿病或者胰島功能較差的2型糖尿病患者，是由胰島素缺乏引起，感染常為其誘發(fā)因素，SARS-CoV-2 感染與DKA 的發(fā)生相關(guān)［4］。DKA 可能是重癥COVID-19 預(yù)后不良的標(biāo)志［5］。因此，糖尿病患者感染SARS-Cov-2時(shí)，需快速干預(yù)以最大限度地降低COVID-19 的并發(fā)癥，同時(shí)降低其傳播力［6］。本研究顯示，2組患者的收縮壓、舒張壓、性別、BMI、TC、TG、LDL-C、肝功能、肌酐及尿酸差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但2 組肌酐水平整體高于正常水平，可能與患者入院時(shí)血糖極高，血液濃縮有關(guān)。年齡是導(dǎo)致重癥COVID-19及其不良預(yù)后的重要風(fēng)險(xiǎn)因素之一。一項(xiàng)單中心研究顯示，老年糖尿病患者在感染SARS-Cov-2 后，炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)均加重，在高血糖狀態(tài)下，病原體致病力增強(qiáng)，更易引起嚴(yán)重的酮癥酸中毒［7］。本研究顯示，DKA 合并COVID-19 組年齡高于DKA 組，推測(cè)高齡糖尿病患者感染SARS-CoV-2 更易引起DKA，入院時(shí)要密切監(jiān)測(cè)新冠病毒和代謝指標(biāo)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情變化。DKA 合并COVID-19 組比DKA 組總體病程較長(zhǎng)，但目前罕見糖尿病病程與COVID-19 的文獻(xiàn)報(bào)道，推測(cè)DKA 合并COVID-19 組患者年齡偏大，病程隨著年齡而增長(zhǎng)。

一項(xiàng)涉及21例COVID-19患者的國(guó)際多中心研究中，3 例并發(fā)多灶性淋巴細(xì)胞性心肌炎［8］，18 例有間質(zhì)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，但該研究未觀察到心臟巨噬細(xì)胞中存在SARS-CoV-2病毒顆粒。在德國(guó)一項(xiàng)對(duì)39例COVID-19 死亡患者的心臟組織分析顯示，其中24 例尸檢發(fā)現(xiàn)心肌內(nèi)存在SARS-CoV-2［9］。現(xiàn)有研究尚不能確定SARS-CoV-2引起心肌損傷的潛在機(jī)制是由于SARS-CoV-2 誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，還是病毒直接介導(dǎo)的心肌細(xì)胞破壞。本研究發(fā)現(xiàn)，DKA 合并COVID-19 組CK、CK-MB 水平較DKA 組更高，提示DKA合并COVID-19常伴有心肌損害。既往研究亦顯示，SARS-CoV-2感染時(shí)易合并爆發(fā)性心肌炎［10］。因此，筆者建議SARS-CoV-2 檢測(cè)陽性患者入院時(shí)應(yīng)常規(guī)行心肌酶譜檢查，如條件允許，可使用保護(hù)心肌藥物。另外，DKA 合并COVID-19 組患者入院時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)較DKA 組增加，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值更低，這與常規(guī)病毒感染不完全相同，常規(guī)病毒感染淋巴細(xì)胞升高，說明SARS-CoV-2 感染后會(huì)引起免疫系統(tǒng)的破壞［11］。

目前有關(guān)COVID-19的嚴(yán)重程度與糖尿病的具體關(guān)系尚不明確。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）是腎素-血管緊張素系統(tǒng)中的關(guān)鍵酶，它催化血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化為血管緊張素。ACE2 在肺和胰腺中高度表達(dá)，是SARS-CoV-2 的切入點(diǎn)，病毒進(jìn)入人體后，病毒復(fù)合物被內(nèi)吞，ACE2 的表達(dá)下調(diào)［12］。SARSCoV-2 進(jìn)入胰島細(xì)胞不僅可直接加重β 細(xì)胞損傷［13］，還會(huì)引起血管緊張素Ⅱ降低，阻礙胰島素分泌［14］。因此，上述因素的共同作用可能導(dǎo)致患者胰島β 細(xì)胞功能的急劇惡化和促發(fā)DKA。本研究顯示，DKA 合并COVID-19 組比DKA 組空腹C 肽與餐后2 h C肽降低，推測(cè)DKA合并COVID-19患者胰島細(xì)胞功能較差，提示此類患者入院后及時(shí)予胰島素強(qiáng)化降糖治療，可能有助于恢復(fù)胰島β 細(xì)胞功能。DKA 合并COVID-19 組患者在入院時(shí)HCO3-及pH值均低于DKA 組，首診血糖高于DKA 組，表明DKA合并COVID-19 組在入院時(shí)酸中毒更明顯，代謝紊亂更嚴(yán)重。DKA 合并COVID-19 組HbA1c 比DKA組高，提示長(zhǎng)期血糖控制欠佳，身體免疫力差，在感染SARS-CoV-2 后更容易進(jìn)展為DKA。2 組患者入院后按照糖尿病合并COVID-19 的治療指導(dǎo)原則［15-16］，予降血糖、糾正電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂等治療后，2組患者FBG及PBG2 h差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與入院后迅速采取有效措施及時(shí)控制病情有關(guān)。盡管有關(guān)COVID-19期間胰島素需求數(shù)據(jù)的研究鮮見報(bào)道，但COVID-19 重癥患者的胰島素需求較高已達(dá)成共識(shí)［17］。此外，伴隨使用糖皮質(zhì)類固醇及機(jī)體處于炎癥狀態(tài)，胰島素抵抗嚴(yán)重，也會(huì)影響胰島素用量［18］。本研究結(jié)果亦顯示，2 組患者在血糖達(dá)標(biāo)時(shí)，DKA 合并COVID-19 組胰島素使用量明顯高于DKA組。

綜上所述，DKA 患者合并COVID-19 在老年人群更多見，病程長(zhǎng)，起病時(shí)首診血糖、心肌酶及酸堿平衡紊亂嚴(yán)重程度顯著高于DKA患者，胰島細(xì)胞功能更差，因機(jī)體處于感染狀態(tài)及皮質(zhì)類固醇藥物的使用，胰島素使用量更大，COVID-19增加了DKA的風(fēng)險(xiǎn)。因SARS-CoV-2 與DKA 相互作用的具體機(jī)制和長(zhǎng)期影響尚無定論，對(duì)糖尿病患者感染SARSCoV-2 后應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖，早期發(fā)現(xiàn)患者是否進(jìn)展為DKA，治療應(yīng)更積極，綜合救治有利患者早期康復(fù)。