陳志亮,黃 霞,顧 寧

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院,江蘇 南京 210022)

高尿酸血癥(Hyperuricemia,HUA)是由于機(jī)體嘌呤代謝紊亂引起的代謝異常綜合征之一?！吨袊?guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南(2019)》認(rèn)為,無(wú)論男性還是女性,非同日2次血尿酸水平超過(guò)420 μmol/L,均可稱之為HUA[1]。我國(guó)HUA的發(fā)病率為13.3%,且男性高于女性,呈年輕化趨勢(shì),城市高于農(nóng)村居民,隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展而逐漸升高[2]。HUA一方面會(huì)造成痛風(fēng)給患者帶來(lái)痛苦,嚴(yán)重影響生活質(zhì)量;另一方面也會(huì)引起或加重冠心病、心力衰竭、高血壓等多種心血管疾病,增加社會(huì)和個(gè)人醫(yī)療負(fù)擔(dān)[3-5]。顧寧教授是江蘇省名中醫(yī),擅長(zhǎng)中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療心血管疾病。

1 高尿酸血癥的病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)無(wú)HUA相同病名,但根據(jù)HUA是痛風(fēng)的重要生化基礎(chǔ),結(jié)合歷代醫(yī)家論述,顧寧認(rèn)為其可歸屬于“痹癥”“濕毒”“歷節(jié)”等范疇。對(duì)于HUA發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí),古典醫(yī)籍論述頗多。文獻(xiàn)研究提示,過(guò)食肥甘膏粱厚味是HUA的重要病因;損傷脾胃,運(yùn)化失暢,濕濁內(nèi)蘊(yùn)是HUA發(fā)病的重要病機(jī);而濕濁日久,久病入絡(luò),瘀血內(nèi)停是HUA引起心血管疾病的重要機(jī)制之一。名中醫(yī)顧寧指出,上述中醫(yī)學(xué)病因病機(jī)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出的飲食不慎、嘌呤代謝紊亂、過(guò)多尿酸沉積于血液具有相似機(jī)制。

現(xiàn)代醫(yī)家在綜合前人認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上,提出了諸多診治HUA的觀點(diǎn)。趙智強(qiáng)[6]認(rèn)為,HUA的發(fā)生與飲食不節(jié)、臟腑不和等相關(guān),濕濁邪毒為致病之因,病程中有濕濁邪毒蘊(yùn)熱致瘀,留結(jié)骨節(jié)成痰核,結(jié)出砂石則有傷腎之變。林剛[7]則認(rèn)為,HUA當(dāng)從“虛”“實(shí)”分述,“實(shí)”以痰濕為標(biāo),“虛”以陽(yáng)虛為本。武清濤[8]指出,痛風(fēng)慢性炎癥期實(shí)在痰、瘀、水,虛在肝、脾、腎;急性發(fā)作期重在痰、熱、瘀,當(dāng)責(zé)有形之邪。宋艷芳[9]根據(jù)濁毒形成及致病特點(diǎn),與尿酸毒性致痛風(fēng)的形成、病理特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)之間存在相關(guān)性,認(rèn)為“濁毒”是痛風(fēng)的致病因素之一。顧寧在綜合前賢認(rèn)識(shí)及自己臨床實(shí)踐的基礎(chǔ)上,將HUA病因病機(jī)歸納為:①飲食不節(jié),包括飲酒過(guò)度、嗜食膏粱厚味,或使用利尿劑、利尿降壓藥、阿司匹林等藥物,導(dǎo)致脾失健運(yùn)、運(yùn)化失常、濕濁內(nèi)生、濕熱內(nèi)蘊(yùn);②脾虛濕盛,包括久患多種疾病、勞累過(guò)度,導(dǎo)致脾氣耗傷、氣虛失運(yùn)、濕濁內(nèi)盛;③腎陽(yáng)不足,是指素體陽(yáng)虛、久病傷腎、年老腎虧,導(dǎo)致腎陽(yáng)不足,蒸騰氣化失司,津液輸布失常,飲停成濕;④瘀血內(nèi)停,主要指濕濁閉阻血脈、血行不暢、血停成瘀。上述病因中以“濕濁內(nèi)蘊(yùn)”與HUA關(guān)系最為密切[10-11]。顧寧認(rèn)為,先天脾胃功能不足,或后天勞累過(guò)度、恣食肥甘厚味,耗傷脾氣,脾胃運(yùn)化功能受損,清濁運(yùn)化功能失司,水谷精微聚而成濕,堆而成濁,濕濁內(nèi)蘊(yùn),臨床常見(jiàn)胸悶氣喘、脘腹痞滿、惡心嘔吐、肢體困重、腹脹納呆、神疲乏力、口中異味、形體肥胖、大便溏、舌質(zhì)淡苔白或白膩、脈弦滑等。因濕性黏滯,濕濁困阻經(jīng)脈日久,一則可濕聚成痰、成瘀,形成痰濁瘀阻的病理基礎(chǔ),引起或加重多種心血管疾病,二則濕濁日久可化熱,痰、瘀、熱痹阻關(guān)節(jié)經(jīng)絡(luò),引起關(guān)節(jié)紅腫熱痛,甚至關(guān)節(jié)變性、活動(dòng)受限之痛風(fēng)。名中醫(yī)顧寧指出,現(xiàn)代人的不良飲食、生活習(xí)慣,導(dǎo)致濕濁內(nèi)蘊(yùn),終至尿酸代謝失常,引起HUA,從濕濁內(nèi)蘊(yùn)論治HUA,也是從尿酸產(chǎn)生的源頭干預(yù),是治病求本的體現(xiàn)。

2 首創(chuàng)“化濕降濁方”辨治高尿酸血癥

總結(jié)各家學(xué)說(shuō),結(jié)合臨床實(shí)踐,名中醫(yī)顧寧認(rèn)為,HUA的發(fā)病與濕濁內(nèi)蘊(yùn)密切相關(guān),患者長(zhǎng)期飲食失節(jié),或飲酒過(guò)度,或嗜食膏粱厚味,或使用某些西藥,脾失健運(yùn),濕濁內(nèi)生,感受的外濕易轉(zhuǎn)化成內(nèi)濕,導(dǎo)致濕濁之邪內(nèi)蘊(yùn),這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所言過(guò)多尿酸沉積于血液的認(rèn)識(shí)相通。濕濁黏膩,留戀不去,故本病反復(fù)發(fā)作、遷延不愈、難以根治。因此,顧寧在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下,采用祛濕化濁法辨治HUA患者,研制協(xié)定方“化濕降濁方”。該方由四妙散化裁而來(lái),四妙散出自清代張秉成所著《成方便讀》,源自元代危亦林《世醫(yī)得效方》的蒼術(shù)散。蒼術(shù)散由黃柏、蒼術(shù)組成,原方用于治療“一切風(fēng)寒濕熱,令足膝痛……令人痿。一切腳氣,百用百效”,元代朱丹溪《丹溪心法》中將其改稱為二妙散,由二妙散加牛膝、薏苡仁組成四妙散,主治濕熱下注之痿、痹癥。顧寧認(rèn)為,HUA辨證以濕濁內(nèi)蘊(yùn)為主,熱邪不甚,且尚未痹阻關(guān)節(jié)引起關(guān)節(jié)紅腫熱痛,故去除原方性涼、清熱、除痹的薏苡仁,以防過(guò)度寒涼損傷中焦脾胃,并常配土茯苓、澤瀉。《玉揪藥解》記載:“土茯苓利水滲濕,燥土健中,壯筋骨而伸拘攣,利關(guān)節(jié)。”土茯苓通過(guò)健脾胃運(yùn)化水濕,使患者體內(nèi)聚集的濕濁得以運(yùn)化祛除。澤瀉為澤瀉科植物澤瀉的干燥塊莖,《神農(nóng)本草經(jīng)》將其列為上品,具有滲濕、化濁、利尿之功效,可用于治療水腫脹滿、泄瀉尿少、小便不利、痰飲眩暈等病癥。土茯苓、澤瀉配伍可顯著降低HUA大鼠血尿酸水平,抑制黃嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase,XOD)的活性、下調(diào)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(Uricacid transporter 1,URAT1)在腎臟中表達(dá),發(fā)揮降尿酸作用。化濕降濁方組成包括土茯苓25 g,澤瀉、川牛膝各10 g,鹽黃柏12 g,麩炒蒼術(shù)、木瓜各9 g,玉米須15 g。方中土茯苓為百合科植物光葉菝葜的干燥根莖,性平味甘淡,具有除濕功效。藥理學(xué)研究證實(shí),土茯苓中的黃酮類(lèi)、落新婦苷等成分具有抑制XOD、URAT1活性,降尿酸作用[12-13]。澤瀉味甘淡,具有滲濕、化濁、利尿之功效,藥理學(xué)研究證實(shí)澤瀉提取物通過(guò)抑制XOD活性發(fā)揮降尿酸作用[14]。方中土茯苓配合澤瀉化濕祛濁為君;鹽黃柏、麩炒蒼術(shù)取自四妙散,黃柏味苦,具有清熱燥濕功效,蒼術(shù)味苦,具有燥濕健脾之功效,黃柏長(zhǎng)于清熱,蒼術(shù)擅于燥濕,兩藥相使為用,相互制約,使藥性平和,以防損傷脾胃功能,且黃柏與蒼術(shù)提取物具有良好的降低HUA模型小鼠血尿酸作用[15],兩藥共為臣,發(fā)揮燥濕、健脾、清熱功效;玉米須味甘淡、利尿,木瓜味酸、化濕,兩藥利尿化濕共為佐;川牛膝味甘微苦,引藥下行、利尿?yàn)槭?使邪有出路。諸藥合用共奏祛濕化濁、清熱利尿之效。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),本方具有降低HUA病理模型大鼠血尿酸、改善腎功能的作用[16-17]。對(duì)于病程較久,有入絡(luò)之嫌者,常少佐紫丹參、川紅花等活血之品;對(duì)于需要長(zhǎng)期服藥或心力衰竭需控制攝水量者,則予中藥濃煎劑,方便儲(chǔ)存、服用。

3 典型病案

朱某,男,71歲,2020年10月因心力衰竭加重就診。冠心病、心功能不全病史5年余,長(zhǎng)期口服呋塞米、美托洛爾緩釋片等藥物,近期服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦,自訴半年前查血尿酸升高,診斷為高尿酸血癥,停用呋塞米,但心衰反復(fù)加重、下肢浮腫,故間斷服用利尿劑。此次因停服呋塞米后出現(xiàn)胸悶、氣喘、水腫加重而來(lái)南京市中醫(yī)院就診?？滔掳Y:時(shí)有活動(dòng)后胸悶氣喘、下肢水腫伴乏力、脘腹脹滿、體胖、納差、大便稀溏,舌質(zhì)淡暗、苔白膩,脈象弦滑。查體:血壓 110/66 mmHg,兩肺呼吸音稍粗,雙側(cè)肺下部可聞及少量細(xì)濕啰音,心率 85 次/min,心律尚齊,二尖瓣聽(tīng)診區(qū)可聞及4級(jí)收縮期吹風(fēng)樣雜音,雙下肢輕度凹陷性水腫。輔助檢查:血肌酐 115 μmol/L、尿素氮8.9 mmol/L、尿酸508 μmol/L、總膽紅素 22.9 μmol/L、直接膽紅素7.0 μmol/L、間接膽紅素15.9 μmol/L,轉(zhuǎn)氨酶未見(jiàn)明顯異常。西醫(yī)診斷:冠心病,心功能Ⅲ級(jí),高尿酸血癥。中醫(yī)診斷:心水病,濕濁內(nèi)蘊(yùn)證。治法:祛濕化濁、健脾益氣、活血祛瘀。化濕降濁方加減:土茯苓 25 g,澤瀉、川牛膝、紫丹參、葶藶子、蘇木、焦山楂各10 g,鹽黃柏、生黃芪各12 g,麩炒蒼術(shù)、木瓜各9 g,玉米須15 g,炙甘草5 g,每日1劑,濃煎成100 ml,分早晚2次溫服。繼續(xù)服用治療冠心病的西藥,加服呋塞米 20 mg,1 次/d。

復(fù)診:納食稍改善,下肢水腫消退,舌淡暗、苔薄白膩,脈弦滑。查體:兩肺呼吸音清。復(fù)查血尿酸487 μmol/L。原方去鹽黃柏、蘇木、葶藶子,加璐黨參、炒白術(shù)各12 g,焦神曲10 g,生黃芪調(diào)整為15 g。繼續(xù)服用1個(gè)月后,復(fù)查血尿酸380 μmol/L,胸悶、氣短癥狀不顯著,納食尚可、大便成形,舌質(zhì)淡暗、苔薄白膩,脈弦。調(diào)整呋塞米為10 mg,1次/d口服,原方制成濃煎劑,每日服用,痛風(fēng)未發(fā)作。

按:HUA合并慢性心力衰竭(CHF)時(shí)機(jī)體攝氧障礙、三磷酸腺苷生成減少、腎臟灌注不足、腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)激活等易引起血尿酸升高。采用化濕降濁方加減降低CHF患者血尿酸,可顯著提高慢性心力衰竭治療效果,改善慢性心力衰竭合并HUA患者預(yù)后。四診合參,患者證屬濕濁內(nèi)蘊(yùn),兼有脾虛水停、瘀血阻滯?；颊咝螒B(tài)肥胖,長(zhǎng)期飲食失節(jié),久患冠心病、心功能不全,終致脾失健運(yùn),濕濁內(nèi)蘊(yùn),困阻于心肺,發(fā)為活動(dòng)后胸悶氣喘。濕濁困于中焦,且形體豐肥發(fā)為脘腹脹滿、大便稀溏;脾虛則納差乏力;濕停成水致下肢水腫;濕濁日久,痹阻經(jīng)脈,血停成瘀,阻于心脈發(fā)為胸悶、舌暗。以化濕降濁方為基礎(chǔ)方,祛濕化濁,加用黃芪味甘性溫,歸肺脾經(jīng),益氣補(bǔ)中、利尿消腫;葶藶子味辛苦性寒,歸肺、膀胱、大腸經(jīng),瀉肺降氣、利水消腫;紫丹參味苦性微寒,歸心、肝經(jīng),活血祛瘀、清心除煩;蘇木味甘咸性辛涼,歸心、肝、脾經(jīng),活血祛瘀消腫;焦山楂味酸甘性微溫,歸脾胃經(jīng),消食健胃、行氣散瘀;全方共奏祛濕化濁、健脾益氣之功。

4 小 結(jié)

HUA是目前危害人類(lèi)生命健康的重大疾病之一,升高的血尿酸還會(huì)造成氧化應(yīng)激,引起脂肪積累、胰島素抵抗,導(dǎo)致或加重冠心病、慢性心力衰竭、高血壓等心血管疾病[18]。積極預(yù)防及治療HUA在心血管疾病防治中具有重要意義。

目前,臨床常用的降尿酸藥物包括兩大類(lèi)。①抑制尿酸生成:以別嘌呤醇、非布司他為主,具有減少尿酸生成作用,降尿酸效果隨著使用劑量的增加而增強(qiáng),但別嘌呤醇易引起過(guò)敏,而漢族更易發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng),甚者致死;非布司他在臨床上有引起重癥藥疹的報(bào)道,且與心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)存在相關(guān)性[18]。②促進(jìn)尿酸排泄類(lèi):以苯溴馬隆為主,具有促進(jìn)尿酸排泄作用,但該類(lèi)藥物使用時(shí)易引起尿酸鹽晶體在泌尿道沉積,引發(fā)腎絞痛、腎功能受損,因此使時(shí)需堿化尿液,保證飲水量每日1500～2000 ml以上,對(duì)于心力衰竭、尿酸結(jié)石患者則避免使用該類(lèi)藥。此外其常見(jiàn)不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、皮疹、腹瀉;此外苯溴馬隆有引發(fā)爆發(fā)性肝炎的風(fēng)險(xiǎn)[19]。鑒于此,名中醫(yī)顧寧主張中醫(yī)治療本病,提出濕濁內(nèi)蘊(yùn)是本病的重要病機(jī),化濕祛濁法是治療關(guān)鍵,研制化濕降濁方辨治HUA,并根據(jù)辨證情況,兼以活血化瘀、平肝潛陽(yáng)、利水消腫等[20]。顧寧認(rèn)為,對(duì)于合并心血管疾病者,在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上,聯(lián)合中藥更為適宜,有利于心血管疾病的全面管理。