黃艷婷,梁月秀,歸楠楠

(1.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦科,廣西百色 533000;2.右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院,廣西百色 533000)

稽留流產(chǎn)(missed abortion,MA)即胚胎停育或過期流產(chǎn),是特殊的自然流產(chǎn)類型,是指胚胎或胎兒已經(jīng)死亡但滯留在宮腔內(nèi)未能及時(shí)自然排出。主要的臨床表現(xiàn)為早孕反應(yīng)消失,有先兆流產(chǎn)的癥狀或無任何癥狀,子宮不再增大反而縮小。因無典型臨床癥狀,早期較難及時(shí)發(fā)現(xiàn),處理相對困難,及時(shí)行清宮術(shù)是目前主要的治療方法,若死亡的胚胎或胎兒組織在宮腔內(nèi)滯留時(shí)間過長,易引起死亡的胚胎及胎盤組織機(jī)化并與子宮壁緊密粘連,使清宮難度加大,甚至需要二次清宮。此外,死亡的胚胎組織釋放大量凝血活酶,長時(shí)間滯留在宮腔內(nèi)可導(dǎo)致孕婦凝血功能異常甚至發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血,導(dǎo)致嚴(yán)重出血[1]。近年來隨著晚婚晚育的增多和三孩政策的開放,高齡孕產(chǎn)婦逐漸增多,MA的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[2],因其病因復(fù)雜,影響因素眾多,為了尋求與MA相關(guān)病因、預(yù)防及治療的新思路,現(xiàn)對MA的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜述。

1 MA相關(guān)危險(xiǎn)因素

1.1 胚胎染色體異常胚胎染色體異?？梢苑譃榕咛ト旧w數(shù)目異常及染色體結(jié)構(gòu)異常,是引起早期MA最常見的原因,占50%～60%,其中染色體數(shù)目異常又以三體最常見,如16-三體、21-三體和22-三體等。染色體結(jié)構(gòu)異常有平衡易位、倒置、缺失、重疊及嵌合體等,其中嵌合體型染色體異常引起MA最少見。王露[3]的研究指出,抗核抗體譜異常與胚胎染色體異常無明顯相關(guān),但兩者同時(shí)發(fā)生引起MA的可能性變大。慕銘坤[4]的研究則指出,高齡女性抗米勒管激素低水平是絨毛染色體異常發(fā)生的危險(xiǎn)因素,在年齡≥35歲時(shí)發(fā)生概率明顯上升。還有研究認(rèn)為夫妻一方或雙方染色體異常或單基因缺陷可導(dǎo)致胚胎染色體異常,從而導(dǎo)致流產(chǎn)[5]。胚胎染色體異?？梢鹋咛セ蛱喊l(fā)生畸形影響其正常發(fā)育,從而導(dǎo)致MA的發(fā)生。臨床上對于原因不明的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、死胎及有家族染色體異常史的患者均可行染色體檢測,對于檢測出胚胎染色體異常的患者,建議夫妻雙方行染色體檢查了解雙方的染色體有無異常,為優(yōu)生優(yōu)育提供指導(dǎo)依據(jù)。

1.2 母體因素

1.2.1 生殖器異常母體生殖器異常如子宮畸形、子宮肌瘤、子宮腺肌病、宮腔粘連等導(dǎo)致MA的病因可能是：子宮內(nèi)膜異常影響胚胎著床;胎盤血供減少影響胚胎正常發(fā)育;子宮不協(xié)調(diào)收縮或子宮容量降低等[6]。其觀點(diǎn)與常亞楠等[7]的研究觀點(diǎn)一致,手術(shù)矯治與子宮腔整復(fù)治療能解除病因。

1.2.2 內(nèi)分泌異常母體內(nèi)分泌異常如黃體功能不全、孕酮與人絨毛促性腺激素(β-HCG)分泌不足、多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能異常、高泌乳素血癥、糖尿病等均可導(dǎo)致MA。在妊娠期孕酮作用于子宮肌抑制子宮收縮利于胚胎及胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育,作用于子宮內(nèi)膜利于受精卵著床。在妊娠早期妊娠黃體產(chǎn)生孕酮,黃體功能不全的孕婦其孕酮水平降低到一定程度時(shí)可影響子宮內(nèi)膜發(fā)育,從而影響胚胎的植入及發(fā)育而導(dǎo)致MA[8-9]。β-HCG可促進(jìn)卵巢黃體向妊娠黃體轉(zhuǎn)變、膽固醇或孕烯醇酮轉(zhuǎn)變?yōu)樵型?從而使孕婦體內(nèi)孕酮水平升高以維持妊娠,其分泌不足可影響胚胎的著床或發(fā)育而導(dǎo)致流產(chǎn)。有研究[10]表明,PI3K/AKT信號通路異?？蓪?dǎo)致β-HCG分泌減少而導(dǎo)致MA。宮內(nèi)早孕的患者需定期檢測體內(nèi)孕酮及β-HCG的含量,及時(shí)發(fā)現(xiàn)其分泌不足并盡早干預(yù)可預(yù)防流產(chǎn)的發(fā)生;對孕酮分泌不足導(dǎo)致先兆流產(chǎn)的患者,適當(dāng)補(bǔ)充孕激素可達(dá)到治療的效果。多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)為生殖內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病[11],其MA發(fā)生率與胰島素抵抗、高雄激素作用、炎癥/免疫細(xì)胞遷移、肥胖、子宮內(nèi)膜容受性降低等有關(guān)。胰島素抵抗通過調(diào)節(jié)血管生成因子-促性腺激素1(PROK1)來抑制子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的遷移和滋養(yǎng)層細(xì)胞系的遷移及侵襲能力而導(dǎo)致流產(chǎn);高雄激素血癥可使孕婦的細(xì)胞因子免疫平衡紊亂而導(dǎo)致流產(chǎn);PCOS患者胎盤部位活性氧過度生成、線粒體功能障礙、抗氧化功能損害等可增加流產(chǎn)率;肥胖狀態(tài)引起的脂質(zhì)代謝異常可導(dǎo)致細(xì)胞損傷和慢性低度炎癥,甚至直接影響胚胎發(fā)育而導(dǎo)致流產(chǎn)[12]。PCOS患者在備孕期間應(yīng)適當(dāng)減輕并控制體重,調(diào)整月經(jīng)周期,使體內(nèi)內(nèi)分泌維持穩(wěn)定狀態(tài)以利于維持正常妊娠。孕婦妊娠期甲狀腺功能異?？捎绊懴虑鹉X-垂體-卵巢的功能,導(dǎo)致性激素分泌異常,影響胎盤等器官的正常代謝,最終導(dǎo)致流產(chǎn)[13]。還有研究[14]表明,早孕期碘營養(yǎng)異常對甲狀腺功能有影響,碘缺乏可引起孕婦甲狀腺功能減退而導(dǎo)致先兆流產(chǎn)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。備孕期間檢測尿碘及甲狀腺功能,將其調(diào)整至適宜狀態(tài)有利于孕期維持正常妊娠。孕早期應(yīng)常規(guī)進(jìn)行甲狀腺功能檢查,對于孕前已發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常的患者應(yīng)積極治療,待病情穩(wěn)定后再妊娠;對于孕期發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常的患者應(yīng)及時(shí)到內(nèi)分泌科就診,多學(xué)科綜合治療,早期干預(yù)及治療有利于預(yù)防流產(chǎn)的發(fā)生。高泌乳素血癥孕婦體內(nèi)的泌乳素過高可抑制黃體顆粒細(xì)胞的增生并降低其功能,導(dǎo)致孕酮的分泌不足以維持正常妊娠,胚胎的生長發(fā)育受到影響而導(dǎo)致流產(chǎn)[15]。妊娠合并糖尿病主要有糖尿病合并妊娠和妊娠期糖尿病,血管內(nèi)皮損傷是其發(fā)生的重要機(jī)制。當(dāng)孕婦血糖偏高時(shí),血管內(nèi)皮受到損傷會(huì)使自身纖溶系統(tǒng)發(fā)生改變,血栓風(fēng)險(xiǎn)增加,從而使內(nèi)皮細(xì)胞損傷加重,形成惡性循環(huán),最終導(dǎo)致MA[16]。孕期應(yīng)定期監(jiān)測血糖,對于血糖偏高的患者應(yīng)注意飲食及運(yùn)動(dòng)指導(dǎo),必要時(shí)降糖治療,使血糖維持在穩(wěn)定狀態(tài)。

1.2.3 感染因素沙眼衣原體(CT)和解脲支原體(UU)感染、細(xì)菌性陰道病、TORCH感染均可導(dǎo)致MA。CT易侵犯宮頸柱狀上皮細(xì)胞,損害胚胎發(fā)育而導(dǎo)致MA。UU上行感染會(huì)引起子宮內(nèi)膜炎,炎癥細(xì)胞浸潤會(huì)導(dǎo)致TNF-α、干擾素、白介素等細(xì)胞因子大量釋放,多種因子協(xié)同作用可損傷胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞使絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡增加,還能影響胎盤血管生成造成胎盤功能減退,抑制胚胎發(fā)育,從而導(dǎo)致MA[17]。細(xì)菌性陰道病患者生殖道微環(huán)境在病原菌的刺激下機(jī)體會(huì)發(fā)生相應(yīng)防御反應(yīng),可導(dǎo)致機(jī)體免疫失衡而導(dǎo)致流產(chǎn)[18]。TORCH感染是弓形蟲(TOX)、風(fēng)疹病毒(RV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、單純皰疹病毒(HSV)及其他可引起宮內(nèi)感染的病原微生物的總稱[19]。TORCH感染的病原體可經(jīng)胎盤通道進(jìn)入胎兒體內(nèi),也可導(dǎo)致胎盤炎、子宮內(nèi)膜炎、附件炎等,使胎盤功能減弱,供血減少,影響胎兒正常發(fā)育而導(dǎo)致MA[20]。還有研究[21]表明,TORCH感染可導(dǎo)致母體和胎兒之間的免疫失衡而導(dǎo)致流產(chǎn)。

1.2.4 免疫功能異常

1.2.4.1 自身免疫性抗體陽性自身免疫性抗體如抗核抗體(ANA)、甲狀腺自身抗體(ATA)、抗ABO血型抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗磷脂抗體、抗卵巢抗體(AOAb)等陽性的孕婦其流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加。當(dāng)母兒ABO血型不合時(shí)孕婦血清中的抗ABO血型抗體IgG能夠通過胎盤進(jìn)入胎兒血液循環(huán),刺激胎兒血液中的致凝因子,使胎兒體內(nèi)的紅細(xì)胞發(fā)生凝集及溶血,從而導(dǎo)致流產(chǎn)[22]?？棺訉m內(nèi)膜抗體是由子宮內(nèi)膜異位刺激及體內(nèi)環(huán)境失調(diào)產(chǎn)生的一種特異性自身抗體,可破壞子宮內(nèi)膜結(jié)構(gòu)并使其發(fā)育不良,導(dǎo)致受精卵著床及胚胎發(fā)育受阻而流產(chǎn)[23]?？孤殉部贵w與體內(nèi)異常表達(dá)的相關(guān)抗原相結(jié)合可直接損傷卵巢,卵巢的生殖內(nèi)分泌功能下降導(dǎo)致MA。ATA可導(dǎo)致自身甲狀腺組織損傷,引起甲狀腺激素合成減少,影響胎盤血液循環(huán)建立從而導(dǎo)致MA[24]?？沽字贵w通過作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞、與血小板膜磷脂結(jié)合、抑制相關(guān)抗凝途徑、激活補(bǔ)體形成免疫復(fù)合物等導(dǎo)致胎盤高凝狀態(tài)、血栓栓塞,最終導(dǎo)致MA[25]。ANA可通過補(bǔ)體激活途徑促進(jìn)炎癥細(xì)胞進(jìn)入胎盤循環(huán)損傷胎兒而導(dǎo)致MA的發(fā)生。ANA能產(chǎn)生抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用,阻礙DNA的合成,使胚胎的質(zhì)量及發(fā)育受到影響而導(dǎo)致流產(chǎn)。ANA還能通過抑制卵黃囊生長及促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡,對胚胎及胎盤產(chǎn)生不利作用,與細(xì)胞核成分結(jié)合影響受精卵分裂,使子宮動(dòng)脈血流灌注不良等導(dǎo)致MA[26]。

1.2.4.2 自身免疫性疾病自身免疫性疾病是機(jī)體對自身抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答而導(dǎo)致自身損害引起的免疫功能紊亂性疾病[27]。與流產(chǎn)相關(guān)的自身免疫性疾病常見的有抗磷脂綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥和未分化結(jié)締組織病等,其中以抗磷脂綜合征最多見。這些疾病產(chǎn)生自身抗體,可引起凝血和免疫功能紊亂,導(dǎo)致血栓形成、滋養(yǎng)細(xì)胞破壞、胎盤血管形成受影響、子宮血流動(dòng)力學(xué)改變、胎盤功能障礙等,進(jìn)而對胚胎著床、胎盤形成以及胎兒胎盤的生長發(fā)育產(chǎn)生不良影響,從而導(dǎo)致MA[28]。

1.2.4.3 同種免疫功能異常胚胎作為一種半同種移植物能夠植入母體宮腔內(nèi)直至胎兒娩出,其生存的基礎(chǔ)是母胎的免疫耐受,一旦母胎免疫耐受失衡,則可能導(dǎo)致病理妊娠或流產(chǎn)[29],其發(fā)生機(jī)制可能與絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路異常有關(guān)。MAPK信號通路參與受精卵著床、胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞增殖及侵襲、母胎界面免疫調(diào)節(jié)、滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡等過程,若該信號通路異常,可導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲力減弱、子宮動(dòng)脈重建受阻、滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡增加、胚胎著床受影響、胎盤功能下降、母胎界面免疫失衡等,從而導(dǎo)致MA[30]。

1.2.5 強(qiáng)烈應(yīng)激、年齡與全身性疾病妊娠期孕婦受到嚴(yán)重創(chuàng)傷如腹部外傷、手術(shù)、頻繁性交等或抑郁、過度緊張及恐懼等精神刺激均可導(dǎo)致MA。有研究表明,女性年齡為MA的危險(xiǎn)因素,孕婦32歲及以上其胚胎染色體異常的風(fēng)險(xiǎn)增加,卵巢功能隨年齡增長逐漸衰退,MA的發(fā)生率增加[31]。孕婦妊娠期患有嚴(yán)重的全身性疾病,如心臟或多器官功能衰竭、某些急性或慢性消耗性疾病、血栓栓塞性疾病等均可導(dǎo)致MA。

1.3 父親因素胎兒一半的遺傳物質(zhì)來源于父親,胎兒的發(fā)育受父親精子質(zhì)量及遺傳物質(zhì)的影響。精子DNA完整性損傷會(huì)影響受精卵著床、胚胎發(fā)育而導(dǎo)致MA。有研究表明,男方35歲及以上、吸煙、飲酒及精子DNA碎片指數(shù)(SDFI)異常是流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素,其可影響精子的正常發(fā)育而導(dǎo)致MA[32]。

1.4 心理壓力與環(huán)境因素夫妻雙方不良的生活習(xí)慣及生活環(huán)境是引起稽留流產(chǎn)的重要原因。孕期長時(shí)間電離輻射暴露可影響細(xì)胞DNA的正常有絲分裂而引發(fā)流產(chǎn)、畸胎、胚胎停育等不良妊娠結(jié)局。男性長時(shí)間接觸電磁輻射可影響生精功能及精子的正常發(fā)育而導(dǎo)致MA?；瘖y品及燙發(fā)染發(fā)劑中含有很多無機(jī)重金屬(如鉛、砷等)、防腐劑(如苯甲醇、苯氧乙醇等)、增塑劑、香料、激素及抗生素等有毒有害物質(zhì),孕婦經(jīng)常接觸可導(dǎo)致有害物質(zhì)在體內(nèi)蓄積,引起胚胎染色體異常而導(dǎo)致MA。裝修材料中有甲醛、氨、苯及苯系物、氡、總揮發(fā)性有機(jī)物及石材放射性材料等有害物質(zhì),夫妻雙方長期接觸這些有害物質(zhì)也可使其在體內(nèi)蓄積從而導(dǎo)致流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加。生活和工作的壓力及不良情緒、長時(shí)間接觸噪聲、振動(dòng)等是MA的相關(guān)危險(xiǎn)因素。女性長期不良的生活習(xí)慣如熬夜、飲酒、主動(dòng)及被動(dòng)吸煙、吸毒、不健康飲食、喝咖啡或濃茶、運(yùn)動(dòng)量不足或劇烈運(yùn)動(dòng)、孕前及孕期未及時(shí)補(bǔ)充葉酸等均可導(dǎo)致MA。長時(shí)間熬夜可引起內(nèi)分泌失調(diào)及免疫功能紊亂;長時(shí)間吸入煙草煙霧中的有害物質(zhì)可使孕酮分泌減少、血管收縮導(dǎo)致胎盤及胎兒血供不足,這些都可能引起MA。男性長期飲酒及吸煙,長時(shí)間的久坐、肥胖及長期熬夜可影響精子質(zhì)量而導(dǎo)致流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加[33]。有研究[34]表明,孕期暴露于重金屬(如鉛、砷、汞、鎘、鉻、硒等)的孕婦其流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)較未暴露的孕婦增加,其中血鎘>0.4 μg/L、血鉛≥10 μg/L、尿鉻>2 μg/L流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增大,重金屬導(dǎo)致MA的主要機(jī)制可能是其可導(dǎo)致氧自由基的積累及抗氧化劑的消耗導(dǎo)致氧化應(yīng)激失衡引起。

1.5 其他因素胎盤絨毛和蛻膜組織的細(xì)胞凋亡水平異常、子宮-胎盤循環(huán)異常、氧化應(yīng)激等均可導(dǎo)致MA。有研究[35]發(fā)現(xiàn),胎盤絨毛和蛻膜組織的細(xì)胞凋亡水平異?？勺璧K胎盤的重塑及生長,影響母兒的物質(zhì)交換而導(dǎo)致MA,其發(fā)生與miRNA作用的多個(gè)信號通路異常有關(guān)。還有研究[36]認(rèn)為,孕婦體內(nèi)抗凋亡蛋白的異常表達(dá)可導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞的凋亡失調(diào),影響胎盤血管重塑及胚胎植入從而導(dǎo)致流產(chǎn)。胎盤是連接胎兒和母體結(jié)構(gòu)的重要器官,胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞侵入子宮蛻膜不足或子宮螺旋動(dòng)脈重塑異?？蓪?dǎo)致運(yùn)輸營養(yǎng)物質(zhì)及氧氣的子宮胎盤循環(huán)異常而導(dǎo)致MA[37]。還有研究[38]表明,患者絨毛膜組織中AKT/mTOR/STAT3信號通路表達(dá)異常,可導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲能力降低,妊娠早期胚胎植入過淺,滋養(yǎng)細(xì)胞功能異常,影響胚胎的正常生長發(fā)育而導(dǎo)致MA。氧化應(yīng)激是由活性氧(reactive oxygen species,ROS)的生成和抗氧化防御系統(tǒng)之間的不平衡引起[39]。欒曉瑾的研究[40]指出,若胎盤部位暴發(fā)氧化應(yīng)激損傷,細(xì)胞內(nèi)ROS積累,細(xì)胞凋亡增多,SOD活性下降,可誘導(dǎo)滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡,嚴(yán)重影響滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖和分化而導(dǎo)致MA。

2 小結(jié)與展望

綜上所述,MA的病因及影響因素眾多、復(fù)雜,為了減少其發(fā)生,相關(guān)醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)當(dāng)為有生育要求的婦女提供健康的生育指導(dǎo),盡量選擇最佳的生育年齡,對于高齡(年齡≥35歲)或復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者建議在適合的孕周行產(chǎn)前診斷了解胚胎染色體有無異常,對于既往有不良孕產(chǎn)史的患者,除了排除胚胎染色體異常外還應(yīng)排除子宮的器質(zhì)性病變。備孕期間夫妻雙方應(yīng)保持良好的生活習(xí)慣,切勿吸煙、飲酒、熬夜,避免接觸有毒有害及放射性物質(zhì),減少電子產(chǎn)品使用時(shí)間,適當(dāng)鍛煉及補(bǔ)充微量元素,保持良好心態(tài),做好孕前的優(yōu)生優(yōu)育咨詢及檢查。雖然關(guān)于MA的病因及發(fā)病機(jī)制的研究已經(jīng)取得了一定的成果,但大部分還局限于理論上的研究,難以在臨床上實(shí)踐及推廣。目前對MA的治療已經(jīng)產(chǎn)生一定的共識,但缺乏有效的預(yù)防措施,其遠(yuǎn)期并發(fā)癥難以預(yù)料且缺乏有效的治療手段,特別是反復(fù)的MA對婦女的身心健康造成很大的傷害。因此,今后在對MA的研究過程中,應(yīng)建立客觀的評價(jià)體系,理論結(jié)合實(shí)際,在找出MA的病因及危險(xiǎn)因素的同時(shí),尋找對應(yīng)的積極有效的預(yù)防及治療措施,同時(shí)注重近、遠(yuǎn)期并發(fā)癥的預(yù)防及處理,為后續(xù)的病因、診斷、預(yù)防及治療提供更多科學(xué)的理論知識。