李 劍 侯恩存

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西南寧 530000

腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是腎癌中最常見(jiàn)的類型，其占比為80%～90%[1]。RCC是一種免疫原性較強(qiáng)的癌種，對(duì)放化療的敏感性均不高。RCC患者中大約有30%在首次確診時(shí)已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，此外，大約有40%的局限性RCC患者雖行手術(shù)治療，但術(shù)后仍出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]。發(fā)生轉(zhuǎn)移的RCC患者，其5年生存率僅為12%[3]。面對(duì)RCC的高病死率，我們應(yīng)當(dāng)思考如何能在延長(zhǎng)生存期的同時(shí)提高生活質(zhì)量，而合理運(yùn)用CIK細(xì)胞免疫療法成為解決這一問(wèn)題的重要舉措。

1 CIK細(xì)胞的特點(diǎn)及其抗癌機(jī)制

細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷（cytokine-induced killer，CIK）細(xì)胞免疫療法是過(guò)繼性細(xì)胞免疫療法中獨(dú)具特點(diǎn)的一種治療方法。CIK細(xì)胞是在某些條件下由外周血單核細(xì)胞產(chǎn)生的異質(zhì)離體擴(kuò)增的免疫細(xì)胞群，具有不受主要組織相容性復(fù)合物（major histocompatibility complex，MHC）限制的抗腫瘤活性，其腫瘤殺傷活性主要通過(guò)其膜受體自然殺傷細(xì)胞2D（natural killer cell 2D，NKG2D)與應(yīng)激誘導(dǎo)分子的相互作用介導(dǎo)[4]。

2 CIK細(xì)胞的修飾

2.1 CIK細(xì)胞聯(lián)合細(xì)胞因子

研究表明，通過(guò)添加IL-2（interleukin-2）、IL-15（interleukin-15）可誘導(dǎo)（Th1 cell）反應(yīng)、T細(xì)胞活化，促進(jìn)CIK細(xì)胞增殖和對(duì)實(shí)體惡性腫瘤的細(xì)胞毒性[5]。IL-21可通過(guò)增加相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，以及激活JAK-STAT通路和增強(qiáng)STAT-3通路、STAT5b通路的信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而增強(qiáng)CIK細(xì)胞的抗腫瘤活性[6]。此外，胸腺球蛋白（TG）與IFN-γ和IL-2相結(jié)合，可以更有效地?cái)U(kuò)增CIK細(xì)胞[7]。

2.2 樹(shù)突狀細(xì)胞聯(lián)合CIK細(xì)胞

樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）與CIK細(xì)胞共培養(yǎng)，可提高IL-2、IFN-γ、TNF-α和IL-12的水平，并降低負(fù)調(diào)節(jié)因子，如TGF-β和IL-10[8]。DC聯(lián)合CIK，能增強(qiáng)CIK細(xì)胞中NKT細(xì)胞的產(chǎn)生，減少CIK細(xì)胞中伴隨擴(kuò)增的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的生成[9]。此外，CIK細(xì)胞還可促進(jìn)DC成熟和共刺激分子如CD40、CD80和CD86的表達(dá)[10]。

2.3 CIK細(xì)胞聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑

CIK細(xì)胞和PD-L1/PD-1阻斷的聯(lián)合治療可以抑制小鼠體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)并延長(zhǎng)其生存期[11]。CIK細(xì)胞聯(lián)合細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）可抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，增強(qiáng)CIK細(xì)胞的抗腫瘤活性[12]。此外，阻斷TIM3受體可以顯著增加CIK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，與單獨(dú)抑制一種受體相比，同時(shí)抑制兩種受體并不能增加細(xì)胞毒性[13]。

2.4 CIK細(xì)胞聯(lián)合單克隆抗體

一項(xiàng)研究表明，抗CD20單克隆抗體誘導(dǎo)CIK細(xì)胞的細(xì)胞毒性增加與STAT和MAPK/ERK信號(hào)通路成分的表達(dá)增加相關(guān)[14]。另一項(xiàng)研究顯示，抗GD2單克隆抗體聯(lián)合CIK細(xì)胞可使CIK細(xì)胞有效擴(kuò)增進(jìn)而提高腫瘤細(xì)胞凋亡率[15]。此外，應(yīng)用具有兩個(gè)不同的特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)的雙特異性抗體能將CIK細(xì)胞與更多的腫瘤抗原交聯(lián)來(lái)增強(qiáng)過(guò)繼性免疫治療的效果[16]。

2.5 CIK細(xì)胞聯(lián)合嵌合抗原受體

與未修飾的CIK細(xì)胞相比，CAR-CIK可以產(chǎn)生更多的IFN-γ、TNF-α和TNF-β[17]。研究表明，在腫瘤靶標(biāo)中阻斷CD44v6并沒(méi)有消除CAR-CIK的殺傷活性，而是降低到與未修飾的CIK相同的值，而阻斷NKG2D也并沒(méi)有明顯降低CAR-CIK的殺傷活性，但它卻顯著抑制了未修飾的CIK[18]。

3 CIK細(xì)胞單用或聯(lián)合其他療法治療RCC的臨床研究

3.1 單用自體CIK細(xì)胞治療腎細(xì)胞癌的臨床研究

一項(xiàng)研究[19]表明，通過(guò)自體CIK細(xì)胞回輸治療，CIK組的mPFS顯著高于對(duì)照組（32.2個(gè)月vs.21.6個(gè)月，P=0.032），且未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。另一項(xiàng)研究[20]表明，經(jīng)自體CIK細(xì)胞回輸治療后，CIK組的3年OS率顯著高于對(duì)照組（48.8%vs.21.2%，P=0.0116），CIK組的PFS明顯高于對(duì)照組（P=0.0212），治療過(guò)程未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（Ⅲ/Ⅳ級(jí)）。此外，IL-2與IL-15聯(lián)合產(chǎn)生增強(qiáng)型CIK細(xì)胞，增強(qiáng)型CIK細(xì)胞治療組的中位OS為45個(gè)月，顯著高于對(duì)照組的29個(gè)月[21]。

3.2 樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）聯(lián)合CIK細(xì)胞治療腎細(xì)胞癌的臨床研究

一項(xiàng)研究[22]顯示，DCs-CIK組3年和5年的OS率均顯著高于對(duì)照組（96%vs.83%，96%vs.74%，P< 0.01），DCs-CIK組的3年和5年的PFS率明顯高于對(duì)照組（P< 0.01），且DCs-CIK組未見(jiàn)明顯Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)，而IFN-α組有31%的患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少。另一項(xiàng)研究[23]顯示，經(jīng)gmDCs聯(lián)合CIK細(xì)胞治療后，ORR為39%，DCR為75%，在治療期間，未出現(xiàn)超過(guò)Ⅱ級(jí)的不良反應(yīng)事件（adverse event，AE）。

3.3 CIK細(xì)胞聯(lián)合靶向藥物治療腎細(xì)胞癌的臨床研究

RCC患者術(shù)后予索拉菲尼聯(lián)合自體CIK細(xì)胞治療，在整個(gè)治療過(guò)程中，患者保持高質(zhì)量的生活，KPS評(píng)分為90分，并延長(zhǎng)了OS[24]。索拉非尼聯(lián)合CIK一方面可以改善患者外周血CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平（P< 0.05），另一方面可以延長(zhǎng)PFS（P=0.026）[25]。此外，一項(xiàng)回顧性研究[26]報(bào)道，聯(lián)合組中位PFS顯著高于索拉非尼組（12個(gè)月vs.10個(gè)月，P< 0.05），聯(lián)合組的KPS評(píng)分總提高率顯著高于索拉非尼組（90.33%vs.64.52%）。

3.4 CIK細(xì)胞聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療腎細(xì)胞癌的臨床研究

一項(xiàng)研究[27]報(bào)道，予納武單抗/派姆單抗聯(lián)合自體CIK細(xì)胞治療，客觀緩解率（ORR）為41.4%，完全緩解率（CR）為24.1%，顯著高于CheckMate 025試驗(yàn)中納武單抗作為二線治療得出的ORR率25%，CR率1%。一例腎細(xì)胞癌患者在行部分腎切除術(shù)后出現(xiàn)全身多處轉(zhuǎn)移，予派姆單抗聯(lián)合CIK細(xì)胞治療3個(gè)周期后出現(xiàn)完全緩解，并且在治療后537天繼續(xù)處于緩解狀態(tài)[28]。另一項(xiàng)研究[29]顯示，1例晚期腎細(xì)胞癌患者予納武單抗聯(lián)合CIK細(xì)胞治療，治療過(guò)程中出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移灶和腦部轉(zhuǎn)移灶，不改變治療方案，繼續(xù)予納武單抗聯(lián)合CIK細(xì)胞治療，5個(gè)月后轉(zhuǎn)移灶消失。

3.5 CIK細(xì)胞聯(lián)合多種療法協(xié)同治療腎細(xì)胞癌的臨床研究

一項(xiàng)研究[30]顯示，舒尼替尼/索拉非尼聯(lián)合DCs-CIK的中位PFS顯著高于單藥治療組（28個(gè)月vs.11個(gè)月，P=0.03），聯(lián)合組的AE率顯著低于單藥組（52.6%vs.66.7%）。另一項(xiàng)研究[31]表明，予帕唑帕尼或阿昔替尼聯(lián)合PD-1/DCs-CIK治療RCC患者，帕唑帕尼聯(lián)合組（P組）腫瘤體積減小的中位數(shù)顯著高于阿昔替尼聯(lián)合組（A組）（88.77 cm3vs.15.50 cm3，P=0.0176），P組比A組更有可能經(jīng)歷Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)治療相關(guān)的AE（55.6%vs.0，P=0.034）。此外，予阿昔替尼聯(lián)合派姆單抗激活的自體DCs-CIK細(xì)胞治療晚期腎細(xì)胞癌患者，其中位PFS為14.7個(gè)月，ORR為25.6%，62.8%的患者腫瘤大小顯著減小，62.1%的患者在12個(gè)月時(shí)無(wú)疾病進(jìn)展[32]。

4 展望

隨著腎細(xì)胞癌的發(fā)病率和病死率逐年上升，基于CIK細(xì)胞的免疫療法已成為治療該病的重要手段。由于CIK細(xì)胞缺乏對(duì)腫瘤抗原的特異性，單純的CIK細(xì)胞免疫治療難以達(dá)到預(yù)期的效果，而CIK細(xì)胞聯(lián)合其他療法可以對(duì)RCC患者產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用，提高患者免疫水平，延長(zhǎng)OS、PFS，提高DCR、ORR，且安全性高。

盡管CIK細(xì)胞應(yīng)用于RCC在臨床上取得了一定的成果，但研究設(shè)計(jì)、臨床方案、臨床研究評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的異質(zhì)性及CIK細(xì)胞有限的遷移能力等問(wèn)題仍存在，這些問(wèn)題提醒我們?nèi)孕柽M(jìn)一步大規(guī)模研究以優(yōu)化CIK細(xì)胞的治療程序，以評(píng)估CIK細(xì)胞的臨床療效，以確定基于CIK細(xì)胞治療RCC的最佳免疫治療組合，最終為臨床治療RCC提供更多選擇。