麻華膽 韋 華

1 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院高壓氧治療室（廣西百色 533000）

2 右江民族醫(yī)學(xué)院全科醫(yī)學(xué)院（廣西百色 533000）

高壓氧以迅速改善組織缺氧為其主要治療機(jī)制，并具有壓縮體內(nèi)氣泡、促進(jìn)體內(nèi)一氧化碳排出和抗菌、抗腫瘤等多種特殊功能，被廣泛用于減壓病、厭氧菌感染、有害氣體中毒、腦損傷、慢性創(chuàng)面等疾病的治療。炎癥以清除異物、限制感染的擴(kuò)散和促進(jìn)受損組織的修復(fù)為目的，但作為一把雙刃劍，也可直接或間接造成組織或細(xì)胞損傷。在糖尿病足、潰瘍性結(jié)腸炎等疾病中，慢性炎癥被認(rèn)為是疾病遷延不愈的主要原因之一，抑制炎癥反應(yīng)有利于改善患者的預(yù)后。高壓氧對(duì)炎癥具有重要的調(diào)節(jié)功能，本文將就高壓氧與炎癥的關(guān)系的進(jìn)展作綜述。

1 高壓氧對(duì)炎癥細(xì)胞的影響

1.1 高壓氧對(duì)中性粒細(xì)胞功能的影響

中性粒細(xì)胞是炎癥反應(yīng)中最主要的炎癥細(xì)胞，通過(guò)黏附、趨化游走、吞噬、脫顆粒和呼吸爆發(fā)等過(guò)程，在機(jī)體的非特異性免疫中發(fā)揮中流砥柱的作用。活性氧（reactive oxygen species，ROS）為高壓氧條件下的必然產(chǎn)物，體外研究表明，高壓氧導(dǎo)致的ROS富集可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的凋亡，與此同時(shí)，巨噬細(xì)胞在TNF-α和IL-10的調(diào)節(jié)下，清除凋亡中性粒細(xì)胞的能力增強(qiáng)［1］。整合素是介導(dǎo)中性粒細(xì)胞黏附于內(nèi)皮的受體，高壓氧暴露后，中性粒細(xì)胞的β2整合素表達(dá)下調(diào)，并伴隨細(xì)胞粘附功能的降低，表明高壓氧具有拮抗整合素的作用，抑制中性粒細(xì)胞的黏附［2］，進(jìn)一步研究認(rèn)為，由一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞CD18極化的阻斷可能為中性粒細(xì)胞黏附受抑制的機(jī)制之一［3］。病原微生物感染作為炎癥的主要觸發(fā)因素，高壓氧亦可通過(guò)其特有的抗菌作用來(lái)改善炎癥。Schwartz等［4］報(bào)道高壓氧具有顯著的抗金黃色葡萄球菌的作用，同時(shí)深入闡明了其抗菌機(jī)制，即受高壓氧刺激后中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)能力增強(qiáng)，激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶并增加氧的消耗，導(dǎo)致大量ROS的產(chǎn)生，加速破壞內(nèi)化的病原體。炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)為缺血再灌注損傷的主要病理改變，Lukiswanto等［5］報(bào)道兔后肢缺血再灌注可引發(fā)其肝臟形態(tài)學(xué)損傷，同時(shí)可引發(fā)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和活性增加，經(jīng)高壓氧干預(yù)后中性粒細(xì)胞的活性受抑制，缺血再灌注引起的器官功能障礙減輕。此外，在慢性創(chuàng)面組織中，經(jīng)高壓氧干預(yù)后可見中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的細(xì)胞密度降低，TNF-α和 IL-1β的表達(dá)減少，組織炎癥顯著改善［6］。值得注意的是，突發(fā)性耳聾作為高壓氧治療的Ⅰ類適應(yīng)證，其發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為與炎癥有關(guān)，突發(fā)性耳聾患者經(jīng)高壓氧治療后中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值降低，聽力改善［7］，表明高壓氧對(duì)突發(fā)性耳聾的有益作用至少部分是通過(guò)減少炎癥來(lái)介導(dǎo)的?？梢姡邏貉跬ㄟ^(guò)不同機(jī)制影響中性粒細(xì)胞的功能，既可促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞活性和整合素的表達(dá)，又可增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā)能力，表明高壓氧在不同的病理生理?xiàng)l件下和不同的炎癥反應(yīng)階段具有不同的調(diào)節(jié)機(jī)制，在控制感染和改善組織損傷中發(fā)揮積極的作用。

1.2 高壓氧對(duì)巨噬細(xì)胞功能的影響

巨噬細(xì)胞由單核細(xì)胞分化而來(lái)，主要通過(guò)吞噬病原微生物、組織碎片和釋放細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng)。經(jīng)高壓氧暴露后的巨噬細(xì)胞，其吞噬作用明顯增強(qiáng)［1］，并向病變組織聚集，通過(guò)改善局部組織的炎癥而發(fā)揮修復(fù)損傷的作用［8］。巨噬細(xì)胞為炎癥因子的主要來(lái)源細(xì)胞，相關(guān)研究表明，暴露于高壓氧后，巨噬細(xì)胞中細(xì)胞因子TNF-α、IL-6 和 IL-10的表達(dá)明顯降低［9］，有利于改善炎癥。在高壓氧的抗炎機(jī)制中，巨噬細(xì)胞功能的改變亦起關(guān)鍵作用，Lima等［10］觀察到高壓氧可在體外增強(qiáng)亞胺培南對(duì)銅綠假單胞菌的殺菌作用，同時(shí)監(jiān)測(cè)到受感染的巨噬細(xì)胞活性氧產(chǎn)生增多，表明高壓氧促進(jìn)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生超氧陰離子，并可能通過(guò)氧化機(jī)制殺死細(xì)菌。在炎癥反應(yīng)過(guò)程中往往伴隨著巨噬細(xì)胞的功能極化，M1極化狀態(tài)下，炎癥因子產(chǎn)生增多，吞噬功能增強(qiáng)，而M2極化時(shí)則表現(xiàn)出抗炎和促進(jìn)組織修復(fù)的功能。有學(xué)者觀察到，在脊髓壓迫損傷大鼠模型中，高壓氧通過(guò)將巨噬細(xì)胞表型從M1轉(zhuǎn)變?yōu)镸2來(lái)改變炎癥環(huán)境，進(jìn)一步促進(jìn)軸突延伸和神經(jīng)功能的恢復(fù)［11］。類似地，Boersema等［12］報(bào)道高壓氧可促進(jìn)Wistar大鼠結(jié)直腸吻合口的愈合，與對(duì)照組相比，高壓氧組吻合口裂開率和粘連程度明顯降低，同時(shí)，在高壓氧組中，術(shù)后第3天觀察到吻合口CD206+細(xì)胞（M2型巨噬細(xì)胞）明顯增多，表明高壓氧在一定程度上通過(guò)改變巨噬細(xì)胞的極化來(lái)影響創(chuàng)口的愈合。顯然，高壓氧對(duì)巨噬細(xì)胞的影響是多方面的，通過(guò)不同的機(jī)制共同調(diào)節(jié)機(jī)體的炎癥反應(yīng)。但高壓氧對(duì)巨噬細(xì)胞生成的影響，在不同的實(shí)驗(yàn)中，研究結(jié)論不盡一致。在一項(xiàng)關(guān)于高壓氧對(duì)硅膠假體包膜攣縮發(fā)生的影響實(shí)驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)，乳房硅膠假體植入后進(jìn)行高壓氧治療，假體周圍組織成纖維細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，包膜攣縮的發(fā)生率亦顯著降低［13］。而在急性運(yùn)動(dòng)性軸索型神經(jīng)病兔模型中，經(jīng)高壓氧干預(yù)后，神經(jīng)元腫脹縮小，巨噬細(xì)胞數(shù)量更多，運(yùn)動(dòng)功能優(yōu)于對(duì)照組［14］?？梢?，在不同的組織細(xì)胞、不同的病理生理?xiàng)l件下，巨噬細(xì)胞受高壓氧刺激后出現(xiàn)不同的反應(yīng)性變化。

2 高壓氧對(duì)炎癥介質(zhì)的影響

2.1 高壓氧對(duì)炎癥細(xì)胞因子的影響

炎癥細(xì)胞因子主要由單核巨噬細(xì)胞合成分泌，是炎癥反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)分子。根據(jù)作用機(jī)制不同，分為促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子，前者主要有IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18和TNF-α、IFN-γ，后者以IL-4、IL-13為代表，值得注意的是，IL-6、TNF-α等部分炎癥細(xì)胞因子兼有促炎和抗炎效應(yīng)，在不同的情況下發(fā)揮截然不同的功能。炎癥細(xì)胞因子的合成釋放與合成細(xì)胞的活性狀態(tài)密切相關(guān)，高壓氧對(duì)炎癥細(xì)胞因子表達(dá)的影響主要是通過(guò)調(diào)節(jié)合成細(xì)胞的功能來(lái)實(shí)現(xiàn)。綜合文獻(xiàn)報(bào)道，幾乎一致認(rèn)為高壓氧對(duì)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)起負(fù)向調(diào)節(jié)作用，在慢性創(chuàng)面［6］、膿毒癥［9］、突發(fā)性耳聾［15］等與炎癥相關(guān)的疾病或病理生理過(guò)程中，高壓氧干預(yù)后可明顯減少促炎細(xì)胞因子的分泌。相反，高壓氧對(duì)抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)起正向調(diào)節(jié)作用，在脊髓損傷大鼠模型中，經(jīng)高壓氧治療后，觀察到在促炎細(xì)胞因子TNF-α和IFN-γ水平降低的同時(shí)，抗炎細(xì)胞因子IL-4和IL-13水平顯著升高［11］?？梢?，高壓氧對(duì)炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，借以減輕炎癥反應(yīng)。

2.2 高壓氧對(duì)趨化因子的影響

趨化因子是機(jī)體固有免疫系統(tǒng)中重要的細(xì)胞因子，通過(guò)與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合發(fā)揮作用。趨化因子的主要作用是趨化炎癥細(xì)胞遷移，同時(shí)具有刺激血管形成，促進(jìn)細(xì)胞成熟等功能。CXC趨化因子配體1（CXC chemokine ligand 1，CXCL1）和CXCL2的氨基酸同源性為90%，同為趨化因子CXC亞家族成員，CXC受體2（CXC receptor 2，CXCR2）為CXCL1的受體，二者相互作用后對(duì)中性粒細(xì)胞起趨化作用，在神經(jīng)炎癥中扮演重角色。研究指出，在創(chuàng)傷性顱腦損傷大鼠模型的腦組織中，觀察到 CXCL1 和CXCR2的表達(dá)增加，高壓氧治療下調(diào)磷酸化的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（phosphorylated-extracellular regulated protein kinases，p-ERK）、磷酸化的c-Jun氨基末端激酶（phosphorylated-c-Jun N-terminal kinase，p-JNK）、磷酸化的核因子-κB（nuclear factor kappa-B，p-NF-κB）、CXCL1和CXCR2的表達(dá)，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，改善創(chuàng)傷性顱腦損傷大鼠的神經(jīng)功能，最終緩解繼發(fā)性損傷，推斷高壓氧治療可能通過(guò)調(diào)節(jié)創(chuàng)傷性顱腦損傷后NF-κB/MAPKs（JNK和ERK）-CXCL1炎癥通路發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［16］。趨化因子受體CXCR4是基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1（stromal cellderived factor，SDF1）的特異性受體，二者在人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）入侵和腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用。最新研究認(rèn)為，SDF1-CXCR4 軸參與高壓氧治療介導(dǎo)的腦缺血性損傷大鼠神經(jīng)元向缺血半影區(qū)遷移，促進(jìn)受損神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重建并恢復(fù)運(yùn)動(dòng)功能［17］。CC趨化因子配體2（CC chemokine ligand 2，CCL2）為CC趨化因子亞族成員，負(fù)責(zé)趨化單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞向炎癥組織遷移，亦可介導(dǎo)損傷組織的血管形成。糖尿病足潰瘍患者經(jīng)高壓氧治療后，觀察到血管生成增加，CXCL8、CCL2的表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步研究指出，高壓氧治療促進(jìn)中性粒細(xì)胞趨化因子CXCL8的表達(dá)，后者進(jìn)一步誘導(dǎo)CCL2的釋放，CCL2的高表達(dá)被認(rèn)為與血管生成增加有關(guān)［18］。

2.3 高壓氧對(duì)脂類炎癥介質(zhì)的影響

花生四烯酸（arachidonic acid，AA）代謝產(chǎn)物前列腺素（prostaglandin，PG）、血栓烷（thromboxane，TX）、脂氧素、消退素和保護(hù)素是重要的脂類炎癥介質(zhì)，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮主導(dǎo)作用。環(huán)氧酶（cyclooxygenase，COX）是重要的AA代謝相關(guān)酶，目前發(fā)現(xiàn)有COX-1和COX-2兩種同工酶，COX-2為誘生型酶，受炎癥刺激后高表達(dá)，在炎癥反應(yīng)中的作用最為引人注目。研究證實(shí)，高壓氧對(duì)神經(jīng)損傷具有重要的保護(hù)作用，坐骨神經(jīng)橫斷后經(jīng)高壓氧處理的大鼠中檢測(cè)到caspase-3和COX-2表達(dá)減弱，表明高壓氧可通過(guò)對(duì)炎癥的調(diào)節(jié)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［19］。蜘蛛唾液含有大量厭氧菌，且其毒液中富含組織溶解毒素，蜘蛛咬傷后極易引起組織壞死，因此，蜘蛛咬傷被列高壓氧治療的Ⅱ類適應(yīng)證。據(jù)報(bào)道，在蜘蛛毒液中毒的大鼠模型中，高壓氧干預(yù)后肺與腎臟的損傷減輕，COX-1和COX-2表達(dá)降低，進(jìn)一步研究認(rèn)為，高壓氧可抑制COX途徑，減少PG和TX的合成而減輕組織損傷［20］。慢性炎癥與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，高壓氧改變了腫瘤內(nèi)部的低氧微環(huán)境，從而抑制癌細(xì)胞的存活，有研究指出，高壓氧可抑制p-NF-κB/COX-2通路，進(jìn)而抑制結(jié)直腸癌的發(fā)生［21］。

2.4 高壓氧對(duì)黏附分子的影響

黏附分子主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞表達(dá)，在炎癥反應(yīng)過(guò)程中介導(dǎo)中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附?，F(xiàn)已有大量證據(jù)表明高壓氧對(duì)黏附分子起重要的調(diào)節(jié)作用。研究認(rèn)為，高壓氧改善燒傷創(chuàng)面的愈合與其對(duì)細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）的調(diào)節(jié)有關(guān)，高壓氧干預(yù)可顯著降低ICAM-1 mRNA的表達(dá)和ICAM-1血清水平，且高壓氧治療的次數(shù)與ICAM-1血清水平密切相關(guān)［22］。此外，在經(jīng)高壓氧處理后的人腦內(nèi)皮細(xì)胞，亦觀察到 ICAM-1的表達(dá)明顯減少［23］，進(jìn)一步揭示了高壓氧改善神經(jīng)炎癥的機(jī)制。缺血再灌注損傷是器官移植后最為棘手的問(wèn)題之一，研究指出，在腎移植后腎缺血再灌注損傷的大鼠模型中，高壓氧可通過(guò)抑制黏附分子ICAM-1，血管細(xì)胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）的過(guò)表達(dá)而對(duì)腎臟功能產(chǎn)生保護(hù)作用［24］。

3 高壓氧與炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)

3.1 高壓氧對(duì)損傷相關(guān)模式分子表達(dá)的影響

損傷相關(guān)模型分子（damage associated molecular patterns，DAMPs）由壞死的組織細(xì)胞或活化的炎癥細(xì)胞在感染、創(chuàng)作、缺血等病理情況下分泌，被相應(yīng)受體識(shí)別而啟動(dòng)炎癥。高遷移率族蛋白1（high mobility group box-1 protein，HMGB1）由單核巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞分泌，是主要的DAMPs。研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1、Toll樣受體（Tolllike receptors，TLRs）和晚期糖基化終產(chǎn)物受體（advanced glycation end product receptor，RAGE）在骨關(guān)節(jié)炎軟骨中高表達(dá)，而微RNA（microRNA，miRNA）107表達(dá)下調(diào)，高壓氧顯著增強(qiáng)了軟骨修復(fù)，誘導(dǎo)了miR-107的表達(dá)上調(diào)，而下調(diào)了HMGB1、TLR2、TLR4、RAGE和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的mRNA和蛋白表達(dá)，同時(shí)降低了NF-κB的核轉(zhuǎn)位，下調(diào)了絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）的磷酸化，證實(shí)高壓氧通過(guò)上調(diào)人骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞中miR-107的表達(dá)來(lái)抑制 HMGB1/RAGE 信號(hào)相關(guān)通路［25］。S100蛋白為酸性鈣結(jié)合蛋白，廣泛表達(dá)于中樞神經(jīng)、橫紋肌、心臟和腎臟組織，是重要的DAMPs［26］。S100β主要由膠質(zhì)細(xì)胞和施旺細(xì)胞分泌，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷特異而又靈敏的標(biāo)志物。研究指出，創(chuàng)傷性顱腦損傷的患者，經(jīng)高壓氧治療后意識(shí)和認(rèn)知功能明顯改善，S100β的表達(dá)低于對(duì)照組［27］，提示高壓氧對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性的DAMPs的表達(dá)起抑制作用。S100A9在股骨頭壞死患者中高表達(dá)，被認(rèn)為與缺血性損傷有關(guān)，通過(guò)減少血管生成加速股骨頭惡化，經(jīng)高壓氧治療的股骨頭壞死大鼠模型，骨壞死組織病理學(xué)明顯改善，血清S100A9水平降低［28］，進(jìn)一步證實(shí)高壓氧對(duì)S100蛋白的表達(dá)及其介導(dǎo)的炎癥起重要的調(diào)節(jié)作用。

3.2 高壓氧對(duì)模式識(shí)別受體表達(dá)的影響

模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors，PRRs）主要表達(dá)于天然免疫細(xì)胞表面，在病原體入侵或非感染性損傷時(shí)，通過(guò)識(shí)別病原相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）或DAMPs，啟動(dòng)下游信號(hào)通路，引起炎癥反應(yīng)。在此過(guò)程中，PRRs的表達(dá)和活性狀態(tài)對(duì)炎癥反應(yīng)的影響較為突出。TLRs是一類定位于細(xì)胞膜和內(nèi)體模上的PRRs，是先天免疫反應(yīng)的關(guān)鍵組成部分。由酵母聚糖誘導(dǎo)的多器官功能障礙綜合征 （multiple organ dysfunction syndrome，MODS）大鼠模型中，觀察到TLRs信號(hào)通路的激活和多器官功能障礙，高壓氧暴露顯著減少了肺、肝和腸損傷的發(fā)展，同時(shí)降低了TLR2和TLR4的表達(dá)、NF-κB 激活和細(xì)胞因子產(chǎn)生，表明高壓氧通過(guò)干擾TLRs通路，對(duì)全身性炎癥引起的組織損傷發(fā)揮保護(hù)作用［29］。清道夫受體亦為定位質(zhì)膜上的PRRs，特定情況下，其表達(dá)亦受高壓氧的調(diào)節(jié)。據(jù)報(bào)道，阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）老年小鼠經(jīng)高壓氧治療后清道夫受體A表達(dá)增強(qiáng)，神經(jīng)炎癥得到改善，淀粉樣蛋白負(fù)荷和Tau磷酸化減輕，并改善了其行為缺陷［30］。NOD樣受體（NOD-like receptors，NLRs）是炎癥小體的重要組成部分，通過(guò)調(diào)節(jié)IL-1β、IL-18和IL-22的成熟參與炎癥反應(yīng)。研究認(rèn)為，NOD樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎性小體在腦梗死出血轉(zhuǎn)化中發(fā)揮重要作用，高血糖促進(jìn)大腦中動(dòng)脈閉塞大鼠模型的出血轉(zhuǎn)化，同時(shí)伴隨NLRP3的高表達(dá)，而高壓氧預(yù)處理可通過(guò)調(diào)控ROS/TXNIP/NLRP3通路，減弱出血轉(zhuǎn)化［31］?？梢?，高壓氧治療對(duì)適應(yīng)證內(nèi)不同疾病轉(zhuǎn)歸的影響是一致的，即均有緩解病情的作用，但在不同病理狀態(tài)下對(duì)不同PRRs表達(dá)的影響卻不盡一致，高壓氧下調(diào)了MODS大鼠模型TLRs和腦梗死大鼠模型NLRP3的表達(dá)，而促進(jìn)AD小鼠清道夫受體A的高表達(dá)，據(jù)此體現(xiàn)高壓氧具有精細(xì)、復(fù)雜的調(diào)控炎癥反應(yīng)的功能，以適應(yīng)不同的病理生理環(huán)境，從而改善預(yù)后。

3.3 高壓氧對(duì)炎癥信號(hào)通路的調(diào)節(jié)作用

NF-κB為炎癥反應(yīng)下游信號(hào)分子，受PRRs活性狀態(tài)的調(diào)節(jié)，激活后引起細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)。在突發(fā)性耳聾患者中，高壓氧治療在改善聽力的同時(shí)，外周血TLR4、NF-κB和TNF-α的水平降低，表明高壓氧可通過(guò)抑制TLR4/NF-κB信號(hào)誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)來(lái)減輕突發(fā)性耳聾患者的聽力損失［15］。MAPKs信號(hào)通路是真核細(xì)胞生物體中重要的信息傳遞鏈，與炎癥密切相關(guān)。有學(xué)者觀察到AD大鼠模型經(jīng)高壓氧治療后學(xué)習(xí)和記憶功能障礙得到明顯改善，海馬組織中p38 MAPK磷酸化率低于對(duì)照組［32］，提示p38 MAPK的磷酸化調(diào)節(jié)在高壓氧改善AD大鼠模型神經(jīng)功能中起關(guān)鍵作用。熱休克蛋白32（heat shock protein 32，HSP32）具有抗氧化作用，對(duì)神經(jīng)元起重要保護(hù)作用［33］。在脊髓損傷的大鼠模型中，經(jīng)高壓氧處理后ROS、NO、p38 MAPK、核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2）高表達(dá)，進(jìn)一步研究證實(shí)，高壓氧通過(guò)ROS/p38 MAPK/Nrf2通路誘導(dǎo)HSP32的表達(dá)，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［34］。類似地，相關(guān)研究認(rèn)為高壓氧治療可通過(guò)調(diào)節(jié)創(chuàng)傷性顱腦損傷后p38 MAPK-CCL2信號(hào)通路來(lái)改善神經(jīng)炎癥，進(jìn)而改善神經(jīng)和認(rèn)知功能［35］。

4 高壓氧與細(xì)胞焦亡

細(xì)胞焦亡是最新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞程序性死亡方式，經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑借助NLRP3激活caspase-1，進(jìn)一步裂解焦亡執(zhí)行蛋白GSDMD，造成細(xì)胞穿孔，同時(shí)裂解IL-1β和IL-18的前體，形成成熟的IL-1β和IL-18，引發(fā)炎癥反應(yīng)［36］。神經(jīng)干細(xì)胞（neural stem cell，NSC）程序性死亡是腦卒中后神經(jīng)再生的不利因素之一，Ye等［37］在研究NSC焦亡與神經(jīng)再生關(guān)系的體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，氧-糖剝奪（oxygen glucose deprivation，OGD）增加NLRP3的表達(dá)以誘導(dǎo)NSC的焦亡，而高壓氧治療逆轉(zhuǎn)了上述改變，并上調(diào)長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）-H19的表達(dá)。lncRNA-H19作為miR-423-5p的分子海綿，在OGD后靶向NLRP3導(dǎo)致NSC焦亡，證實(shí)高壓氧通過(guò)抑制 lncRNA-H19/miR-423-5p/NLRP3軸減輕NSC的焦亡，改善NSC的增殖和神經(jīng)元分化。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，高壓氧對(duì)炎癥反應(yīng)的諸多環(huán)節(jié)起重要的調(diào)節(jié)作用。然而，炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制極其復(fù)雜，迄今為止，對(duì)高壓氧調(diào)控炎癥反應(yīng)的具體分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)仍十分有限。此外，不同的高壓氧治療壓力、不同的吸氧時(shí)間以及不同的治療次數(shù)是否對(duì)炎癥反應(yīng)起不同的調(diào)節(jié)作用尚不得而知，有待深入研究。相信隨著研究的不斷深入，高壓氧調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的機(jī)制將會(huì)更加明朗，高壓氧在臨床上的應(yīng)用前景將更加廣闊。