楊琬芳, 王青, 楊智超, 高蕊蕊, 馬存根

(山西中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)研究中心,國(guó)家中醫(yī)藥管理局益氣活血法治療多發(fā)性硬化重點(diǎn)研究室, 山西 晉中 030619)

抑郁癥是一種影響情緒、行為和整體健康的精神疾病?；颊甙Y狀具有高度異質(zhì)性,其特征是持續(xù)的悲傷、情緒癥狀從輕微到嚴(yán)重,其中有些患者缺乏食欲、認(rèn)知不穩(wěn)定和自卑等,同時(shí)伴隨軀體癥狀,如活力喪失、失眠或嗜睡、體重減輕或加重、精神刺激、易疲勞和自殺等[1]。抑郁癥是最常見(jiàn)情緒障礙之一,影響全世界超過(guò)3.5億人,每年有超過(guò)70萬(wàn)人死于抑郁癥自殺。抑郁癥自殺也是15～29歲青少年死亡的主要原因[2],但抑郁癥的病理生理機(jī)制仍然不明確,尚未從病因?qū)W的角度完全闡明。因此,進(jìn)一步研究和闡明抑郁癥發(fā)生和發(fā)展的危險(xiǎn)因素和機(jī)制對(duì)提高患者的診療效果至關(guān)重要。

抑郁癥的臨床癥狀和病理特征在不同的患者中具有異質(zhì)性,常因合并軀體疾病而變得復(fù)雜[3],然而至今尚無(wú)明確的神經(jīng)生物學(xué)標(biāo)志物可用于抑郁癥的預(yù)測(cè)、診斷和預(yù)后評(píng)價(jià)。目前在抑郁癥的治療中,大約一半的患者對(duì)第一代抗抑郁藥[單胺氧化酶抑制劑(monoamine oxidase inhibitor,MAOI)、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI)等]表現(xiàn)出無(wú)反應(yīng)或反應(yīng)不佳,最新研究發(fā)現(xiàn)炎癥是難治性抑郁癥耐藥的主要原因[4],同時(shí)也是抑郁癥自殺的主要危險(xiǎn)因素[5],這促使研究者對(duì)抑郁癥中炎癥的潛在機(jī)制進(jìn)行研究。

總而言之,炎癥標(biāo)志物可能是抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo),甚至在沒(méi)有主要精神疾病的情況下是自殺的指標(biāo),這一假設(shè)得到了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究的支持。然而,特定炎癥異常在抑郁癥中的復(fù)雜病理生理學(xué)機(jī)制仍然未知。本文從免疫炎癥、免疫相關(guān)的遺傳和表觀遺傳、微生物群和血腦屏障、腸道屏障的角度,闡述炎癥參與抑郁癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程,以及對(duì)治療的可能影響,為改善抑郁癥診斷和開(kāi)發(fā)新的治療策略提供依據(jù)。

1 抑郁癥相關(guān)的炎癥反應(yīng)和免疫活化

1.1 抑郁癥相關(guān)的炎癥反應(yīng)

研究發(fā)現(xiàn)炎癥參與了抑郁癥病理生理過(guò)程。首先,患有炎癥性軀體疾病的患者更容易患上抑郁癥[6]。其次,接受促炎細(xì)胞因子干擾素-α(IFN-α)治療的慢性丙型肝炎患者中,約三分之一在4～48周后出現(xiàn)了嚴(yán)重的抑郁癥狀[7]。研究表明抑郁癥受試者各種類(lèi)型標(biāo)本中存在炎癥標(biāo)志物。一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome wide association study,GWAS)發(fā)現(xiàn)了與抑郁癥相關(guān)的各種炎癥的遺傳和表觀遺傳網(wǎng)絡(luò)[8],如細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)[IL-1β、TNF-α、C-C基序趨化因子配體-2(CCL-2)和C-反應(yīng)蛋白(CRP)]的多態(tài)性與抑郁癥嚴(yán)重程度相關(guān)[9]。Kofod等[9]研究發(fā)現(xiàn),血液循環(huán)中IL-6水平較高的抑郁癥患者IL-6甲基化狀態(tài)降低。一個(gè)出生隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),9歲時(shí)血液中IL-6高濃度預(yù)示著18歲時(shí)患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)升高[10]。

大腦中炎癥途徑的活化被認(rèn)為是由于興奮性毒性和氧化應(yīng)激導(dǎo)致了抑郁癥中的神經(jīng)元損傷。這種活化主要是由于促炎細(xì)胞因子激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中的色氨酸-犬尿氨酸(tryptophan-kynurenine,KP)途徑,最終影響大腦的結(jié)構(gòu)變化,表現(xiàn)為患者的前額葉皮層、杏仁核和海馬的體積以及厚度減少。下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸調(diào)節(jié)并整合內(nèi)分泌和神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)應(yīng)激刺激的反應(yīng),通過(guò)其細(xì)胞表面的特定受體和配體與免疫系統(tǒng)建立直接有效的雙向信號(hào)[11],例如在壓力刺激下,下丘腦的室旁神經(jīng)分泌細(xì)胞釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)釋放激素和精氨酸加壓素,ACTH分泌并釋放到循環(huán)中。ACTH刺激腎上腺皮質(zhì)釋放皮質(zhì)醇,此反應(yīng)由兩種類(lèi)型的皮質(zhì)醇升高受體介導(dǎo),其一是位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的高密度鹽皮質(zhì)激素,其二是分布在各種組織中的低密度糖皮質(zhì)激素[12]。皮質(zhì)醇水平的升高對(duì)海馬和下丘腦中的受體施加抑制性反饋機(jī)制,從而阻止對(duì)結(jié)構(gòu)的刺激以恢復(fù)平衡。當(dāng)這種平衡被破壞時(shí),高皮質(zhì)醇血癥直接刺激位于各種組織(腸、胎盤(pán)、肝臟和大腦)和免疫細(xì)胞(巨噬細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞)中的2,3-吲哚亞胺雙加氧酶(2,3-indolimine dioxygenase,IDO)[13]。白介素和干擾素等細(xì)胞因子的刺激使IDO活性增加1 000倍。IDO活性的升高導(dǎo)致KP途徑中99%的可用色氨酸代謝,從而顯著減少血清素合成。KP的升高也可導(dǎo)致活性氧和氮自由基的產(chǎn)生。高水平的KP還可觸發(fā)由犬尿氨酸促進(jìn)的谷氨酸能系統(tǒng)。在這種情況下,產(chǎn)生的興奮性毒性產(chǎn)物會(huì)導(dǎo)致組織損傷并活化炎癥反應(yīng)。機(jī)體的成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞在外周釋放的促炎性細(xì)胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN)是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因素。此外,中樞神經(jīng)系統(tǒng)的下丘腦、海馬、小腦、基底神經(jīng)節(jié)和腦干核等大腦區(qū)域的小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞也釋放促炎性白細(xì)胞介素[14]。

外周促炎性白介素水平是由迷走神經(jīng)的傳入和傳出末梢通過(guò)釋放乙酰膽堿來(lái)調(diào)節(jié)的,乙酰膽堿是通過(guò)交感-膽堿能-抗炎途徑釋放的細(xì)胞因子的抑制劑。迷走神經(jīng)的外周傳入神經(jīng)末梢(與腦干、下丘腦和前腦核相連)檢測(cè)到的這些細(xì)胞因子水平的變化會(huì)誘導(dǎo)大腦中IL-1β的增加和垂體前葉ACTH的升高[15]。由于皮質(zhì)醇的升高,形成了一個(gè)惡性循環(huán),最終引發(fā)神經(jīng)炎癥。

1.2 抑郁癥相關(guān)的免疫系統(tǒng)活化

越來(lái)越多的研究表明,免疫系統(tǒng)是重度抑郁障礙(major depressive disorder,MDD)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器[16]。關(guān)于抑郁癥的免疫學(xué)病因,已經(jīng)提出了各種假說(shuō),包括免疫活化或免疫抑制以及疾病行為理論、髓系細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥和外周免疫異常[17]。MDD與免疫系統(tǒng)活化的其他疾病有關(guān),如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、1型糖尿病、過(guò)敏和感染等。特應(yīng)性疾病患者的MDD發(fā)病率比健康對(duì)照組約高50%[18]。大約36%的哮喘患者患有MDD,其TNF-α水平顯著升高,而IFN-γ水平顯著降低[10]。一項(xiàng)Meta分析顯示,糖尿病患者的MDD發(fā)病率是非糖尿病患者的兩倍,1型和2型糖尿病都與炎癥活化和免疫應(yīng)答有關(guān)聯(lián)。炎癥標(biāo)志物CRP、IL-1β和CCL2蛋白在MDD患者中顯著增加[3]。一項(xiàng)Meta分析報(bào)道,三分之一的SLE患者患有MDD[3]。SLE和MDD患者的TNF-α水平升高和IL-10水平降低,并與MDD的嚴(yán)重程度及病程相關(guān)[19]。Kojima等[20]研究發(fā)現(xiàn)17%的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者患有MDD,類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清CRP水平與MDD嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Yende等[21]調(diào)查發(fā)現(xiàn),應(yīng)用不同生物制劑對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的疲勞癥狀有顯著改善,進(jìn)一步證明疲勞可能是免疫應(yīng)答的一部分。

免疫活化和MDD之間的聯(lián)系在感染病例中也有報(bào)道[17]。膿毒癥患者(即使在膿毒癥消退后)的炎癥標(biāo)志物水平明顯升高,與正常對(duì)照組相比,膿毒癥幸存者的MDD發(fā)生率增加;膿毒癥患者中MDD的高發(fā)生率也反映了心理壓力增加了MDD和免疫活化,并與膿毒癥的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[22]。動(dòng)物研究也發(fā)現(xiàn)膿毒癥導(dǎo)致情緒變化,免疫抑制劑通過(guò)抑制NF-κB途徑,減少了動(dòng)物模型中的MDD樣行為。膿毒癥等感染性疾病可能會(huì)引發(fā)免疫應(yīng)答,進(jìn)而引起更高的MDD風(fēng)險(xiǎn)。

在抑郁癥受試者中,血液循環(huán)單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的數(shù)量增加,為抑郁癥的髓系細(xì)胞假說(shuō)提供了依據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞活化與MDD患者腦脊液中IL-6、IL-8和TNF-α水平升高有關(guān),感染相關(guān)的抑郁癥狀也與小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性相關(guān)[23]。然而,最近有人提出了對(duì)MDD的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)位蛋白(translocator protein,TSPO)進(jìn)行早期追蹤以研究小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性,發(fā)現(xiàn)TSPO信號(hào)可能代表外周單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的浸潤(rùn),而不是反映小膠質(zhì)細(xì)胞的局部活化[23]。為了支持這一觀點(diǎn),在抑郁癥受試者中觀察到星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少[24],星形膠質(zhì)細(xì)胞是一種參與調(diào)節(jié)血腦屏障滲透性的神經(jīng)細(xì)胞群。雖然抑郁癥患者免疫表型的變化提示了免疫系統(tǒng)參與該疾病炎癥病理過(guò)程,但仍需要在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型和人類(lèi)標(biāo)本中進(jìn)行進(jìn)一步的機(jī)制研究,以精確描述不同的免疫細(xì)胞群在MDD的發(fā)病、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸中的作用。

2 抑郁癥中免疫相關(guān)的遺傳學(xué)與表觀遺傳學(xué)

疾病與特定基因的DNA變異之間的關(guān)聯(lián)意味著該基因參與了發(fā)病機(jī)制。GWAS和Meta分析發(fā)現(xiàn)免疫相關(guān)基因的等位基因變異與抑郁癥之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)強(qiáng)關(guān)聯(lián)[24]。在一項(xiàng)大型研究中,對(duì)MDD患者GWAS基因列表中44種單核苷酸多態(tài)性(single-nucleotide polymorphisms,SNPs)的通路分析表明19種通路富集,包括細(xì)胞因子和免疫應(yīng)答通路[25]。許多與MDD顯著相關(guān)的遺傳變異位于基因組的非編碼區(qū),并在胎兒和成人腦組織以及外周淋巴細(xì)胞中的表觀遺傳活性調(diào)節(jié)位點(diǎn)富集,這表明MDD的遺傳風(fēng)險(xiǎn)可能通過(guò)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)表型表達(dá)[25]。在候選基因孟德?tīng)栯S機(jī)化分析中,IL-6受體啟動(dòng)子區(qū)的功能性SNPs預(yù)測(cè)了隊(duì)列研究中IL-6、CRP的水平和抑郁癥狀的嚴(yán)重程度[26]。在另一項(xiàng)關(guān)于IL-6受體啟動(dòng)子區(qū)功能多態(tài)性的候選基因研究中發(fā)現(xiàn),“低IL-6”基因型與IFN-α治療期間抑郁癥狀較輕相關(guān)[27]。此外,在一項(xiàng)整合了抑郁癥GWAS和人腦蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)的研究中認(rèn)為,編碼嘌呤能P2X7受體(P2RX7)基因的遺傳變異是導(dǎo)致抑郁癥的原因[28]。P2RX7是一種ATP的門(mén)控陽(yáng)離子通道,在髓系細(xì)胞中大量表達(dá),P2RX7介導(dǎo)炎癥小體復(fù)合物(NLRP3)的活化,該復(fù)合物是固有免疫活化的關(guān)鍵介質(zhì)[29]。

表觀遺傳學(xué)對(duì)于驗(yàn)證抑郁癥及其他壓力相關(guān)疾病的免疫靶點(diǎn)也很重要。在MDD的動(dòng)物模型和人類(lèi)的表觀遺傳學(xué)研究中,編碼糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor,GR)或GR-伴侶蛋白的FKBP5的DNA甲基化降低了糖皮質(zhì)激素反應(yīng)信號(hào)的表達(dá),增加了應(yīng)激反應(yīng)的促炎生物標(biāo)志物[30]。這一結(jié)果反映了糖皮質(zhì)激素及受體上調(diào)抗炎蛋白的表達(dá)并抑制促炎蛋白的表達(dá),強(qiáng)調(diào)了糖皮質(zhì)激素在免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)中的作用。因此,減少GR信號(hào)的表觀遺傳效應(yīng)可能會(huì)從由糖皮質(zhì)激素通過(guò)HPA介導(dǎo)的負(fù)反饋中發(fā)揮固有免疫機(jī)制[31]。另一項(xiàng)對(duì)抑郁癥自殺患者前額葉皮層組織的研究發(fā)現(xiàn),銀屑病易感基因PSORS1C3和TAPBP中的甲基化區(qū)域與對(duì)照組不同,其位于主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex,MHC)中,并編碼介導(dǎo)MHC Ⅰ類(lèi)分子和與抗原處理相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白之間相互作用的糖蛋白[32]。一項(xiàng)研究對(duì)使用SSRI治療應(yīng)答或無(wú)應(yīng)答患者全基因組DNA甲基化和基因表達(dá)進(jìn)行前瞻性分析,發(fā)現(xiàn)在無(wú)應(yīng)答患者中JAK2和CHN2兩個(gè)基因的DNA甲基化和mRNA表達(dá)增加,其中JAK2編碼活化固有免疫和適應(yīng)性免疫相關(guān)蛋白,CHN2可能影響海馬神經(jīng)發(fā)生[33]。這些遺傳和表觀遺傳數(shù)據(jù)表明MDD的病理生理過(guò)程中存在特定的免疫相關(guān)基因網(wǎng)絡(luò),為靶向免疫途徑的藥物作為抑郁癥潛在療法提供依據(jù)。

3 抑郁癥相關(guān)的腸道屏障和血腦屏障

3.1 抑郁癥與腸道微生物群

微生物群由生活在宿主體內(nèi)的所有微生物組成,與神經(jīng)系統(tǒng)有著復(fù)雜的聯(lián)系。微生物群失調(diào)與情緒障礙相關(guān)的大腦區(qū)域(如海馬和杏仁核)的形態(tài)學(xué)損傷有關(guān)[34]。與這一發(fā)現(xiàn)一致的是,經(jīng)受慢性應(yīng)激的動(dòng)物顯示腸道微生物群的組成改變;在抑郁癥患者中觀察到腸道微生物群失調(diào)[35]。同時(shí),腸道微生物群的改變也與抑郁和焦慮癥狀相關(guān)[36]。Westfall等[37]研究發(fā)現(xiàn),具有抑郁樣行為的動(dòng)物體內(nèi)的這些微生物變化可以通過(guò)微生物移植或益生菌補(bǔ)充來(lái)逆轉(zhuǎn),微生物移植的抗抑郁作用與炎癥的減少有關(guān)[38],表明微生物失調(diào)可能通過(guò)炎癥信號(hào)的誘導(dǎo)促進(jìn)抑郁癥的發(fā)展。從機(jī)制上講,微生物群失調(diào)可能會(huì)導(dǎo)致腸道屏障完整性受損,使免疫系統(tǒng)暴露于來(lái)自環(huán)境的炎癥刺激。微生物群分布的變化也可能導(dǎo)致免疫刺激產(chǎn)物的過(guò)度釋放,從而引發(fā)炎癥。同時(shí),由于抑郁癥患者微生物群失調(diào),來(lái)自微生物群的抗炎物質(zhì)(如短鏈脂肪酸)可能會(huì)減少[39],進(jìn)而使這些患者易患炎癥性疾病。另外,從外周向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞的免疫刺激信號(hào)以及由此產(chǎn)生的神經(jīng)炎癥,也可能代表了微生物失調(diào)導(dǎo)致MDD神經(jīng)炎癥的病理發(fā)生機(jī)制。

脂多糖(LPS)是革蘭陰性菌細(xì)胞壁的產(chǎn)物,在炎癥性腸病的發(fā)病過(guò)程中起重要作用。在對(duì)抑郁癥患者的微生物組調(diào)查分析顯示其發(fā)病與致病性腸毒素相關(guān),例如LPS生物合成、細(xì)胞抗原產(chǎn)生和硫辛酸代謝與黏膜上皮層的降解有關(guān);霍亂弧菌和大腸埃希菌等細(xì)菌毒素進(jìn)入細(xì)胞并破壞離子通道;產(chǎn)氣莢膜梭菌腸毒素是一種與食物中毒和壞死性腸炎相關(guān)的毒素,與腸黏膜緊密連接蛋白結(jié)合,破壞離子通道并損害腸黏膜屏障[40];變形桿菌的LPS具有免疫原性,通過(guò)連蛋白途徑改變腸屏障通透性;霍亂弧菌產(chǎn)生的腸毒素Zot和連蛋白類(lèi)似,能夠使腸上皮細(xì)胞的緊密連接相關(guān)蛋白(ZO-1)和密封蛋白(OCLN)與封閉蛋白1(CLDN1)分離;大腸埃希菌和傷寒沙門(mén)菌等其他腸道病原體也產(chǎn)生連蛋白,血液循環(huán)中的這些毒素也會(huì)影響血腦屏障的通透性。

臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后抑郁癥患者的血清LPS水平較高,血液循環(huán)中的LPS可能影響大腦,PET成像顯示注射LPS的健康人對(duì)轉(zhuǎn)位蛋白TSPO(一種炎癥標(biāo)志物)的攝取增加。抑郁癥患者的PET成像顯示,前額葉皮層的TSPO增加與抑郁的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間相關(guān),靜脈或肌肉注射LPS會(huì)改變?nèi)说那榫w并產(chǎn)生相關(guān)的行為癥狀[41]。LPS治療導(dǎo)致嚙齒類(lèi)動(dòng)物出現(xiàn)某些抑郁樣癥狀,并在臨床上與人類(lèi)抑郁相關(guān)。血液循環(huán)中的LPS可以通過(guò)免疫細(xì)胞上的模式識(shí)別受體如Toll樣受體的參與觸發(fā)炎癥反應(yīng),啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的下游通路激活,上調(diào)TNF-α和IL-1β以及血管細(xì)胞黏附蛋白-1(VCAM-1)和細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)的產(chǎn)生。研究表明,LPS治療顯著增加小鼠促炎細(xì)胞因子和趨化因子,包括血液和前額葉皮層、海馬和紋狀體中的IL-1α、IL-1β、IL-9和單核細(xì)胞趨化因子-1(MCP-1),單次注射LPS誘導(dǎo)厭食、運(yùn)動(dòng)減少和社會(huì)交往減少的癥狀,與慢性應(yīng)激模型中的效應(yīng)相似;LPS誘導(dǎo)后,通過(guò)腦攝取分子示蹤證實(shí)了血腦屏障破壞與血液和腦促炎細(xì)胞因子水平之間存在正相關(guān)[42]。LPS也可以通過(guò)細(xì)胞外囊泡運(yùn)輸,這些囊泡是許多細(xì)胞釋放的細(xì)胞間通信系統(tǒng),可以穿過(guò)血腦屏障,刺激免疫細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。小鼠LPS治療刺激免疫細(xì)胞外囊泡穿過(guò)血腦屏障的運(yùn)輸,并被攝取到大腦的不同區(qū)域,這些囊泡的確切功能和機(jī)制并不明確,但是對(duì)于研究情緒障礙的作用和潛在的治療方法有一定價(jià)值。

3.2 抑郁癥和應(yīng)激動(dòng)物模型中的血腦屏障

在抑郁癥患者情緒調(diào)節(jié)相關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)中轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的特異性變化和血腦屏障滲透性增加,如緊密連接跨膜蛋白(CLDN5)是一種重要的緊密連接,主要由血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá),在抑郁癥患者的尸檢樣本中,尤其是在與獎(jiǎng)賞和動(dòng)機(jī)相關(guān)的伏隔核中,其表達(dá)減少。同樣,在被診斷為抑郁癥患者的海馬中CLDN5mRNA表達(dá)減少。使用人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的體外血腦屏障模型顯示,TNF-α下調(diào)CLDN5并降低其阻隔性[43]。同樣,研究發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用IL-1β、IFN-γ和TNF-α后,誘導(dǎo)血腦屏障的可溶性黏附蛋白,如ICAM-1和VCAM-1升高,這些蛋白與免疫細(xì)胞攝取相關(guān)。促炎細(xì)胞因子導(dǎo)致黏附蛋白從內(nèi)皮脫落,并且在該過(guò)程中提出的一種機(jī)制是MMP-9的激活,其誘導(dǎo)可溶性ICAM-1脫落。此外,可溶性VCAM-1與外周血單核細(xì)胞上的晚期抗原-4(VLA-4)結(jié)合,并促進(jìn)其外滲進(jìn)入大腦[44],可溶性VCAM-1可以自分泌的方式相互作用,與內(nèi)皮細(xì)胞上的整合素α-4結(jié)合,并通過(guò)下游機(jī)制增加血腦屏障通透性。多發(fā)性硬化患者血清和腦脊液中可溶性VCAM-1水平升高,與MRI顯示的病灶增強(qiáng)和血腦屏障通透性相關(guān)[45]。因此,在抑郁癥中,這些標(biāo)志物的外周水平升高可能反映了血腦屏障的損傷。研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥患者血液循環(huán)中可溶性VCAM-1和ICAM-1水平增加[46]。

在抑郁小鼠模型中,緊密連接蛋白CLDN5的缺失破壞了血腦屏障的通透性,并與抑郁樣行為的表現(xiàn)相關(guān)。雄性小鼠大腦特異性區(qū)域下調(diào)CLDN5表達(dá)改變血腦屏障,可以誘導(dǎo)抑郁樣行為,然而通過(guò)增強(qiáng)CLDN5表達(dá),可逆性改變血腦屏障通透性和小鼠抑郁樣行為,進(jìn)一步證實(shí)了血腦屏障通透性過(guò)高在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中的重要性。由慢性社會(huì)壓力引起的血腦屏障完整性的喪失允許循環(huán)中的促炎細(xì)胞因子IL-6進(jìn)入腦實(shí)質(zhì),支持了進(jìn)入大腦的炎癥因子與情緒障礙發(fā)病機(jī)制有關(guān)的假設(shè)。在大鼠急性束縛應(yīng)激期間,1天的應(yīng)激足以顯著降低海馬中的CLDN5表達(dá),電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)此應(yīng)激誘導(dǎo)的形態(tài)學(xué)變化,如前額葉皮層和海馬中的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷可持續(xù)21天,這表明應(yīng)激誘導(dǎo)的血腦屏障完整性的變化可能是長(zhǎng)期持續(xù)的,甚至是累積的。在抑郁癥中,反復(fù)的急性應(yīng)激和交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度活躍會(huì)隨著時(shí)間的推移降低糖皮質(zhì)激素的活性,潛在調(diào)節(jié)免疫信號(hào)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)支持這一理論,在小鼠模型中慢性而非急性社交失敗壓力降低了壓力敏感小鼠的早晨皮質(zhì)酮水平,在急性應(yīng)激期間,適應(yīng)性免疫反應(yīng)被抑制,這些變化的后續(xù)效應(yīng)可能是炎癥增加,如IL-1β、TNF-α和IL-6都可以穿過(guò)血腦屏障。然而,急性應(yīng)激可以誘導(dǎo)VCAM-1和ICAM-1在前額葉皮層、下丘腦和杏仁核的血管mRNA和蛋白表達(dá)增加,這種效應(yīng)由循環(huán)和大腦中的促炎因子介導(dǎo)。

3.3 抑郁癥相關(guān)的腸道屏障

機(jī)體的微生物群通過(guò)各種功能對(duì)維持健康至關(guān)重要,包括促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)吸收、調(diào)節(jié)免疫功能和提供屏障以防止病原體進(jìn)入血液循環(huán)。腸道微生物群的一個(gè)重要功能是維持自身平衡和腸道屏障,通常情況,不同的微生物群與上皮屏障的完整性和維持腸道代謝及免疫穩(wěn)態(tài)有關(guān)。在小鼠模型中顯示慢性應(yīng)激物可以改變腸道微生物的多樣性和促進(jìn)腸道通透性,健康腸道微生物的失衡也與血腦屏障通透性的增加有關(guān),這表明炎癥性腸道反應(yīng)甚至可能引發(fā)血腦屏障通透性,促進(jìn)抑郁行為[47]。在胃腸道疾病中發(fā)現(xiàn)許多腸道緊密連接蛋白如CLDN2、3、7和15在腸道中表達(dá)較高,通過(guò)對(duì)緊密連接的局部作用,血液中促炎細(xì)胞因子上調(diào)可能與腸通透性增加有關(guān)。促炎細(xì)胞因子如TNF-α和IL-1β通過(guò)激活NF-κB通路下調(diào)ZO-1,并增加腸道黏膜通透性。已發(fā)現(xiàn)IL-6、IFN-γ和TNF-α下調(diào)CLDN2表達(dá)并能使其重新分配,同時(shí)顯著增加腸道黏膜通透性。連蛋白是一種調(diào)節(jié)內(nèi)皮和上皮通透性的蛋白質(zhì),通過(guò)從連接復(fù)合物中分離ZO-1和OCLN發(fā)揮作用。連蛋白可以調(diào)節(jié)血腦屏障和腸屏障的通透性,與健康對(duì)照組相比,抑郁癥患者的血清連蛋白水平顯著升高[48]。

4 結(jié)語(yǔ)

抑郁癥的炎癥病理可能是由于免疫系統(tǒng)的無(wú)限制活化、宿主與微生物群之間的相互作用異常、血腦屏障受損和神經(jīng)內(nèi)分泌信號(hào)通路失調(diào)引起的神經(jīng)炎癥和外周炎癥,通過(guò)影響疾病的早期進(jìn)程從而促進(jìn)疾病的進(jìn)展。然而,要強(qiáng)調(diào)的是炎癥病理變化雖不是所有抑郁癥患者都具有的特征,但它代表抑郁癥患者中的一個(gè)亞群(炎癥亞群)。炎癥可能是此抑郁癥亞群的核心特征,而炎癥的發(fā)生和免疫系統(tǒng)的活化密切相關(guān)。因此,探索炎癥標(biāo)志物可為炎癥抑郁癥亞群早期準(zhǔn)確診斷、個(gè)性化治療、預(yù)后評(píng)估提供更客觀的證據(jù),并且通過(guò)免疫調(diào)節(jié)靶向炎癥可能為此類(lèi)抑郁癥患者的個(gè)性化治療和藥物開(kāi)發(fā)提供線索。