覃小燕, 彭鵬

(1. 廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院放射科, 廣西 桂林 541002; 2. 廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院放射科, 廣西 南寧 530021)

前列腺癌是老年男性常見的惡性腫瘤之一,在男性腫瘤中其死亡率居第二位[1]。目前,基于前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)的前列腺癌篩查和磁共振成像引導下的前列腺靶向活檢廣泛用于早期診斷,這提高了前列腺癌的早期診斷率及治療率,使相應死亡率有所下降,但過度診斷和過度治療問題隨之增加[2]。許多前列腺癌屬于惰性腫瘤,引發(fā)癥狀或死亡的可能性很低[3]。有研究表明,86%～98%的局限性前列腺癌患者并非死于癌癥本身,而是死于手術或過度治療導致的并發(fā)癥[4]。積極手術或放射治療不僅加重經濟負擔、導致患者焦慮,還增加了性功能障礙、排尿困難及膀胱和直腸放射損傷等并發(fā)癥風險,導致患者生活質量降低[2]。為了權衡避免過度治療與抓住積極治療的機會,主動監(jiān)測(active surveillance,AS)在前列腺癌管理中愈發(fā)重要[5]。但如何提高前列腺癌風險分層,準確識別哪些患者適合主動監(jiān)測,如何準確判斷主動監(jiān)測患者何時需轉為積極治療變得尤為重要。多參數磁共振成像(multi-parametric magnetic resonance imaging, mp-MRI)能夠更準確地估計局部腫瘤的大小和范圍,可以改善風險分層和治療分配,各種國際指南建議將其用于前列腺癌篩查[6-7]。本文從前列腺癌主動監(jiān)測的現狀、篩選標準及mp-MRI在其中的應用進行綜述。

1 主動監(jiān)測的國內外應用現狀

在美國,初診為局限性低風險前列腺癌后,主動監(jiān)測患者數量從2010年的14.5%增加到2015年的42.1%[8]。亞洲的前列腺癌主動監(jiān)測數據明顯較歐美國家低,原因可能包括以下幾點: ① 亞洲前列腺癌的發(fā)病率遠低于西方,東亞的發(fā)病率為13.9‰,而北美的發(fā)病率為73.7‰[9]; ② 亞洲人群沒有建立完善的PSA篩查前列腺癌的模式,也無法直接應用西方已建立的篩查模式[10]。在我國,患者發(fā)現前列腺癌時已處于中晚期,級別較高,不符合主動監(jiān)測標準。③ 研究表明亞洲患者在前列腺切除術后病理進展的風險更高,可能與較低的體重指數、較小的前列腺體積及遺傳差異有關,不利于亞洲患者的主動監(jiān)測[11]。④ 不同的文化壓力、認知和恐懼心理也影響了主動監(jiān)測和積極治療之間的選擇,亞洲患者更傾向選擇后者[12]。魏永寶等關于《低危前列腺癌中國診療現狀:全國范圍的網絡橫斷面調查》[13]的結果顯示,在有效問卷886例患者中,有425例(48.0%)首選手術,266例(30.0%)首選主動監(jiān)測。不首選主動監(jiān)測的原因:471例(53.2%)擔心腫瘤進展及轉移;383例(43.2%)擔憂潛在的醫(yī)療糾紛;384例(43.3%)患者有恐癌心理。對低危前列腺癌的診治,我國目前還是偏向手術,其次才是主動監(jiān)測。亞洲及我國的前列腺癌主動監(jiān)測率低說明患者對該疾病的認識還不足。為了提高低風險前列腺癌患者對主動監(jiān)測的選擇和依從性,可以借鑒我國在慢性病管理方面的經驗,普及前列腺癌相關知識,并建立適合亞洲人的前列腺癌篩查機制和監(jiān)測流程。然而,大多數學者認為我國指南的制定缺乏自身的數據,并過于依賴歐美指南。

2 主動監(jiān)測的方法和篩選標準

主動監(jiān)測患者通常通過綜合PSA、直腸指檢和系統(tǒng)性經直腸超聲引導活檢監(jiān)測癌癥進展。泌尿科醫(yī)生主要根據PSA升高、前列腺癌體積增加、Gleason評分升級等疾病進展指標,確定是否需要積極治療[5]。然而,PSA在前列腺癌中敏感性、特異性較低;常規(guī)超聲引導下經直腸穿刺活檢有可能遺漏前列腺前緣或中央帶的病變,有時不能穿刺到腫瘤的核心部位,導致前列腺癌分期、分級低估[14]。相較于上述兩種方法,mp-MRI在檢測前列腺病變上具有明顯優(yōu)勢。有文獻報道m(xù)p-MRI在識別具有臨床顯著性前列腺癌(clinically significant prostate cancer,csPCa)的敏感性為93%,而經直腸超聲引導活檢的敏感性僅為48%[15]。mp-MRI能夠更準確地估計局部腫瘤的大小和范圍,有助于改善風險分層和治療方案的選擇。

目前,前列腺癌主動監(jiān)測的患者主要包括國際綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)風險分類系統(tǒng)中的極低風險組(T1c期,Gleason評分≤6分,血清PSA<10 ng/mL,<3個陽性活檢核心,≤每個癌癥核心的50%,PSA密度<0.15 ng/mL2),低風險組(T1-2a期,Gleason評分≤6分,血清PSA<10 ng/mL)和部分中風險組(Gleason評分3+4=7分,T1或T2期,血清PSA<10 ng/mL,陽性針數較少)。但對于Gleason 評分3+4=7分的中風險組患者能否進入主動監(jiān)測,專家們意見并不一致,建議在6～12個月內進行確認或隨訪穿刺[16]。

3 目前前列腺mp-MRI序列及新技術

根據最新的前列腺成像報告和數據系統(tǒng)(prostate imaging reporting and data system,PI-RADS)2.1版本[17]技術規(guī)范,mp-MRI需包括多平面(軸位、冠狀位、矢狀位)T2WI序列;軸位T1WI序列;高b值彌散加權成像(diffusion weighted imaging, DWI);表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient, ADC)推薦使用b值≥1 400 s/mm2的“高b值”生成。以T2WI、DWI和動態(tài)增強磁共振成像(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI)聯(lián)合使用最為常用[18]。T1WI序列可分辨前列腺及其周圍脂肪組織,而T2WI序列既可有效區(qū)分前列腺區(qū)域解剖(包括外周帶、移行帶和中央帶),也能判斷前列腺癌的遠處轉移及周邊侵犯情況。DWI通過反映水分子自由擴散受限程度,有效識別前列腺癌,特別是外周帶前列腺癌。ADC值是前列腺磁共振檢查的常規(guī)參數,前列腺癌惡性程度與ADC值呈負相關,許多研究試圖利用ADC值作為前列腺癌的定量標志物[19]。DCE-MRI在PI-RADS v2.1指南中的重要性有所下降,僅推薦用于外周帶病變陽性與陰性評估,即對外周帶PI-RADS 3分病變有升級作用。

磁共振波譜(MRS)是一種通過測量組織內代謝物含量變化來反映病理生理變化的方法。它可以觀察到細胞代謝活躍程度和增殖速率,對于診斷前列腺癌具有潛在應用價值。在前列腺MRS檢查中,常用的代謝物有枸櫞酸鹽、膽堿和肌酸。正常前列腺組織和增生前列腺組織中的枸櫞酸鹽含量較高,而前列腺癌組織中的膽堿含量較高;肌酸的含量在前列腺癌和正常前列腺組織中的差異沒有統(tǒng)計學意義。在許多MRS研究中,前列腺外周帶惡性區(qū)域的(膽堿+肌酸)/枸櫞酸鹽代謝比值顯著高于周圍的良性區(qū)域,膽堿/肌酸或(膽堿+亞精胺+肌酸)/ 枸櫞酸鹽與Gleason評分之間也存在相關性[20]?？傊?前列腺MRS檢查可以通過測量膽堿及其代謝產物的含量來反映組織的病理生理變化,具有診斷前列腺癌的潛力。然而,需要進一步研究和臨床驗證來確定其在臨床應用中的準確性和可靠性。

酰胺質子轉移加權成像(amide proton transfer weight,APTw)是一種潛在的新型磁共振分子成像技術,基于細胞內移動蛋白和多肽的酰胺質子與自由水之間的質子交換所產生的信號。Guo等[21]的研究證實了酰胺質子轉移成像在區(qū)分前列腺移行帶良性增生和前列腺癌方面的價值,APTw值有望成為前列腺癌主動監(jiān)測資格篩選和疾病進展的成像預測因子和生物標志物。

基于磁共振的影像組學是一種非侵入性檢查方法,通過自動的圖像分析對病變進行判斷,在前列腺癌的診斷中顯示出顯著優(yōu)勢。影像組學有助于更準確地對PI-RADS v2.1進行評分[22]。此外,最近的一些研究還探討了影像組學模型與遺傳特征的關系,從而有可能成為確定前列腺癌固有生物侵襲性的有效方法[23];然而,由于多種原因,如不同模型的診斷準確性差異、推廣性不足等,影像組學尚未被納入常規(guī)臨床實踐。

近年來,在醫(yī)學成像人工智能領域,深度學習取得了顯著進展。Schelb等[24]開發(fā)了一種基于U-net的深度學習算法,在前列腺磁共振圖像上診斷csPCa的概率,其敏感性高達92%～96%。Winkel等[25]發(fā)現,基于深度學習的計算機輔助診斷不僅提高了發(fā)現可疑病變的準確性,還減少了變異性。

正電子發(fā)射斷層顯像/磁共振成像(PET-MRI)技術通過將代謝信息與MRI的解剖和功能成像相結合進行疾病診斷。雖然PET-MRI的大多數研究都是關于前列腺癌治療后的重新評估,但近年來,隨著前列腺特異性膜抗原(prostate specific membrane antigen,PSMA)放射配體的發(fā)展,利用PET-MRI診斷前列腺主要病變和表征備受關注。研究表明[26],與單獨使用mp-MRI相比,采用PSMA PET-MRI可以提高csPCa的診斷率。然而,關于PSMA PET-MRI是否適用于前列腺癌的初步診斷和指導活檢以及在效益與成本方面的權衡,有待進一步研究。

綜上所述,mp-MRI用于前列腺診斷具有多序列和多參數組合的優(yōu)勢。結合定量參數及人工智能,可以將主觀的病灶影像信息轉化為客觀數據,有利于對腫瘤和正常組織進行量化區(qū)別和鑒別診斷。然而,各種檢查方法都有優(yōu)勢和缺陷,不同影像學技術也有局限性,例如,對操作者技術要求高、操作流程復雜,并且在一定程度上增加了患者的檢查時間及經濟負擔等。因此,需要全面掌握各種方法,并根據具體臨床情況合理選擇并聯(lián)合使用,使各項檢查優(yōu)勢互補。這樣可以更早、更準確地對疾病做出診斷,并為患者提供更科學的治療方案。

4 mp-MRI在前列腺癌主動監(jiān)測中的應用

4.1 確定患者主動監(jiān)測的資格

基于mp-MRI的靶向活檢相較于傳統(tǒng)的臨床參數(如血清PSA水平、PSA密度、臨床分期和系統(tǒng)活檢),在前列腺癌的檢出率上具有更多優(yōu)勢。通過對可疑病灶進行mp-MRI的靶向活檢,可以將低Gleason評分的前列腺癌納入主動監(jiān)測范疇,而高Gleason評分則提示存在高風險,需要引起臨床重視并進行積極治療。因此,mp-MRI被越來越多地推薦作為風險分層的重要工具,以更好地篩選適合接受主動監(jiān)測的患者[27]。

根據2020版歐洲泌尿外科學會(European Association of Urology,EAU)的指南,對于前列腺癌的主動監(jiān)測,應該在穿刺之前進行必要的mp-MRI檢查,然后進行系統(tǒng)+MRI靶向的確診穿刺[16]。 Turkbey等[28]經研究發(fā)現,mp-MRI能夠很好地篩選出適合接受主動監(jiān)測的人群,具有93%敏感性和57%陽性預測值,總體準確率為92%。對于前列腺前部腫瘤來說,系統(tǒng)活檢經常會遺漏這一區(qū)域;而mp-MRI的靶向活檢具有明顯優(yōu)勢,可以對前后部各類可疑病變進行活檢,從而提高前列腺前部癌癥的診斷準確性。莊君龍等[29]研究表明,經直腸超聲多參數磁共振(TRUS-mpMRI)圖像融合靶向穿刺與系統(tǒng)穿刺活檢相比,靶向穿刺患者的病理結果升級率(17.75%)顯著低于系統(tǒng)穿刺(27.15%)。mp-MRI的靶向活檢可以使用認知融合[30]或基于軟件的MRI/TRUS融合進行,甚至可以在鉆孔內直接MRI引導活檢,以提高檢出率。

一項研究結果顯示,在進行主動監(jiān)測的患者中,有高達40.7%的患者在接受mp-MRI和隨后的靶向活檢后,其病理結果顯示Gleason評分≥7分,從而導致治療升級的情況[31]。一項基于前列腺切除術標本回顧性研究顯示,超過50%的mp-MRI檢查患者在術后Gleason評分有所升級[32]。雖然mp-MRI和MRI引導的靶向活檢會降低Gleason評分為6分的“臨床無意義”前列腺癌的檢出率,使主動監(jiān)測率減低,但確定前列腺癌是否適合主動監(jiān)測,通常需要進行兩次穿刺;在進行第二次穿刺前,應進行mp-MRI檢查和系統(tǒng)+MRI靶向穿刺,只有當兩次結果都符合入選標準時,患者才能進入主動監(jiān)測[16]。因此,將臨床參數與mp-MRI結合可以更準確地預測主動監(jiān)測資格。

4.2 監(jiān)測前列腺癌疾病進展

mp-MRI除了用于確定患者主動監(jiān)測的資格之外,在主動監(jiān)測期間,也發(fā)揮著非常重要的作用。然而,由于主動監(jiān)測患者的納入標準、csPCa以及對放射學進展的定義存在異質性,MRI在該領域的潛在作用和應時機仍有待在臨床實踐中確定,為了解決這些問題,第二屆歐洲腫瘤學院主動監(jiān)測研討會上提出了前列腺癌放射評估序列評估變化(prostate cancer radiological estimation of change in sequential evaluation, PRECISE)的指南[33]。該指南幫助建立了一個評估放射學進展的診斷標準,采用1～5分的評分系統(tǒng)對主動監(jiān)測的患者進行追蹤隨訪。早期研究表明,當PRECISE評分≥4時,活檢結果顯示前列腺癌進展的概率顯著增加,其預測值高達96%[34]。因此,PRECISE評分可作為決定患者是否繼續(xù)進行主動監(jiān)測方案的依據。

在主動監(jiān)測的第一年之后,利用mp-MRI的結果可以對csPCa進行陰性預測。根據研究數據,mp-MRI對csPCa的陰性預測值高達93%,但陽性預測值僅為34%[35]。然而,通過將陰性mp-MRI結果與前列腺癌抗原3(prostate cancer antigen 3,PCA3)生物標志物相結合,可以將陰性預測值提高到100%[36];此外,將mp-MRI與臨床參數(如隨訪時的PSA密度或診斷時的癌核長度)相結合,也可以提高檢出率。對于初始mp-MRI陰性的患者,在監(jiān)測期間每2～3年進行后續(xù)mp-MRI檢查可以幫助醫(yī)生確定是否需要在經直腸超聲活檢前進行額外的靶向活檢[37]。對于mp-MRI結果有指數病變(PI-RADS 3～5分)但csPCa活檢結果陰性的患者,建議縮短隨訪間隔至1～2年,并在隨訪期間有明顯變化時重復進行靶向活檢[38]。此外,當臨床懷疑疾病進展的情況下(例如血清PSA明顯升高),可以行mp-MRI以進行靶向活檢。

陰性mp-MRI掃描結果可以讓患者在心理上感到放心,并有助于提高主動監(jiān)測方案的依從性[39]。相反,陽性mp-MRI結果(PI-RADS 4或5分)與更高的疾病進展風險相關,這意味著mp-MRI可幫助對后續(xù)疾病進展風險和治療進行分層[39-40]。

總的來說,連續(xù)監(jiān)測mp-MRI對于幫助患者選擇是否進行主動監(jiān)測以及監(jiān)測疾病進展非常有效,mp-MRI的陰性結果可以為延長主動監(jiān)測期間的活檢間隔提供更大的信心。將MRI的靶向活檢和系統(tǒng)性活檢結合起來可以提高診斷準確率,并為患者選擇是否繼續(xù)主動監(jiān)測或轉向積極治療提供可靠的依據。

5 小結與展望

mp-MRI已經被證實對前列腺癌主動監(jiān)測的入選資格及評估轉歸具有影響,它能夠提供關于前列腺癌識別(例如PI-RADS 評分系統(tǒng))和特征(MRI靶向活檢)的額外信息。與標準的mp-MRI序列相結合,ADC定量成像方法能夠定性評估前列腺癌,但不同設備、b值、磁場強度和區(qū)域可能導致ADC參數不穩(wěn)定,因此尋找更具可比性和可靠性的參數至關重要。隨著新的MRI及人工智能技術的不斷成熟,MRS、酰胺質子轉移成像、影像組學、計算機輔助診斷等方法能夠實現聯(lián)合診斷,產生互補效應,提高對主動監(jiān)測患者的篩選能力。隨著未來多中心和大樣本數據的不斷涌現,以及相關定量參數的不斷優(yōu)化,mp-MRI在前列腺癌早期精準診斷、主動監(jiān)測風險分層、治療方案選擇及療效評估中變得越來越重要。