田 碩,王麗娜,王芙蓉

(山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院,濟南 250355)

甲狀腺疾病是臨床常見病,主要包括甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺功能減退癥、甲狀腺炎、甲狀腺腫、甲狀腺結(jié)節(jié) (thyroid nodules,TN)和甲狀腺癌(thyroid cancer,TC) 等。消瘰丸具有清熱化痰、軟堅散結(jié)的功效,是治療甲狀腺疾病的代表方劑,廣泛應(yīng)用于多種甲狀腺疾病的治療,歷來為眾多醫(yī)家所推崇。本文將系統(tǒng)梳理消瘰丸的來源、組成、治療甲狀腺疾病的研究及應(yīng)用過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1 消瘰丸的處方考證

1.1 歷史沿革

消瘰丸出自《醫(yī)學(xué)心悟》卷四,清代程國彭所著(1732年成書)。書中消瘰丸的組成為“玄參蒸 牡蠣煅,醋研 貝母去心,蒸,各四兩”,服用方法為“共為末,煉蜜為丸。每服三錢,開水下,日二服”。并說“此方奇效,治愈者不可勝計。予曾刻方普送矣”[1]。顧世澄的《瘍醫(yī)大全》(1760年成書)卷十八中將消瘰丸稱為消癘丸,并注明“此方奇效,愈者不可勝計,可刊方普送”[2]。在本書中,其組成為“元參蒸 川貝母去心,蒸 牡蠣火煅,醋淬,各四兩 磨細(xì),煉蜜為丸,每服三錢,白湯下,日二服”。江涵暾在《筆花醫(yī)鏡》(1824年成書)卷二肝部中記載消瘰丸“治瘰疬。初起即散,久服亦消”[3]109。該書記載消瘰丸的組成為“蒸元參 醋煅牡蠣、蒸川貝母各四兩 蜜為丸。每服三錢”[3]109。并指出“瘰疬者,血燥筋急而生也,消瘰丸主之……”[3]246,卷四又提到“瘰疬者,血燥有火也,消瘰丸散之……”[3]246。鄒岳在《外科真詮》(撰于1838年)中稱該方為消疬丸,“元參 牡蠣煅醋淬 川貝母各二兩”,可治瘰疬[4]47。做湯劑時稱其為消疬湯,組成為“牡蠣粉三錢 元參一錢 川貝母一錢”,內(nèi)服并配合其他外用藥物治療火痰毒[4]40。程杏軒(新安醫(yī)家)于《杏軒醫(yī)案》續(xù)錄中<胡某令郎麻后頸生瘰疬,籌治三法>記載“病由麻后頸生瘰,自春徂冬,滋蔓不已,鄙籌三法而論治焉。蓋瘰之未消,由毒之未凈。然毒即火也,欲去其毒,須去其火。要知火有虛實,病有新久。麻出之先,其火屬實,藥宜清涼;麻斂之后,其火屬虛,藥宜滋養(yǎng)。酌以六味地黃湯,煎送消瘰丸,庶乎瘰消而元氣不傷”[5]。凌綬曾(凌奐之子)的《飼鶴亭集方》(1892年成書)中記載“治陰虛火盛,灼液成痰,痹于絡(luò),致生頸項痰串,馬刀瘰疬等癥。元參 土貝 左牡蠣 等分,夏枯草湯泛丸,每服三錢,夏枯草湯送下”[6]。張錫純(壽甫)的《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》(1909年成書)中消瘰丸的組成為“牡蠣十兩 生黃四兩 三棱二兩 莪術(shù)二兩 朱血竭一兩 生明乳香一兩 生明沒藥一兩 龍膽草二兩 玄參三兩 浙貝母二兩”[7]。服用方式為“上藥十味,共為細(xì)末,蜜丸梧桐子大。每服三錢,用海帶絲五錢,洗凈切絲,煎湯送下,日再服”。與《醫(yī)學(xué)心悟》之消瘰丸相比,更具活血化瘀之功,清熱散結(jié)之力,是治療瘰疬,痰核兼有血瘀的典范。《許履和外科醫(yī)案醫(yī)話集》記載消瘰丸的組成有生牡蠣、元參、川貝和夏枯草[8]。

1.2 方藥解析

貝母苦,微寒為君藥,可清熱化痰,消瘰散結(jié)。牡蠣咸,平,微寒,既可軟堅散結(jié),又可助貝母清消痰熱郁結(jié)。玄參味苦,咸,性寒,用以軟堅散結(jié),清熱養(yǎng)陰,助貝母、牡蠣軟堅散結(jié),消痰核瘰疬;兼滋水涵木,滋陰降火,與牡蠣配伍而抑肝,玄參,牡蠣共為臣藥。三藥合用,藥力精專,標(biāo)本兼顧,清熱化痰、軟堅散結(jié)、滋陰降火、平抑肝氣,使瘰疬、痰核自除[9]1898。

2 臨床應(yīng)用

2.1 甲狀腺結(jié)節(jié)

TN是指由多種原因引起的甲狀腺細(xì)胞在局部異常增生,表現(xiàn)為一個或多個組織結(jié)構(gòu)異常的團(tuán)塊的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病[10]。在中醫(yī)學(xué)中屬于“癭病”“癭瘤”等范疇,根據(jù)《實用中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》癭病的診斷標(biāo)準(zhǔn),可辨證為血瘀痰凝證。浙貝母、煅牡蠣、玄參和夏枯草相互配合可化痰散結(jié)、清熱解毒、消腫散結(jié);后期陰傷, 以玄參養(yǎng)陰生津,故消瘰丸加味可治療TN。

范麗萍等[11]將80例確診為TN的患者隨機分成治療組和對照組,治療組給予消瘰丸聯(lián)合龍血竭膠囊,對照組給予左旋甲狀腺素片,3個月后進(jìn)行療效評估。結(jié)果顯示:治療組在改善臨床癥狀, 減小TN的最大直徑,總有效率方面優(yōu)于對照組。劉志萍[12]將66例良性TN患者分成2組,治療組給予升降散合消瘰丸加減方進(jìn)行治療,對照組未用藥物治療,隨訪觀察2個月后進(jìn)行評估。結(jié)果顯示:治療組總有效率高出對照組81.825%,治療組結(jié)節(jié)縮小總有效率高出對照組25.55%。賈穎教授在治療女性TN時注重女性的生理特點,疏肝解郁,調(diào)整陰陽,“藥以治病,醫(yī)以療心”,以消瘰丸為基礎(chǔ)方,隨癥加減,療效良好[13]。

2.2 甲狀腺功能亢進(jìn)癥

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(簡稱甲亢)是由多種原因引起的甲狀腺激素升高,導(dǎo)致多系統(tǒng)興奮性增強和代謝亢進(jìn),臨床表現(xiàn)主要有為急躁易怒、手抖、心悸、突眼、眼瞼水腫、視力減退、進(jìn)食和便次增多、體重減少、頸腫、怕熱多汗[14],目前多數(shù)研究認(rèn)為甲亢的發(fā)病與下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能失調(diào)有關(guān)[15]。多由情志失調(diào)、肝火亢盛、素體陰虛所致,消瘰丸具有清熱化痰、軟堅散結(jié)之功效, 對治療痰火、痰濕、痰瘀、陰虛等所致的癭瘤、瘰疬和痰核具有良好療效。

仝小林教授應(yīng)用消瘰丸加味治療甲亢,成效顯著[16]。姚沛雨等[17]將甲亢患者隨機分為2組,對照組以甲巰咪唑治療,觀察組以甲巰咪唑聯(lián)合辨證施方:痰瘀凝結(jié)證、肝郁氣滯化火證、氣陰兩虛兼痰瘀互結(jié)證的患者均以消瘰丸為基礎(chǔ)方。結(jié)果顯示:觀察組在不同時間段癥狀積分、甲功指標(biāo)、總有效率以及復(fù)發(fā)率等方面優(yōu)于對照組。代芳教授對甲亢患者初診、復(fù)診均以消瘰丸合大補陰丸為基礎(chǔ)方, 同時予甲巰咪唑片,三診時相關(guān)癥狀明顯緩解,甲狀腺功能正常。李景等[18]將甲亢患者42例分為觀察組和對照組,觀察組以當(dāng)歸六黃湯合消瘰丸加減治療,對照組以甲巰咪唑片口服。2個月后結(jié)果顯示:觀察組和對照組在治療后中醫(yī)癥狀積分均較治療前降低,觀察組未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng),但對照組發(fā)生肝功能異常3例。

2.3 甲狀腺炎

甲狀腺炎按病程分為急性、亞急性和慢性,按病因分為感染性、自身免疫性和放射性,其中最常見的是亞急性甲狀腺炎和橋本甲狀腺炎(自身免疫性甲狀腺炎)?；颊咄ǔ０橛蟹怯|痛的甲狀腺腫、甲狀腺功能減退和甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體(thyroid autoantibodies,TgAb )水平升高[19-20]。本病與肝功能失調(diào)有密切聯(lián)系,與心、脾、腎等有關(guān),多由情志內(nèi)傷,飲食不當(dāng),水土失宜導(dǎo)致瘀、痰、氣互結(jié)于頸前所致。消瘰丸可清熱化痰, 軟堅散結(jié),祛除病理因素。

王雪華在運用消瘰丸加減治療亞急性甲狀腺炎患者1周后,病人自覺疼痛明顯減輕,甲狀腺右側(cè)腫塊減小,質(zhì)軟。兩周后超聲檢查相關(guān)指標(biāo)改善,繼用消瘰丸合西黃丸加減用藥3個月,未復(fù)發(fā)[21]。史柯[22]對亞急性甲狀腺炎患者給予消瘰丸加減治療,3個月后癥狀緩減,病情減輕,甲狀腺腫大癥狀在半年內(nèi)消除,無復(fù)發(fā)病例。張小亮[23]將亞急性甲狀腺炎患者隨機分為對照組和觀察組,對照組給予強的松口服治療, 觀察組給予升降散合消瘰丸加味治療,治療8周后,結(jié)果顯示:觀察組總有效率,不良反應(yīng)發(fā)生率等方面優(yōu)于對照組。

2.4 甲狀腺癌

TC是內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病中最常見的惡性腫瘤之一,主要表現(xiàn)為頸部腫塊,偶有發(fā)音困難、吞咽困難,或有腹瀉、呼吸困難、骨痛等[24]。消瘰丸在治療術(shù)后的TC時可祛術(shù)后之瘀血,養(yǎng)術(shù)后之陰虛,順術(shù)后之氣滯。

國醫(yī)大師周仲瑛認(rèn)為TC的病機是瘀熱相搏,常用消瘰丸合五味消毒飲、銀翹散或犀角地黃湯[25];藥組配伍方面常用固定的藥對(如金銀花、菊花和夏枯草,三棱、莪術(shù)和石見穿等)相配以清熱、散瘀。劉亞嫻教授善用消瘰丸化裁治療TC術(shù)后復(fù)發(fā)患者,一診應(yīng)用消瘰丸合川芎茶調(diào)散加減。二診時舌脈不變,其他癥狀減輕,在前方基礎(chǔ)上加減服藥,并停服抗抑郁藥物。后患者未有明顯頭痛,甲狀腺復(fù)查未見復(fù)發(fā),生活質(zhì)量好[26]。

2.5 其他

于曉彤等[27]總結(jié)仝小林的臨床經(jīng)驗,認(rèn)為多種甲狀腺疾病的核心病機是痰凝頸項, 注重改善甲狀腺結(jié)構(gòu),恢復(fù)甲狀腺功能,應(yīng)以化痰散結(jié)之消瘰丸加減治療。馮皓月等[28]在結(jié)合《理瀹駢文》中“中醫(yī)辨證之理、外治透皮吸收之理、膏可統(tǒng)治百病之理”的思想的基礎(chǔ)上,認(rèn)為將消瘰丸制成膏劑,并隨癥加減,治療甲狀腺腫,可發(fā)揮膏劑的長處,又可達(dá)到良好的臨床療效。周鑫等[29]將甲亢性心臟病患者隨機分成兩組,對照組以甲巰咪唑口服恢復(fù)甲狀腺功能,甲狀腺功能恢復(fù)后或恢復(fù)心律,或強心利尿擴血管,治療組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合黃連溫膽湯和消瘰丸口服,四周后結(jié)果顯示:治療組在中醫(yī)證候評分、總有效率、甲狀腺激素水平等多方面優(yōu)于對照組。

3 藥理作用及作用機制

目前關(guān)于消瘰丸對甲狀腺疾病作用的基礎(chǔ)研究較少,在組成消瘰丸的單味藥中,貝母、玄參、牡蠣和夏枯草均有對甲狀腺疾病的作用機制方面的研究。

3.1 消瘰丸對甲狀腺疾病的作用及機制研究

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn),消瘰丸對藥物源性甲狀腺腫的作用主要與磷脂酰肌醇3-激酶( phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)-蛋白激酶B(protein kinase B, AKT)通路、大鼠肉瘤(Rat Sarcoma,RAS)通路、絲裂原活化蛋白激酶通路和甲狀腺激素通路相關(guān);進(jìn)一步的動物實驗驗證消瘰丸減輕甲狀腺腫脹、恢復(fù)甲狀腺濾泡和上皮細(xì)胞形態(tài)、改善甲狀腺功能的作用與對磷脂酰肌醇-4,5 二磷酸 3-激酶催化亞基α, AKT1, P-AKT, B淋巴細(xì)胞瘤-2, HRAS(RAS家族成員之一),血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor ,VEGF)A等PI3K-AKT通路關(guān)鍵分子的調(diào)控作用相關(guān)[30];也可能與調(diào)控PI3K-AKT-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物(mammalian target of rapamycin ,mTOR)1信號通路、影響堿性成纖維細(xì)胞生長因子、VEGF、胰島素樣生長因子-1 和 5 -羥色胺水平有關(guān)[31]。

3.2 貝母對甲狀腺疾病的作用及機制研究

貝母 Fritillarae Bulbus[32],別名象貝、大貝母[33],林明寶等[34]發(fā)現(xiàn)中、高劑量的浙貝母可顯著降低甲亢模型大鼠的甲狀腺素濃度 、基礎(chǔ)代謝率和環(huán)磷酸腺苷含量 ,可顯著提高動物耐缺氧能力。

3.3 玄參對甲狀腺疾病的作用及機制研究

玄參 Scrophularia ningpoensis Hemsl.,性苦、咸,微寒[35]121,別名馥草[36]、正馬[37]、山當(dāng)歸[38]?！睹t(yī)別錄》稱“散頸下核”[39]127,《藥品化義》中稱瘰疬為“無根浮游之火為患”,玄參可憑借“清上澈下之功”治之[40]。賀玉偉等[41]研究了不同劑量的玄參醇提物對甲狀腺素誘導(dǎo)甲亢小鼠的作用,結(jié)果顯示:與模型組相比, 玄參醇提物能夠有效增加動物體重, 減少攝食量、飲水量,減少自發(fā)活動減少, 降低心率,降低體溫。張寧等[42]發(fā)現(xiàn)玄參提取物對甲亢大鼠14 個潛在生物標(biāo)志物的上調(diào)均具有逆轉(zhuǎn)作用,使其表達(dá)趨于正常水平,進(jìn)而避免優(yōu)甲樂引起的脂代謝紊亂,減少模型大鼠脂肪肝的發(fā)病。

3.4 牡蠣對甲狀腺疾病的作用及機制研究

牡蠣Ostreae Concha ,性咸,微寒[35]180,別名古賁[43],蠣房[44]?！侗静菥V目》云“消疝瘕積塊,癭疾結(jié)核”[45]。彭倩倩等[46]研究了牡蠣和其他五味介類中藥對大鼠甲狀腺腫大的作用,發(fā)現(xiàn)牡蠣顯著抑制大鼠甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞增生,可改善濾泡形態(tài)和大小、糾正三碘甲狀腺原氨酸和T4水平異常。

3.5 夏枯草對甲狀腺疾病的作用及機制研究

夏枯草Prunella vulgaris L.,歸肝、膽經(jīng),性寒,味辛、苦[35]292,別名夕句[47]138、燕面[39]264、鐵色草[48]。辛可清熱瀉火,消腫散結(jié),《神農(nóng)本草經(jīng)》言“主寒熱、瘰疬……散癭、結(jié)氣”[47]138。目前夏枯草對甲狀腺疾病作用及機制的研究主要集中在免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤作用。免疫調(diào)節(jié)方面,夏枯草內(nèi)含槲皮素、山柰酚、木犀草素等活性成分,槲皮素對血清甲狀腺過氧化物酶 (thyroid peroxidase,TPO) 具有很強的親和力,山柰酚是基于有效脂氧合酶抑制劑的潛在生物可及的TPO激活劑,木犀草素對橋本氏甲狀腺炎的疾病蛋白具有很強的親和力[49]。夏枯草在一定程度上可通過增加調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的增殖和增強免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生來改善甲狀腺炎,同時也可使實驗性自身免疫性甲狀腺炎大鼠的血清 TgAb 水平和病理炎癥評分顯著降低[50]。有研究發(fā)現(xiàn)夏枯草通過腺苷一磷酸活化蛋白激酶/mTOR/unc-51樣自噬激活激酶 1通路介導(dǎo)的自噬抑制甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞的生長。對于選擇監(jiān)測而不是手術(shù)治療的低風(fēng)險甲狀腺微小乳頭狀癌患者來說,是一種有希望的候選藥物,可作為延緩疾病進(jìn)展的治療劑[51]。

4 不良反應(yīng)及用藥注意事項

4.1 不良反應(yīng)

消瘰丸的不良反應(yīng)相關(guān)報道較少。婁妍等[52]治療40例的良性TN患者,口服消瘰丸(Ⅱ)3個月后,有2例患者胃脘部輕微不適,未停藥,后自行緩解。

4.2 注意事項

消瘰丸作丸劑時,牡蠣由于不易粉碎應(yīng)煅用;作湯劑時,牡蠣生用效果更好。方中貝母宜用浙貝母。服用消瘰丸期間應(yīng)戒惱戒怒,戒煎炒、發(fā)氣以及閉氣之品[9]1898。

5 結(jié)語

綜上所述,消瘰丸主要通過清熱化痰、軟堅散結(jié)的功效改善甲狀腺疾病,以其療效確切、安全可靠等特點,在臨床廣泛應(yīng)用。目前消瘰丸臨床研究存在的主要問題有:研究樣本量相對較少,缺乏大樣本多中心臨床研究;研究方案嚴(yán)謹(jǐn)性和合理性方面有待提升;缺乏統(tǒng)一的療效評價標(biāo)準(zhǔn)等?；A(chǔ)研究方面,消瘰丸治療甲狀腺疾病藥理作用和作用機制的研究較少,今后應(yīng)利用現(xiàn)代化技術(shù)與方法,結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相關(guān)知識,完善消瘰丸的化學(xué)成分、中藥藥理作用,分子生物學(xué)機制等方面的研究,使其適應(yīng)中醫(yī)藥現(xiàn)代化的歷史潮流,也為進(jìn)一步的臨床應(yīng)用和深入開發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。