王靈芝，范麗麗，吳向輝，薛秀珍

(河南科技大學第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科,河南 洛陽 471000)

卵巢癌發(fā)病率僅低于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌,居于婦科惡性腫瘤的第3位;但卵巢癌的病死率卻超過宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌,高居婦科癌癥之首,嚴重威脅女性健康[1-3]。 卵巢癌90%以上是上皮性卵巢癌,早期癥狀不明顯,70%左右的患者就診時已是晚期,治療難度大且預后不佳。雖然,近些年出現(xiàn)了一些新的、療效好、靶向性強的抗腫瘤藥物,但卵巢癌患者5 a生存率依舊僅有40%左右[4-5]。卵巢癌經(jīng)過初次細胞減滅術(shù)和術(shù)后標準化的化學治療后仍有超過2/3復發(fā),這也是導致卵巢癌患者預后不佳的主要原因[6]。復發(fā)性卵巢癌治愈概率很小,治療的主要目的是緩解癥狀,減少并發(fā)癥,延長患者無進展生存期。近幾年來,隨著多腺苷二磷酸核糖聚合酶(polyadenosine diphosphate ribose polymerase,PARP)抑制劑的問世和臨床應用,卵巢癌的治療進入了一個全新的模式,從以往“手術(shù)+化學治療+觀察等待”模式進入到了“手術(shù)+化學治療+維持治療”的全程管理模式,使得卵巢癌邁入了精準治療時代[7-9]。本研究旨在探討PARP抑制劑氟唑帕利治療鉑敏感型復發(fā)性上皮性卵巢癌的療效及安全性,以期為臨床鉑敏感型復發(fā)性上皮性卵巢癌的治療選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月至2020年12月河南科技大學第一附屬醫(yī)院收治的鉑敏感型復發(fā)性上皮性卵巢癌患者107例為研究對象。病例納入標準:(1)符合復發(fā)性上皮性卵巢癌診斷標準[10],以往接受以鉑類為主或紫杉醇聯(lián)合鉑類的一線化學治療,且臨床已獲得臨床緩解,患者又出現(xiàn)下列情況中至少一項:查體、磁共振成像或CT等影像學檢查發(fā)現(xiàn)包塊;胸腹水;腫瘤標志物如CA125水平升高;不明原因的腸梗阻[11]。(2)從最后1次鉑劑量開始至進展期的時間間隔至少6個月。(3)預計生存期>3個月。(4)簽署知情同意書者。排除標準:(1)合并其他惡性腫瘤者;(2)已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移者;(3)合并有嚴重肝、腎功能障礙者;(4)對本研究藥物過敏者;(5)曾有腫瘤相關(guān)出血病史者等。根據(jù)治療方式將患者分為對照組(n=50)和觀察組(n=57)。對照組:年齡46～77(62.88±6.49)歲;組織類型:漿液性38例,黏液性6例,子宮內(nèi)膜樣3例,透明細胞癌3例;國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(Federation International of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期:Ⅰ期10例,Ⅱ期9例,Ⅲ期31例。觀察組:年齡45～78(63.55±6.76)歲;組織類型:漿液性45例,黏液性4例,子宮內(nèi)膜樣6例,透明細胞癌2例;FIGO分期:Ⅰ期8例,Ⅱ期11例,Ⅲ期38例。2組患者的年齡、組織類型及FIGO分期等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》,且已獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 治療方法

對照組采用紫杉醇聯(lián)合鉑類一線化學治療方案,第1 天,靜脈滴注紫杉醇注射液(北京協(xié)和藥廠,國藥準字H20083786,規(guī)格:10 mL60 mg)135 mg·m-2;第1～3 天,靜脈滴注順鉑(江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司,國藥準字H20040813,規(guī)格:6 mL30 mg)50～60 mg·m-2,順鉑在化學治療前后均予以水化; 21 d為1個化學治療周期。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予氟唑帕利膠囊(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國藥準字H20200014,規(guī)格:50 mg)口服,每次150 mg,每日2次,連續(xù)治療至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應。2組患者均連續(xù)接受3個化學治療周期。

1.3 觀察指標

(1)臨床療效:依據(jù)世界衛(wèi)生組織實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solidtumors,RECIST 1.1)[12]評估2組患者化學治療3個周期后的臨床療效,分為完全緩解(complete remission,CR)、部分緩解(partial remission,PR)、疾病穩(wěn)定(stability disease,SD)和疾病進展(progression disease,PD),計算疾病控制率(disease control rate,DCR)和客觀緩解率(objective remission rate,ORR), DCR=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%,ORR=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)生存情況:每月進行1次電話或微信隨訪了解患者生存情況,2組患者均隨訪至首次化學治療后2 a,統(tǒng)計2組患者的疾病無進展生存期(從化學治療開始至疾病進展或患者死亡的時間)及1、2 a生存率。(3)健康狀況:采用卡氏(Karnofsky performance status,KPS)評分[13]評估化學治療前及化學治療3個周期后2組患者的健康狀況,KPS評分0～100分,分值越高代表患者健康狀況越好。(4)不良反應:按照美國國家癌癥研究院不良事件通用術(shù)語標準版本[14]評估2組患者化學治療期間不良反應發(fā)生情況及嚴重程度,包括血液系統(tǒng)毒性(如貧血、血小板減少癥、中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥、淋巴細胞減少癥)和非血液系統(tǒng)毒性[如惡心、嘔吐、乏力、食欲減退、血肌酐升高、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(glutamic pyruvic transaminase,ALT)升高]。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 2組患者的臨床療效比較

化學治療3個周期后,觀察組患者的DCR和ORR顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.420、4.220,P<0.05)。結(jié)果見表1。

表1 2組患者的臨床療效比較Tab.1 Comparison of clinical efficacy of patients between the two groups 例(%)

2.2 2組患者2 a內(nèi)生存情況比較

隨訪至24個月,觀察組患者的無進展生存期長于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(t=6.702,P<0.05); 2組患者的1 a生存率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.415,P>0.05);觀察組患者的2 a生存率顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.420,P<0.05)。結(jié)果見表2。

表2 2組患者生存情況比較Tab.2 Comparison of survival of patients between the two groups

2.3 2組患者化學治療前及化學治療3個周期后的KPS評分比較

化學治療前,2組患者化學治療前的KPS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(t=0.537,P>0.05);2組患者化學治療3個周期后的KPS評分顯著高于化學治療前,差異有統(tǒng)計學意義(t=5.604、9.378,P<0.05);化學治療3個周期后,觀察組患者的KPS評分顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(t=2.608,P<0.05)。結(jié)果見表3。

表3 2組患者化學治療前及化學治療3個周期后KPS評分比較Tab.3 Comparison of KPS scores of patients before and after 3 cycles of chemotherapy between the two groups

2.4 2組患者化學治療期間不良反應比較

2組患者在化學治療期間均出現(xiàn)血液系統(tǒng)和非血液系統(tǒng)不良反應,其中血液系統(tǒng)不良反應主要為骨髓抑制,且多為Ⅲ°及Ⅳ°不良反應;非血液系統(tǒng)不良反應有脫發(fā)、胃腸道反應和肝腎功能異常等,且多為Ⅰ°和Ⅱ°不良反應;2組患者均未出現(xiàn)化學治療相關(guān)性死亡病例。對照組患者化學治療期間貧血、血小板減少癥、中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥、淋巴細胞減少癥、惡心、嘔吐、乏力、食欲減退、脫發(fā)、血肌酐升高、ALT升高發(fā)生率分別為68.00%(34/50)、72.00%(36/50)、58.00%(29/50)、68.00%(34/50)、22.00%(11/50)、26.00%(13/50)、24.00%(12/50)、46.00%(23/50)、30.00%(15/50)、50.00%(25/50)、20.00%(10/50)、10.00%(5/50),觀察組患者貧血、血小板減少癥、中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥、淋巴細胞減少癥、惡心、嘔吐、乏力、食欲減退、脫發(fā)、血肌酐升高、ALT升高發(fā)生率分別為61.40%(35/57)、63.16%(36/57)、49.12%(28/57)、52.63%(30/57)、21.05%(12/57)、22.81%(13/57)、24.56%(14/57)、42.11%(24/57)、29.82%(17/57)、47.37%(27/57)、21.05%(12/57)、10.53%(6/57);對照組與觀察組患者化學治療期間貧血、血小板減少癥、中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥、淋巴細胞減少癥、惡心、嘔吐、乏力、食欲減退、脫發(fā)、血肌酐升高、ALT升高發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(χ2=0.047、0.000、0.041、0.694、0.056、0.000、0.208、0.041、0.184、0.160、0.233、0.102,P>0.05)。結(jié)果見表4。

表4 2組患者化學治療期間不良反應發(fā)生情況比較Tab.4 Comparison of occurrence of adverse reactions during chemotherapy of patients between the two groups 例

3 討論

近些年,以鉑類為基礎(chǔ)的化學治療在卵巢癌患者治療中始終占據(jù)著舉足輕重的地位,但對于反復復發(fā)的卵巢癌患者來說,不僅可選的化學治療藥物變少,化學治療效果不佳,而且還會產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象,給患者的生命帶來極大威脅[15]。2010年婦科癌癥國際小組在溫哥華舉行了第4次國際卵巢癌共識會議中明確指出從最后一次鉑劑量開始到疾病進展期的時間間隔稱為鉑類再治的間隔,并據(jù)此,將復發(fā)性卵巢癌分為鉑難治性、耐藥性、部分敏感性和完全敏感性。目前,對于鉑敏感型復發(fā)性卵巢癌的治療以延長患者生存時間,降低并發(fā)癥為主。目前,外科手術(shù)切除[16]及多種單抗制劑如貝伐珠單抗[17]已廣泛應用于鉑敏感型復發(fā)性卵巢癌的治療,但患者的長期生存率仍不理想。

PARP抑制劑是通過“合成致死”效應使乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility genes,BRCA)突變的腫瘤細胞無法修復已損傷的DNA而導致腫瘤細胞死亡的新型抗腫瘤藥[18]。美國食品藥品監(jiān)督管理局于2014年批準了第一個PARP抑制劑奧拉帕尼用于對鉑敏感型復發(fā)性晚期卵巢癌的治療,隨后我國也上市了多個PARP抑制劑。BRCA1/2突變將導致DNA的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性受到影響,使細胞發(fā)生癌變的概率顯著增加[19]。氟唑帕利為小分子PARP抑制劑,其可抑制BRCA1/2功能異常細胞中的DNA修復過程,誘導細胞周期阻滯,進而抑制腫瘤細胞增殖而產(chǎn)生抗腫瘤效果,或者說其主要是通過參與腫瘤DNA缺陷修復途徑來殺滅腫瘤細胞,該藥物主要適用于鉑敏感型復發(fā)性上皮性卵巢癌的患者[20-21]。本研究結(jié)果顯示,化學治療3個周期后,觀察組患者的DCR和ORR顯著高于對照組,KPS評分明顯高于對照組;隨訪至24個月,觀察組患者疾病無進展生存期顯著長于對照組,2 a生存率顯著高于對照組;提示,對于從最后1次鉑劑量開始至疾病進展期的時間間隔至少6個月的鉑敏感型復發(fā)性卵巢癌患者,在紫杉醇聯(lián)合鉑類化學治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合氟唑帕利,可更有效地提高抗腫瘤效果,延長患者疾病無進展生存期,提高患者生存率,改善其生存質(zhì)量。但本研究結(jié)果顯示,2組患者的1 a生存率比較差異無統(tǒng)計學意義,這可能與本研究樣本量較小的緣故有關(guān)。FOO等[22]研究也發(fā)現(xiàn),在常規(guī)化學治療基礎(chǔ)上增加PARP抑制劑,可提高其疾病控制率,改善患者生存質(zhì)量。

化學治療藥物的安全性一直以來是腫瘤科醫(yī)師研究的焦點問題,也是患者最為關(guān)注的問題之一。本研究結(jié)果顯示,2組患者在化學治療期間均出現(xiàn)有血液系統(tǒng)和非血液系統(tǒng)不良反應,其中血液系統(tǒng)不良反應主要為骨髓抑制,且多為Ⅲ°及Ⅳ°不良反應;非血液系統(tǒng)不良反應有脫發(fā)、胃腸道反應和肝腎功能異常等,且多為Ⅰ°和Ⅱ°不良反應;2組患者均未出現(xiàn)化學治療相關(guān)性死亡病例;且2組患者化學治療期間不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義;提示,在紫杉醇聯(lián)合鉑類化學治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合氟唑帕利治療鉑敏感型復發(fā)性卵巢癌患者,并未增加其不良反應發(fā)生率。但是,本研究中2組患者血液系統(tǒng)不良反應均有明顯的骨髓抑制,且多為 Ⅲ°及 Ⅳ°不良反應;因此,在臨床使用過程中,需要嚴密檢測患者血象,發(fā)現(xiàn)骨髓抑制后及時給予重組人粒細胞刺激因子或作為預防用藥,以減輕骨髓抑制程度。

4 結(jié)論

在紫杉醇聯(lián)合鉑類化學治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合氟唑帕利可以更有效地提高對鉑敏感型復發(fā)性卵巢癌患者的抗腫瘤效果,延長患者疾病無進展生存期,提高生存率,改善生存質(zhì)量,且不良反應可控,推薦臨床使用。