孫小飛，羅國(guó)瑞，劉念，李英美，賀迪，勵(lì)建榮*

（1 渤海大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院 海洋研究院 遼寧錦州121013 2 江蘇海洋大學(xué) 江蘇省海洋生物資源與環(huán)境重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 江蘇連云港222000 3 達(dá)蓮食品（錦州）有限公司 遼寧錦州 121200）

海參（Sea cucumber）為棘皮動(dòng)物門（Echinodermata）海參綱（Holothuroidea）楯手目（Aspidochirota）動(dòng)物[1]，是重要的海洋類食物和藥用資源，其高蛋白、低脂肪、低糖，富含人體必需的各種氨基酸、脂肪酸、維生素和微量元素等，具有很高的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值和藥用價(jià)值[2]。近年來(lái)，隨著對(duì)海參生物活性物質(zhì)分離、鑒定及醫(yī)學(xué)作用等研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)海參中含有很多重要的活性功能成分，如海參多肽、多糖、皂苷等，對(duì)這些組分的提取制備及活性功能研究成為海參深度開(kāi)發(fā)利用的主要方向[3]。

海參多肽是一類具有多種生物活性的物質(zhì)，通常以海參為原料，經(jīng)蛋白酶酶解、分離純化來(lái)制備。與普通物理法制備的海參粉相比，酶解法制備的海參多肽具有良好的理化特性：黏度低、溶解度好、穩(wěn)定性高、易吸收，具有更高的應(yīng)用價(jià)值[4]。大量研究證實(shí)，海參多肽具有良好的抗氧化、降血壓、降血糖、抗疲勞、抗腫瘤、抗菌、提高免疫力和記憶力等多種生物活性，其活性與多肽分子質(zhì)量分布有關(guān)，由于海參來(lái)源和酶解方法的不同，因此導(dǎo)致得到的肽段有所差異，從而影響海參多肽的生物活性功能[5-7]。目前，研究人員在海參多肽的提取制備和活性方面做了大量的研究。本文以海參多肽的活性研究為導(dǎo)向，總結(jié)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外在此方面的最新研究成果，旨在為其進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用提供科學(xué)依據(jù)和新的研究思路。

1 海參多肽的抗氧化作用

到目前為止，海參多肽的抗氧化活性一直是研究熱點(diǎn)?？寡趸瘎┲饕ㄟ^(guò)清除自由基、促進(jìn)過(guò)氧化物分解及螯合金屬離子等方式發(fā)揮作用[8]。人體在正常生理代謝過(guò)程中會(huì)有少量的氧自由基產(chǎn)生，如羥自由基（·OH）、超氧自由基（·O2-）和雙氧水（H2O2）等，自由基在體內(nèi)總是處于不斷產(chǎn)生與消除的動(dòng)態(tài)平衡中。適量的氧自由基可以消除炎癥、增強(qiáng)免疫力、抑制腫瘤等，但數(shù)量過(guò)多便會(huì)破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，擾亂人體的正常生理代謝活動(dòng)，引起各類疾病，加速人體衰老的進(jìn)程[9]。研究顯示，多肽是通過(guò)電子轉(zhuǎn)移來(lái)清除自由基的，即通過(guò)肽段的氨基酸傳遞電子或給出質(zhì)子氫到自由基上，使自由基生成相應(yīng)的陰離子或陽(yáng)離子，從而達(dá)到清除自由基的目的[10]。海參多肽作為一種具有潛在抗氧化價(jià)值的新型活性肽，不僅可以降低人體的氧化應(yīng)激，而且安全可靠、無(wú)毒副作用，因此，其抗氧化活性引起了研究者的廣泛關(guān)注[11]。

劉暢等[12]制備的海參多肽對(duì)·OH 和1，1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基（DPPH·）具有很好的清除能力，對(duì)Fe3+的還原力較高。Zheng等[13]研究發(fā)現(xiàn)，以刺參內(nèi)臟為原料，采用自溶法制備的刺參肽也有較好的DPPH·清除能力和Fe2+螯合能力，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)刺參肽對(duì)·OH 誘導(dǎo)的DNA 損傷具有保護(hù)作用。Senadheera等[14]以北大西洋海參的加工副產(chǎn)物海參花和內(nèi)部器官為原料，利用內(nèi)肽酶和外肽酶聯(lián)合作用，制備的海參蛋白水解物能夠增強(qiáng)自由基清除能力和金屬螯合活性，對(duì)不同海參組織使用不同的酶水解，得到的產(chǎn)物表現(xiàn)出不同的抗氧化能力。Zhang等[15]用堿性蛋白酶和胰蛋白酶分別對(duì)海參進(jìn)行水解，研究發(fā)現(xiàn)，前者的酶解產(chǎn)物對(duì)·O2-和DPPH·的清除能力以及螯合Fe2+能力均強(qiáng)于后者，表現(xiàn)出更好的抗氧化活性，且低分子量的酶解產(chǎn)物抗氧化活性更高。史亞萍等[16]采用復(fù)合蛋白酶酶解制備海參多肽，研究表明，分子質(zhì)量低于1 ku 的海參多肽對(duì)2，2-聯(lián)氮-二（3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸）二銨鹽自由基（·ABTS+）和·O2-的清除能力最強(qiáng)，分子質(zhì)量大于3 ku 的海參多肽還原力以及對(duì)DPPH·的清除能力最強(qiáng)。于平等[17]研究發(fā)現(xiàn)，東海海參膠原蛋白酶解產(chǎn)物對(duì)·O2-、·OH 和DPPH·具有較好的清除作用，且清除能力與其濃度呈劑量依賴關(guān)系。Wang 和Li等[18-19]研究發(fā)現(xiàn)，從海參加工廢液中提取的多肽具有較強(qiáng)的體外抗氧化活性和還原能力，對(duì)活性氧和自由基有清除作用，且清除DPPH·的能力隨多肽濃度的增加而升高。Dong等[20]采用多肽固相合成技術(shù)（SPPS）合成了一種綠色、安全的海參-松子食品源動(dòng)植物蛋白抗氧化肽，合成的多肽清除DPPH·的能力顯著高于海參多肽和松子肽。

此外，研究人員還從細(xì)胞水平和動(dòng)物試驗(yàn)對(duì)海參多肽的抗氧化活性進(jìn)行了深入研究。Lin等[21-22]研究發(fā)現(xiàn)，海參多肽通過(guò)上調(diào)抗衰老Klotho 基因的表達(dá)、激活超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和蛋白質(zhì)氧化以及下調(diào)乙酰膽堿酯酶（AChE）的活性，有效延緩正常和D-半乳糖誘導(dǎo)老化果蠅的衰老，并減輕D-半乳糖誘導(dǎo)小鼠的氧化損傷，表明海參多肽對(duì)衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病有預(yù)防和延緩作用。Chen等[23]通過(guò)美拉德反應(yīng)，用葡萄糖和低聚木糖對(duì)海參多肽進(jìn)行改性，發(fā)現(xiàn)美拉德反應(yīng)可以顯著提高海參多肽的抗氧化活性和整體風(fēng)味，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在飼糧中添加糖基化海參多肽，可減輕衰老小鼠氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的肝毒性。楊坤[24]采用超高效液相色譜-四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（UPLC-QTOF-MS/MS）鑒定富肽提取物（CFE）中的多肽組成與結(jié)構(gòu)，并研究了其對(duì)果蠅延壽作用以及D-半乳糖誘導(dǎo)致衰小鼠氧化應(yīng)激的拮抗作用，首次在動(dòng)物試驗(yàn)中證實(shí)了富肽葉瓜參提取物對(duì)果蠅具有抗衰老作用。潘南等[25]研究了仿刺參多肽對(duì)H2O2誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞EA.hy926損傷的保護(hù)作用，試驗(yàn)結(jié)果表明，仿刺參多肽具有提高SOD 活性、降低細(xì)胞內(nèi)丙二醛（MDA）含量、抑制細(xì)胞活性損傷和提高抗氧化能力的作用。趙芹等[26]采用氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）處理血管內(nèi)皮細(xì)胞ECV304 建立氧化應(yīng)激損傷模型，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，海參膠原蛋白多肽對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用。楊環(huán)毓[27]采用DPPH·和·ABTS+清除試驗(yàn)、總鐵離子還原試驗(yàn)，比較了海參多肽和大豆肽、小麥肽的抗氧化能力，結(jié)果顯示，海參多肽的抗氧化能力最強(qiáng)；進(jìn)一步比較了3 種肽對(duì)L929 成纖維細(xì)胞氧化損傷保護(hù)和促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖能力、抑制B16 黑色素瘤細(xì)胞增殖能力，結(jié)果表明海參多肽的效果最好。

從上述研究可以發(fā)現(xiàn)，海參多肽的抗氧化活性不僅與海參品種、多肽來(lái)源有關(guān)，而且與海參多肽的相對(duì)分子質(zhì)量及其序列結(jié)構(gòu)有很大關(guān)系。海參多肽的分子質(zhì)量、氨基酸組成序列和結(jié)構(gòu)構(gòu)象對(duì)抗氧化活性有一定的影響，低分子質(zhì)量的肽段對(duì)抗氧化活性有促進(jìn)作用，在不同的多肽鏈中，氨基酸之間的相互作用可以影響多肽轉(zhuǎn)移電子的能力，從而影響多肽對(duì)活性氧自由基的清除能力。因此，不同結(jié)構(gòu)的海參多肽，其清除自由基的方式存在一定的差異，對(duì)不同種類的自由基也可能有著不同的抗氧化機(jī)制。

2 海參多肽的抗疲勞作用

疲勞是由運(yùn)動(dòng)引起機(jī)體一系列生化改變而導(dǎo)致的肌肉力量下降，運(yùn)動(dòng)耐力試驗(yàn)和生化指標(biāo)檢測(cè)是其主要的評(píng)價(jià)方法，其中，反映抗疲勞能力加強(qiáng)最直接、最客觀的指標(biāo)便是運(yùn)動(dòng)耐力的提高[28]。生物活性肽可以通過(guò)維持機(jī)體能量平衡、調(diào)節(jié)糖異生、促進(jìn)脂肪分解代謝、抑制氧化應(yīng)激和增強(qiáng)骨骼肌線粒體功能等起到抗疲勞作用[29-32]。

申彩紅[33]研究發(fā)現(xiàn)，海參肽具有明顯的抗疲勞作用，活性與分子質(zhì)量分布有關(guān)，海參寡肽明顯優(yōu)于海參多肽，并且海參肽的抗氧化活性與抗疲勞作用存在一定的相關(guān)性。Ye等[34]建立負(fù)荷誘導(dǎo)的大鼠耐力游泳模型，研究發(fā)現(xiàn)，海參多肽能顯著提高大鼠的疲勞耐受能力，具有抗疲勞活性，并推測(cè)可能是通過(guò)調(diào)節(jié)能量代謝、減輕氧化損傷和炎癥反應(yīng)發(fā)揮抗疲勞作用。Yu等[35]以小鼠為研究對(duì)象，結(jié)合細(xì)胞學(xué)和生物信息學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)海參多肽通過(guò)運(yùn)動(dòng)時(shí)增加肌組織糖原含量、加速脂肪分解代謝、提高線粒體拷貝數(shù)及腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）生成能力、降低氧化應(yīng)激和炎癥因子水平起到抗疲勞作用。Suwanmala等[36]對(duì)中國(guó)和泰國(guó)5種海參的抗疲勞活性進(jìn)行比較，通過(guò)給高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后的小鼠補(bǔ)充不同品種的海參，測(cè)定血液中乳酸（LA）、肌酸激酶（CK）、肝糖原和肌糖原含量、SOD 活性、MDA 含量，證明海參具有抗疲勞活性，其機(jī)制是通過(guò)降低小鼠血液中LA、CK 和MDA 水平，增加肝糖原、肌糖原和SOD 水平來(lái)實(shí)現(xiàn)的，其中，刺參和梅花參表現(xiàn)出很好的抗疲勞活性。

上述研究表明，海參多肽通過(guò)抑制氧化應(yīng)激和增強(qiáng)線粒體功能發(fā)揮抗疲勞作用，不同海參品種的抗疲勞效果不同，抗氧化能力強(qiáng)且分子質(zhì)量小的海參多肽具有更好的抗疲勞效果，有望成為一種新型抗疲勞的功能性營(yíng)養(yǎng)添加劑。

3 海參多肽的降血壓作用

目前，我國(guó)的高血壓發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，不僅嚴(yán)重威脅人們的生命安全，而且極大地影響我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展。引發(fā)高血壓的因素很多，其中，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）作為腎素-血管緊張素系統(tǒng)和激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的關(guān)鍵酶，參與體內(nèi)血壓調(diào)節(jié)，會(huì)造成血壓的升高，引起高血壓[37]。ACE 抑制劑就是通過(guò)抑制血漿和血管內(nèi)皮細(xì)胞ACE 的活性，達(dá)到降低血壓的目的。研究表明，生物蛋白來(lái)源的小分子肽具有ACE 活性抑制作用，具有調(diào)控高血壓的潛力，且抑制活性與多肽的分子質(zhì)量、氨基酸組成和序列結(jié)構(gòu)有關(guān)[38-40]。

Zhao等[41]研究發(fā)現(xiàn)，分子質(zhì)量<1 ku 的海參多肽組分能顯著降低腎血管性高壓大鼠的舒張壓和收縮壓，該組分經(jīng)分離純化，得到了具有更高活性的ACE 抑制肽，該肽由5 個(gè)主要的氨基酸組成，分子質(zhì)量為840 u，IC50值為0.0142 mg/mL。華鑫和Blanca Pérez-vega等[42-43]利用復(fù)合蛋白酶酶解刺參，并用單因素法優(yōu)化ACE 抑制肽的酶解工藝，通過(guò)超濾法制備了分子質(zhì)量<3 ku 的組分，分別測(cè)試了該組分和酶解液對(duì)ACE 的抑制活性，結(jié)果顯示，分子質(zhì)量<3 ku 的組分對(duì)ACE 的抑制活性高于酶解液；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，刺參ACE 抑制肽對(duì)高血壓大鼠具有良好的降壓效果。Liu 和Forghani等[44-45]用堿性蛋白酶酶解刺參，發(fā)現(xiàn)酶解液中多肽的分子質(zhì)量多集中于6.5 ku 以下，對(duì)ACE 的抑制率達(dá)到58.7%，并分離得到了多個(gè)ACE 抑制肽，試驗(yàn)結(jié)果表明，堿性蛋白酶有利于酶解刺參產(chǎn)生抗ACE 活性高的多肽。此外，左愛(ài)華等[7]在海參低聚肽中鑒定到了88 個(gè)小分子肽段，利用在線數(shù)據(jù)庫(kù)篩選了9 個(gè)潛在的ACE 抑制活性肽，結(jié)合構(gòu)效關(guān)系，進(jìn)一步篩選了5 個(gè)核心肽段，有望開(kāi)發(fā)成降血壓海參多肽，實(shí)現(xiàn)商業(yè)價(jià)值。

基于上述研究可以發(fā)現(xiàn)，降血壓多肽的活性與其分子質(zhì)量、氨基酸組成和序列有密切關(guān)系，其中，小分子多肽具有更好的ACE 抑制活性，且具有易被吸收、耐受體內(nèi)消化酶的作用等特點(diǎn)，因此，應(yīng)加強(qiáng)多肽的結(jié)構(gòu)與降血壓活性之間的構(gòu)效關(guān)系研究，進(jìn)而開(kāi)發(fā)小分子降血壓海參多肽。

4 海參多肽的降血糖作用

糖尿病是一種異質(zhì)性代謝紊亂，由于胰島素分泌障礙、胰島素作用缺陷或兩者兼而有之而出現(xiàn)高血糖。糖尿病的慢性高血糖與影響眼睛、腎臟和神經(jīng)的相對(duì)特定的長(zhǎng)期微血管并發(fā)癥有關(guān)，并有增加心血管疾病（CVD）的風(fēng)險(xiǎn)[46]。隨著全球糖尿病患者人數(shù)的逐年增加，傳統(tǒng)的藥物治療方法面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，與傳統(tǒng)合成藥物相比，食物源性生物活性肽副作用小、活性高、毒性低且易在人體內(nèi)代謝[47]，受到越來(lái)越多的關(guān)注，因而，開(kāi)發(fā)天然、安全、高效的功能活性成分替代傳統(tǒng)藥物具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義。

海參作為一種功能性食品，可以通過(guò)胃腸道消化釋放具有抗糖尿病功能的多肽，Gong等[48]模擬胃腸道消化系統(tǒng)，研究了日本刺參蛋白在被消化過(guò)程中釋放的多肽，分子對(duì)接結(jié)果表明，釋放的肽段與二肽基肽酶IV（DPP-IV）的抑制劑阿格列汀具有相似的結(jié)合模式，其中，<3 ku 的多肽在胃腸道消化中表現(xiàn)出最大的DPP-IV 抑制能力，具有潛在的抗糖尿病活性。Li等[49]采用尿液代謝組學(xué)方法，研究了海參多肽對(duì)db/db 小鼠的高血糖和腎臟保護(hù)作用，通過(guò)雙向電泳、電子鼻、頂空固相微萃取氣質(zhì)聯(lián)用儀（HS-SPME-GC-MS）和核磁共振（NMR）方法分析小鼠尿液中的蛋白質(zhì)和小分子物質(zhì)，與對(duì)照組相比，發(fā)現(xiàn)海參多肽能顯著降低小鼠尿液中的尿素和葡萄糖含量。王天星等[50]研究發(fā)現(xiàn)，海參多肽能夠有效改善db/db 小鼠的口服糖耐量和血糖調(diào)節(jié)能力，并可有效抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)，這為海參多肽用于II 型糖尿病及其并發(fā)炎癥防治提供了新的思路和理論基礎(chǔ)。劉志彤[51]采用高脂飼料結(jié)合鏈脲佐菌素建立II 型糖尿病大鼠模型，通過(guò)測(cè)定血清生化指標(biāo)、肝臟抗氧化水平及腎臟炎癥水平，結(jié)合蘇木精-伊紅染色（HE）切片結(jié)果，發(fā)現(xiàn)米刺參酶解物不僅具有調(diào)節(jié)II 型糖尿病患者血糖和血脂水平的能力，還能減輕糖尿病引起的肝腎損傷，可以作為預(yù)防和緩解糖尿病及其并發(fā)癥的潛在食源性活性成分。此外，Wang 等[52]研究發(fā)現(xiàn)，海參多肽對(duì)鏈脲佐菌素和高脂飲食誘導(dǎo)的糖尿病大鼠具有有效的降血糖、降血脂和胰島素增敏作用，海參多肽的抗糖尿病作用與低分子質(zhì)量多肽有關(guān)，這些多肽含有豐富的疏水性氨基酸、脂肪族氨基酸，以及一些具有胰島素增敏作用的特定氨基酸，有助于新的膳食補(bǔ)充劑或功能性成分在糖尿病治療中的應(yīng)用。

目前海參多肽在降血糖方面的研究主要集中于血糖調(diào)節(jié)作用及機(jī)制，對(duì)糖尿病引發(fā)的各種并發(fā)癥的研究比較少，可進(jìn)一步研究海參多肽對(duì)并發(fā)癥的抑制作用及調(diào)節(jié)機(jī)制，并結(jié)合代謝組學(xué)方法，探索發(fā)現(xiàn)更多的相互作用靶點(diǎn)，為海參多肽降血糖作用的研究提供新思路。

5 海參多肽的提高免疫力作用

免疫是機(jī)體免疫系統(tǒng)的一種生理功能，用于非特異性或特異性識(shí)別和清除所有異物或抗原物質(zhì)。免疫調(diào)節(jié)活性肽作為保護(hù)人體免受病原體入侵的有益因子發(fā)揮著重要作用，人們已經(jīng)從很多海洋生物體中，如藻類、甲殼類和無(wú)脊椎動(dòng)物，提取到多種具有增強(qiáng)免疫力的活性物質(zhì)。目前，增強(qiáng)機(jī)體的免疫力備受關(guān)注，因此，深入研究具有提高機(jī)體免疫力的活性多肽，并將其應(yīng)用于保健食品和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域具有重要的意義[53]。

為了探究海參多肽的免疫調(diào)節(jié)活性，研究人員從免疫器官、免疫細(xì)胞以及有關(guān)細(xì)胞因子和基因表達(dá)等多個(gè)方面進(jìn)行了研究。徐先鋒等[54]采用經(jīng)口灌胃的方式，給予小鼠梯度劑量的高純度低分子質(zhì)量冰島刺參多肽，研究了冰島刺參多肽對(duì)小鼠免疫調(diào)節(jié)的影響，試驗(yàn)結(jié)果表明，灌胃冰島刺參多肽的小鼠免疫器官指數(shù)、血清中免疫球蛋白含量、Ⅳ型超敏反應(yīng)（DTH）、腹腔巨噬細(xì)胞吞噬率均大于對(duì)照組，且存在一定的劑量與效應(yīng)關(guān)系，說(shuō)明冰島刺參多肽可通過(guò)細(xì)胞、體液及非特異性免疫方式，調(diào)節(jié)小鼠免疫功能，提高免疫力。張健等[55]以仿刺參卵和體壁為原料制備海參多肽，通過(guò)小鼠灌胃試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)2 種多肽EP1 和BWP1 對(duì)小鼠淋巴細(xì)胞增殖（SLP）能力有顯著促進(jìn)作用，EP1 可提高小鼠的細(xì)胞免疫和單核-巨噬細(xì)胞吞噬功能，BWP1 可提高小鼠的體液免疫和單核-巨噬細(xì)胞吞噬功能，這2 種多肽均具有增強(qiáng)免疫力的功能。羅文奇和Cai等[56-57]研究發(fā)現(xiàn)，海參多肽可增加小鼠單核巨噬細(xì)胞白血病細(xì)胞RAW264.7免疫活性，且無(wú)細(xì)胞毒性作用，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，海參多肽是通過(guò)激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子kappaB（NF-κB）信號(hào)通路、促進(jìn)腫瘤壞死因子-α（TNF-α），白細(xì)胞介素-6（IL-6）分泌而發(fā)揮促免疫活性。樂(lè)卿清等[58]利用小鼠淋巴細(xì)胞增殖試驗(yàn)和地塞米松誘導(dǎo)小鼠免疫力低下的模型，進(jìn)行體內(nèi)和體外試驗(yàn)，考察海參多肽調(diào)節(jié)免疫功能的作用，結(jié)果表明，海參多肽可以通過(guò)對(duì)T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞的增殖來(lái)提高免疫力低下小鼠的免疫功能，具有很好的增強(qiáng)免疫力作用。

目前的研究結(jié)果表明，海參多肽有望作為一種靶向免疫抑制的功能性食品補(bǔ)充劑，但是其作用機(jī)制復(fù)雜，因此，還需要深入研究其作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)更多新的免疫調(diào)節(jié)作用靶點(diǎn)及各種有效成分之間的相互作用，并可通過(guò)分子修飾等綜合作用，提高海參多肽的免疫調(diào)節(jié)活性。

6 海參多肽的抗腫瘤作用

癌癥是人類死亡的主要原因之一，在發(fā)展中國(guó)家和發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)病率逐年上升，由于癌癥化療藥物的高毒性及副作用，對(duì)新型抗癌藥物的需求越來(lái)越大，因此需要開(kāi)發(fā)更有效、毒性更小的天然抗癌藥物。天然產(chǎn)物已被用于治療各種疾病，使用天然化合物作為化療和放療的輔助手段，可以減少治療毒性，提高治療指數(shù)[59-60]。研究表明，食物源性多肽對(duì)各種癌細(xì)胞具有抗增殖作用，可促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞周期進(jìn)展和抑制腫瘤生長(zhǎng)等[61-63]。關(guān)于海參活性物質(zhì)抗癌機(jī)制的研究主要集中在細(xì)胞毒性活性、誘導(dǎo)凋亡、細(xì)胞周期阻滯、抑制腫瘤生長(zhǎng)、抗轉(zhuǎn)移和抗血管生成特性以及抑制耐藥性[64-66]，海參多肽能有效抑制腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞活力，對(duì)腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移有明顯的抑制作用。

近年來(lái)，海參多肽的抗腫瘤活性不斷被報(bào)道。Yu等[67]研究了刺參重組多肽對(duì)BEL-7402 肝癌細(xì)胞的抗腫瘤作用，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，刺參重組多肽有效劑量低、毒性低，具有良好的抗腫瘤作用。Pérez-vega等[43]考察了墨西哥參的兩組酶解液和超濾后得到的多肽對(duì)直腸癌細(xì)胞HT-29 的細(xì)胞毒性，研究發(fā)現(xiàn)，低分子質(zhì)量的海參多肽對(duì)腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出了很好的抑制作用。此外，研究人員還對(duì)構(gòu)效關(guān)系和作用機(jī)制進(jìn)行了深入研究，Wei等[68]研究發(fā)現(xiàn)，海參腸多肽中富含支鏈氨基酸和疏水性氨基酸，可以通過(guò)抑制磷脂酰肌醇-3-激酶/絲氨酸/蘇氨酸激酶（PI3K/AKT）信號(hào)通路促進(jìn)人乳腺癌細(xì)胞MCF-7 的凋亡，隨后通過(guò)增加或上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2、促凋亡蛋白Bax 的表達(dá)，誘導(dǎo)內(nèi)源性凋亡通路的顯著激活，從而發(fā)揮抗腫瘤活性。Mao等[69]研究發(fā)現(xiàn)，海參多肽可通過(guò)調(diào)節(jié)miR-378a-5p 靶向蛋白質(zhì)編碼基因TUSC2 抑制非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）惡性腫瘤，能有效抑制肺癌人類肺泡基底上皮細(xì)胞A549 的增殖、遷移和侵襲，并能抑制肺癌小鼠胸腔積液的形成和腫瘤生長(zhǎng)，減輕肝腎損傷，提高白細(xì)胞介素-2（IL-2）和白細(xì)胞介素-12（IL-12）水平，降低IL-6 和TNF-α 水平，延長(zhǎng)小鼠生存時(shí)間。

目前，對(duì)海參多肽的抗腫瘤活性機(jī)制尚不完全清楚，需要進(jìn)一步明確其構(gòu)效關(guān)系和作用機(jī)制，從而將海參多肽作為抗腫瘤營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑應(yīng)用到臨床預(yù)防和治療中，為人類抗腫瘤工作做出積極的貢獻(xiàn)。

7 其它活性作用

海參多肽除了具有上述活性之外，還具有預(yù)防阿爾茨海默?。ˋD）、提高記憶力、降血脂、降尿酸、抗菌、促進(jìn)創(chuàng)面愈合、緩解骨質(zhì)疏松等多種生物活性。

Rathnayake等[70]研究發(fā)現(xiàn)，海參多肽可以通過(guò)降低c-Jun 氨基末端激酶、絲裂原活化蛋白激酶p38 的磷酸化水平和細(xì)胞β-淀粉樣蛋白（Aβ）、β-分泌酶1（BACE1）來(lái)保護(hù)人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞SH-SY5Y 免受Aβ 誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞降解，是一種很有前途的治療AD 神經(jīng)退行性變的藥物。Lin等[71]模擬胃腸消化系統(tǒng)，分離出9 個(gè)新的海參多肽，研究發(fā)現(xiàn)，IGFH、LGFH、DWF 和FQF 4 個(gè)多肽能有效抑制Aβ 在細(xì)胞內(nèi)的聚集，可用于AD的預(yù)防或治療。于平等[17]通過(guò)測(cè)定人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞SK-N-SH 的存活率并進(jìn)行形態(tài)觀察，發(fā)現(xiàn)東海海參膠原蛋白酶解物對(duì)由H2O2造成的神經(jīng)細(xì)胞損傷具有較好的保護(hù)作用。姜程耀和Xu等[72-73]通過(guò)水迷宮、穿梭箱等行為學(xué)試驗(yàn)，結(jié)合生化指標(biāo)和受試小鼠生長(zhǎng)情況，綜合對(duì)比發(fā)現(xiàn)，低劑量組海參多肽在不同受試期均可顯著提高乙酰膽堿（Ach）含量，通過(guò)提高海馬組織乙酰化水平以及海馬錐體細(xì)胞增殖，達(dá)到輔助增強(qiáng)記憶和預(yù)防記憶損傷的效果。

胡曉倩等[74]將Wistar 大鼠連續(xù)飼喂冰島刺參膠原多肽28 d，發(fā)現(xiàn)可以有效抑制正常大鼠體重和脂肪含量的增加，能促進(jìn)脂質(zhì)代謝，具有一定的降血脂和減肥功效。Wan等[75]給飲食誘導(dǎo)的高尿酸血癥小鼠喂食海參多肽，發(fā)現(xiàn)海參多肽可以緩解小鼠的高尿酸血癥和腎臟炎癥。王明昌[76]提取了刺參消化道中分子質(zhì)量在6 ku 左右的多肽，發(fā)現(xiàn)其具有廣譜抗菌性，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性、陰性菌均表現(xiàn)出一定的抑制作用，特別是對(duì)蛭弧菌的抑制效果最明顯。Cusimano等[77]利用海參多肽合成了抑制單核細(xì)胞增生李斯特菌的多肽，發(fā)現(xiàn)該抗菌肽對(duì)傳統(tǒng)抗生素耐藥的食源性疾病有較好的治療效果。

在促創(chuàng)面愈合方面，海參多肽也表現(xiàn)出很好的活性，程敏君等[78]研究發(fā)現(xiàn)，低分子質(zhì)量多肽促進(jìn)SD 大鼠創(chuàng)面愈合的效果最好，其作用機(jī)理與酶解液中的活性羥脯氨酸結(jié)合小肽被腸道完全吸收有關(guān)。李林和Li等[79-80]通過(guò)建立db/db 小鼠術(shù)后傷口模型，發(fā)現(xiàn)海參多肽能促進(jìn)糖尿病小鼠手術(shù)后傷口的一氧化氮（NO）生成和新生血管形成，減少炎癥反應(yīng)并且增強(qiáng)傷口抗張力強(qiáng)度，表明海參多肽有助于促進(jìn)糖尿病人的傷口愈合。Chen等[81]研究發(fā)現(xiàn)，海參多肽可直接作用于去卵巢大鼠的骨組織及相關(guān)通路，能改善骨密度、強(qiáng)度、微結(jié)構(gòu)和質(zhì)量，抑制破骨細(xì)胞的生成，中劑量的海參多肽對(duì)骨質(zhì)疏松癥的緩解效果最好。陳婭等[82]利用利福平和異煙肼灌胃建立大鼠肝損傷模型，發(fā)現(xiàn)喂食海參膠原低聚肽可以改善利福平和異煙肼聯(lián)用所致的藥物性肝損傷，為藥物性肝損傷治療中的潛在臨床應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)。盡管研究人員已經(jīng)對(duì)海參多肽的各種功能活性進(jìn)行了大量的研究，但是有關(guān)海參多肽對(duì)人體保健作用的研究還比較少，并且海參多肽的作用機(jī)制和活性評(píng)價(jià)還有待于進(jìn)一步的深入研究。

8 展望

現(xiàn)有研究結(jié)果表明，低分子質(zhì)量范圍的海參多肽往往具有較好的生物活性，尤其是經(jīng)過(guò)純化得到的單一多肽活性通常會(huì)大大提高，因此，制備低分子質(zhì)量的純多肽將會(huì)是今后的主要研究方向。對(duì)多肽進(jìn)行化學(xué)修飾，如糖基化、聚乙二醇化等，是提高肽類藥物穩(wěn)定性的主要方法。目前對(duì)海參多肽的結(jié)構(gòu)修飾研究較少，下一步可積極探索海參多肽的化學(xué)修飾方法，進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究，篩選出具有更高活性的海參多肽，同時(shí)對(duì)其作用機(jī)理進(jìn)行研究，結(jié)合基因組學(xué)和代謝組學(xué)，探索作用靶點(diǎn)以及信號(hào)通路。只有明確海參多肽的作用機(jī)制，才能更好地指導(dǎo)海參多肽活性研究工作的開(kāi)展，將其活性更好地發(fā)揮出來(lái)。

海洋生物加工中產(chǎn)生的副產(chǎn)物是生產(chǎn)具有獨(dú)特生物活性多肽的重要來(lái)源[83]，目前，海參多肽活性的研究多集中于海參體壁，而對(duì)生殖腺、內(nèi)臟等部位的研究較少。已有研究表明，海參生殖腺和海參腸中所含的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)不亞于海參體壁，且表現(xiàn)出多種活性，主要活性成分除了黏多糖外，還有含量很高的蛋白質(zhì)，是優(yōu)質(zhì)活性肽的來(lái)源[84]。因此，海參生殖腺和海參腸作為新型海洋多肽來(lái)源，具有很高的開(kāi)發(fā)應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，水產(chǎn)多肽在食品、保健品、醫(yī)藥、飼料、日用化工等行業(yè)的需求量日益增長(zhǎng)，而市場(chǎng)現(xiàn)有量難以滿足需求。我國(guó)作為海參養(yǎng)殖大國(guó)，深入研究開(kāi)發(fā)海參活性多肽，將其應(yīng)用于功能性食品、醫(yī)藥、保健品、化妝品等行業(yè)，將具有廣闊的市場(chǎng)前景。