編譯 莫莊非

Y染色體攜帶決定男性特征和用于生產(chǎn)精子的基因。它個(gè)頭小，模樣也非常奇怪，所攜帶基因量很少，而且充滿了反向、重復(fù)的DNA片段，這使得測序工作十分困難——對Y染色體進(jìn)行全面測序一度被認(rèn)為是不可能完成的任務(wù)。不過近期，最新的“長讀”測序技術(shù)終于揭示了貫穿一整條Y染色體的完整遺傳信息，對數(shù)十條來自全球男性的Y染色體進(jìn)行了全面、可靠的測序。

這一艱巨、突破性的工作于2023年8月發(fā)表在《自然》雜志。同行表示，它將指引我們探索性別基因、精子基因的作用機(jī)制，理解Y染色體的演化方式，以及分析它會(huì)否如預(yù)測那樣在幾百萬年內(nèi)消失。

Y很奇怪

大約60年前我們就已知道有種特殊的染色體決定人類和其他哺乳動(dòng)物的出生性別。女性有一對X染色體，而男性有一條X染色體和一條體型小得多的Y染色體。

Y染色體決定男性性別，因?yàn)樗鼣y帶一種名為SRY的基因，該基因指導(dǎo)胚胎內(nèi)細(xì)胞脊發(fā)育成睪丸。胚胎睪丸會(huì)產(chǎn)生雄性激素，進(jìn)而引導(dǎo)男嬰男性特征的發(fā)育。

相比X染色體和另外22種常染色體，Y染色體相當(dāng)獨(dú)特，體型很小，攜帶基因也很少——區(qū)區(qū)27個(gè)，要知道X染色體上有大約1 000個(gè)基因。

Y染色體基因包括SRY、少量指導(dǎo)精子生成的基因、一些似乎對生命至關(guān)重要的基因——這些基因里有不少在X染色體上有對應(yīng)者。許多Y染色體基因（包括精子基因RBMY和DAZ）以多個(gè)拷貝形式存在。此外，DNA序列倒置、缺失的情況很常見。

Y染色體還具備許多似乎對生物性狀無貢獻(xiàn)的DNA序列。此類“垃圾DNA”由高度重復(fù)序列組成，這些序列源自舊病毒的碎片、死亡基因以及堿基的簡單重復(fù)。

Y染色體為什么如此獨(dú)特？故事要從演化講起。大量證據(jù)表明，1.5億年前，X和Y只是一對普通染色體（當(dāng)時(shí)還在鳥類和鴨嘴獸中），彼此并無差異，父母各提供一條——就像常染色體那樣。后來，這對染色體中某條的SRY基因演化，界定了一種新的原始Y染色體。這種原始Y染色體便被永遠(yuǎn)限制于睪丸內(nèi)，并且因大量細(xì)胞分裂和極少修復(fù)而發(fā)生一系列突變。

原始Y染迅速衰退，每百萬年失去約10個(gè)活躍基因，數(shù)量從原來的1 000個(gè)減少到目前的區(qū)區(qū)27個(gè)。它一端的一個(gè)“偽常染色體”小區(qū)域保留了最初形式，與X染色體相同。關(guān)于這種衰退會(huì)否持續(xù)，學(xué)界有很大爭論，因?yàn)榘凑者@個(gè)速度，全人類的Y染色體將在幾百萬年內(nèi)消失（就像嚙齒動(dòng)物已經(jīng)遭遇的那樣）。

技術(shù)升級推動(dòng)測序突破

人類基因組的第一份草圖于1999年完成。自那以后，科學(xué)家成功對所有常染色體以及X染色體進(jìn)行了測序（只留下少數(shù)缺漏）。他們使用短讀長測序技術(shù)來實(shí)現(xiàn)目標(biāo)，具體操作包括將DNA切割成大約100個(gè)堿基的小片段，然后像拼圖一樣重新組裝它們。

直到最近，新技術(shù)才有能力沿單個(gè)長DNA分子進(jìn)行堿基測序，得到數(shù)千個(gè)堿基的長讀片段。這些較長讀段更容易區(qū)分，故而更容易組裝。因此，科學(xué)家得以解析Y染色體上那些令人困惑的重復(fù)和環(huán)狀結(jié)構(gòu)。

2023年3月，美國國家人類基因組研究所的生物信息學(xué)家亞當(dāng)·菲利普（Adam Phillippy）和端粒到端粒聯(lián)盟（T2T）報(bào)道了除Y染色體外的人類基因組完整測序。而眼下，正如他們于《自然》發(fā)表新文章所介紹的那樣，Y染色體6 200萬堿基的復(fù)雜排列已被詳盡解析，此前部分測序工作所缺漏的3 000萬堿基信息也補(bǔ)上了。菲利普等人在《自然》上不只發(fā)了一篇文章，另一份同時(shí)見刊的工作還對來自世界各地21個(gè)不同群體男性的43條Y染色體進(jìn)行了測序，旨在采樣人類的遺傳變異。

測序43條Y染色體后，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，它們的遺傳差異很大。團(tuán)隊(duì)成員之一查爾斯·李（Charles Lee）表示：“我很驚訝于Y染色體上某些基因的拷貝數(shù)差異。舉個(gè)例子，A男性的Y染色體有23個(gè)名為TSPY的基因拷貝，該基因被認(rèn)為與精子形成有關(guān)，B男性的Y染色體卻有39個(gè)TSPY拷貝?！贝送猓麄冞€發(fā)現(xiàn)Y染色體大量重復(fù)區(qū)域的多少和組成存在差異。

遺傳學(xué)家馬克·喬布林（Mark Jobling，未參與工作）指出：“這篇論文證實(shí)了Y染色體的基因內(nèi)容本質(zhì)上是保守的，Y染色體仍在退化并注定消失的想法被這一事實(shí)徹底擊垮了?！?/p>

研究人員現(xiàn)在可以開展大規(guī)模研究，挖掘Y染色體變異與健康問題的相關(guān)性，例如與Y染色體有關(guān)的膀胱癌。

資料來源TheConversation