孫玲玲綜述 高懷林審校

糖尿病是一種表現(xiàn)為糖代謝異常的慢性疾病,以胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能受損為特征[1]。糖尿病發(fā)病率及致死率高,對(duì)人類生命健康有著嚴(yán)重的威脅,在致死率排名中,糖尿病在惡性腫瘤、心腦血管疾病之后,位居第三,因此被稱為“第三殺手”[2]。2型糖尿病具體的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確,但其發(fā)病率近年來在我國(guó)呈現(xiàn)逐步增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)。2019年國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)(IDF)對(duì)全球糖尿病患病率進(jìn)行預(yù)測(cè),數(shù)據(jù)表明,全球糖尿病患者人數(shù)在2045年將進(jìn)一步攀升,總?cè)藬?shù)將高達(dá)7億,而其中2型糖尿病患者的比例約占總數(shù)的90%,我國(guó)糖尿病患病率將位居全球首位[3]。人體不同區(qū)域都存在微生物生態(tài)系統(tǒng),超過70%的微生物群生活在胃腸道中,而這些微生物群被稱為“第二套基因組”,其與機(jī)體中許多疾病都有著密切關(guān)系,影響著人體各個(gè)系統(tǒng),具有極大臨床研究?jī)r(jià)值[4]。近年來很多現(xiàn)代藥理研究表明,腸道菌群可以通過產(chǎn)生短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)、調(diào)節(jié)膽汁酸、引發(fā)慢性炎性反應(yīng)等方式影響人體糖脂代謝及平衡狀態(tài),進(jìn)一步導(dǎo)致肥胖、胰島素敏感性降低、甚至是糖尿病,因此,腸道微環(huán)境的平衡與2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展有著密切聯(lián)系,腸道菌群被認(rèn)為是未來治療2型糖尿病的新靶點(diǎn)[5]。

1 腸道菌群與2型糖尿病

目前腸道菌群被認(rèn)為是參與人體代謝的一個(gè)獨(dú)立的器官,越來越多的證據(jù)表明,腸道微生態(tài)環(huán)境狀態(tài)是否平衡與2型糖尿病密切相關(guān)[6]。近期研究發(fā)現(xiàn),通過調(diào)節(jié)腸道微生物,可以改善代謝功能障礙患者的胰島素敏感性[7]。研究者對(duì)比分析了42項(xiàng)研究認(rèn)為,在大約一半的2型糖尿病患者的微生物組中,擬桿菌、雙歧桿菌、玫瑰尿、糞桿菌和嗜黏蛋白阿克曼菌中至少有一個(gè)減少,而腸道菌群在炎性反應(yīng)的調(diào)節(jié)、腸道通透性、葡萄糖的代謝等方面均有影響,其中雙歧桿菌、擬桿菌、放線菌與2型糖尿病關(guān)系密切[8]。研究顯示與健康人對(duì)比,在2型糖尿病患者的腸道中,厚壁菌門豐度有所增加,而擬桿菌門豐度相對(duì)減少。研究表明,擬桿菌與厚壁菌的比率與OGTT測(cè)定的血漿葡萄糖值呈顯著正相關(guān)[9]。馬紅梅等[10]通過觀察2型糖尿病患者腸道菌群的特征發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者有腸道菌群失調(diào),而腸道中的柔嫩梭菌屬、乳酸菌屬和雙歧桿菌屬與糖代謝存在相關(guān)性。Hwang等[11]發(fā)現(xiàn),在飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠的腸道菌群中,厚壁菌與擬桿菌的比例上升,厚壁菌可引起過度的熱量攝入,影響人體糖脂代謝和基因表達(dá),導(dǎo)致低水平炎性反應(yīng),導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展。Gou等[12]選擇與2型糖尿病相關(guān)的腸道微生物構(gòu)建了微生物組風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(MRS),通過研究發(fā)現(xiàn)MRS與葡萄糖增量呈正相關(guān),證明了腸道微生物的紊亂會(huì)引起糖脂代謝異常,從而進(jìn)一步對(duì)2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響。

2 腸道菌群參與2型糖尿病發(fā)病機(jī)制

腸道菌群主要通過一些代謝產(chǎn)物參與2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展,如短鏈脂肪酸、內(nèi)毒素及膽汁酸(BAs)等。短鏈脂肪酸是腸道菌群的重要代謝產(chǎn)物之一,腸道菌群將小腸內(nèi)的代謝物經(jīng)發(fā)酵而形成短鏈脂肪酸,其主要成分包括乙酸、丙酸和丁酸等,由1～6個(gè)碳原子組成,具有調(diào)節(jié)代謝、免疫及細(xì)胞增殖等作用[13]。作為腸道微生物群的發(fā)酵產(chǎn)物,短鏈脂肪酸可與腸道內(nèi)分泌細(xì)胞的G蛋白偶聯(lián)受體Gpr41結(jié)合促進(jìn)腸道激素肽PYY分泌,抑制腸道活動(dòng)亢進(jìn)狀態(tài);還可以和Gpr43結(jié)合促進(jìn)GLP-1的分泌,GLP-1可減緩胃排空和腸道運(yùn)輸,有助于能量吸收,繼而調(diào)節(jié)血糖水平,刺激胰島素分泌,改善胰島素敏感性[14-15]。腸道菌群失調(diào)可以引發(fā)代謝性內(nèi)毒素血癥,其機(jī)制是腸道菌群失調(diào)會(huì)對(duì)腸道天然的機(jī)械屏障產(chǎn)生影響,菌群結(jié)構(gòu)的改變使腸道黏膜受損,而天然屏障作用減弱使人體內(nèi)的代謝廢物因腸道通透性增加而更易進(jìn)入血液。代謝性內(nèi)毒素血癥是通過與免疫細(xì)胞表面受體結(jié)合,刺激白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等引發(fā)慢性低水平炎性反應(yīng)的促炎因子的表達(dá),進(jìn)而導(dǎo)致肥胖、胰島素抵抗及糖尿病[16]。脂多糖(LPS)在代謝性內(nèi)毒素血癥中有著關(guān)鍵作用,研究表明,在腸道菌群引起胰島素抵抗的過程中,LPS起著重要作用,LPS含量在T2DM患者的血液中較正常人顯著增多[17]。膽汁酸可以促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)吸收,是調(diào)節(jié)脂質(zhì)和能量代謝的核受體的內(nèi)源性配體[18]。食物被攝入時(shí),BAs被釋放到小腸中幫助消化和吸收膳食脂肪,腸道中的BAs在回腸中被重吸收以返回肝臟進(jìn)行再分泌,BAs的循環(huán)是維持全身葡萄糖、脂質(zhì)和能量穩(wěn)態(tài)以防止高血糖,血脂異常和肥胖的重要生理機(jī)制[19]。腸道菌群參與了BAs的合成與代謝,并發(fā)揮著重要的作用。BAs可與相關(guān)信號(hào)分子核受體法尼醇X受體(FXR)和G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體5(TGR5)相結(jié)合,參與維持機(jī)體糖脂代謝,刺激PYY和GLP-1的表達(dá),控制血糖水平[20]。

3 基于腸道菌群的中醫(yī)藥治療2型糖尿病

古代醫(yī)家早已有關(guān)于糞便治療疾病的記載,其中人糞入藥最早見于《五十二病方》。金汁,又名“糞清”,葉天士在《溫?zé)嵴摗分杏涊d:“營(yíng)分受熱......若加煩躁、大便不通,金汁亦可加入”,以此常用金汁來治療熱入營(yíng)血之證。晉代醫(yī)家葛洪的《肘后備急方》中記載:“絞糞汁,飲數(shù)合至一二升,謂之黃龍湯,陳久者佳”。李時(shí)珍《本草綱目》記載:“糞清,苦、寒,治天行熱狂熱疾、中毒、惡瘡、熱毒、濕毒,大解五臟實(shí)熱,飯和作丸,清痰,消食積,降陰火”,詳細(xì)列舉了糞清的功效。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)金汁可通過提高脂多糖來增加小鼠腸道內(nèi)有益菌的豐度[21]。目前多項(xiàng)研究結(jié)果表明,通過中藥、針灸、推拿等方式可以改善腸道菌群結(jié)構(gòu)從而防治糖尿病,中醫(yī)藥對(duì)腸道微環(huán)境的調(diào)節(jié)是多靶點(diǎn)、多層次的協(xié)同作用,其主要機(jī)制在于降低有害菌的豐度、促進(jìn)有益菌的生長(zhǎng),激活相關(guān)信號(hào)通路及基因表達(dá),改善胰島素抵抗。

3.1 中藥單體及提取物 中藥中的有效成分多在消化道中與腸道菌群產(chǎn)生相互作用,改善腸道菌群結(jié)構(gòu),調(diào)節(jié)血糖。張競(jìng)男等[22]發(fā)現(xiàn),黃芪中的黃芪多糖可以提高高脂飲食小鼠擬桿菌門/厚壁菌門比例,增加雙歧桿菌的豐度,調(diào)節(jié)小鼠腸道菌群狀態(tài),改善腸道微環(huán)境,抑制LPS誘導(dǎo)的腸道炎性反應(yīng)。高文靜等[23]將黃芪VLNs灌藥給db/db糖尿病小鼠,發(fā)現(xiàn)黃芪VLNs顯著改善了小鼠腸道菌群失調(diào),降低有害菌相對(duì)豐度,黃芪VLNs可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群中厚壁菌門/擬桿菌門的比例來降低db/db糖尿病小鼠的血糖。小檗堿是黃連的主要成分,現(xiàn)代研究證明其在改善血糖、血脂、胰島素抵抗等方面有重要作用。武雪揚(yáng)等[24]通過大量研究發(fā)現(xiàn),小檗堿可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群從而影響SCFAs,激活A(yù)MPK信號(hào)通路,抑制NADPH氧化酶活性,影響血糖水平。陳君誠(chéng)[25]研究發(fā)現(xiàn),知母多糖可以降低db/db小鼠厚壁菌門/擬桿菌門比例,顯著改善小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu),知母多糖中的AABP-1B和AABP-2B可以增加小鼠腸道中雙歧桿菌、乳酸菌、嗜黏蛋白阿克曼菌等菌群豐度,進(jìn)而降低血糖水平。Yan等[26]證明,知母提取物可以幫助促進(jìn)有益菌的生長(zhǎng)并抑制有害菌,恢復(fù)腸道微環(huán)境平衡,同時(shí)可以觸發(fā)過氧化物酶PRDX4的基因表達(dá),促進(jìn)胰腺細(xì)胞再生并恢復(fù)胰島細(xì)胞功能。白藜蘆醇可增加肥胖小鼠的腸道菌群豐度,增加腸道中乳酸桿菌、雙歧桿菌豐度,降低血糖、炎性因子,改善胰島素抵抗[27]。麥冬皂苷中的活性成分麥冬皂苷D可以調(diào)節(jié)高脂飼養(yǎng)小鼠的腸道菌群,調(diào)控厚壁菌門和擬桿菌門豐度,改善其血脂水平[28]。水蘇糖是地黃主要的活性成分之一,康穎等[29]發(fā)現(xiàn),水蘇糖可降低艱難梭菌感染(CDI)小鼠腸道內(nèi)艱難梭菌含量,增加小鼠擬桿菌門、厚壁菌門的相對(duì)豐度,改變小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)。姜黃素是從中藥姜黃中提取的多酚類物質(zhì),朱艷娟[30]等研究發(fā)現(xiàn),姜黃素可通過激活胰島素信號(hào)通路磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt),促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT4)向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位,增加骨骼肌葡萄糖攝取,從而改善胰島素抵抗。大黃酸是大黃、何首烏等中草藥的主要成分,鄭舟琴[31]研究發(fā)現(xiàn)大黃酸可豐富腸道菌群OTUs,增加血漿活性GLP-1的濃度及腸道有益菌的相對(duì)豐度,逆轉(zhuǎn)擬桿菌與厚壁菌的比例,證明了大黃酸可能是通過改善腸道菌群結(jié)構(gòu)從而發(fā)揮降糖作用。

3.2 中藥復(fù)方 Chen等[32]發(fā)現(xiàn),半夏瀉心湯可以降低乳酸桿菌、腸桿菌等腸道菌的豐度,降低厚壁菌/擬桿菌的比例,減少血清中IL-6和TNF-α炎性因子。劉玲等[33]對(duì)比發(fā)現(xiàn),七味白術(shù)散治療后患者腸道內(nèi)屬水平上的擬桿菌和普雷沃氏菌增加,擬普雷沃菌屬水平下降,結(jié)果表明,七味白術(shù)散可有效調(diào)節(jié)脾虛濕困型肥胖癥患者腸道菌群,改善糖脂代謝。張秀婷等[34]使用七味白術(shù)散對(duì)2型糖尿病大鼠進(jìn)行4周干預(yù),結(jié)果發(fā)現(xiàn),七味白術(shù)散可增加多種短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌的豐度,抑制病原菌生長(zhǎng),改善胰島素抵抗。聶可馨等[35]通過使用烏梅丸懸浮液對(duì)肥胖小鼠進(jìn)行4周灌胃,結(jié)果發(fā)現(xiàn)烏梅丸懸浮液可以減輕模型組小鼠白色脂肪組織的體積、改善纖維化,刺激棕色脂肪組織的生成與活性,治療肥胖癥;并使用16S rRNA高通量測(cè)序發(fā)現(xiàn)烏梅丸組肥胖小鼠的厚壁菌門與擬桿菌門比率較模型組顯著下降。厚壁菌門/擬桿菌門比率被證明可以調(diào)節(jié)短鏈脂肪酸水平,抑制慢性炎性反應(yīng),促進(jìn)GLP-1的分泌,改善胰島素抵抗[36]。楊茂藝等[37]研究發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組比較,腸道菌群的變化對(duì)半夏瀉心湯具有依賴性,半夏瀉心湯可以提高T2DM模型大鼠腸道菌群的多樣性及腸道有益菌的豐度,誘導(dǎo)腸道菌群結(jié)構(gòu)變化,有助于改善T2DM模型大鼠的胰島功能,從而降低血糖水平。姜廣坤等[38]研究發(fā)現(xiàn),連梅湯可顯著提高db/db糖尿病小鼠腸道菌群中擬桿菌的豐度,降低厚壁桿菌的豐度,對(duì)小鼠的血糖具有調(diào)節(jié)作用。何文嬌等[39]采用16S rDNA檢測(cè)黃連解毒湯對(duì)db/db小鼠腸道菌群的影響,與模型組比較,黃連解毒湯組腸道菌群的門和屬水平均發(fā)生變化,有益菌明顯增加,可通過減輕腸道內(nèi)炎性反應(yīng)調(diào)整小鼠的腸道內(nèi)微生態(tài)平衡。丘文龍等[40]的研究結(jié)果顯示,生脈散組2型糖尿病大鼠的SCFAs含量及厚壁菌門、擬桿菌門、疣微菌門的豐度顯著高于正常組,生脈散改善糖脂代謝的機(jī)制可能與調(diào)節(jié)體內(nèi)腸道菌群的結(jié)構(gòu)有關(guān)。

3.3 中醫(yī)外治法 目前中醫(yī)外治法對(duì)于改善2型糖尿病腸道菌群的研究較少,現(xiàn)有的文獻(xiàn)主要以針灸、推拿調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)的改善為主。陳新華[41]通過使用“調(diào)臟通絡(luò)”電針對(duì)2型糖尿病小鼠進(jìn)行針刺治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型小鼠在電針干預(yù)后腸道菌群的豐度、有益菌及多樣性提高,有害菌減少,體質(zhì)量及血糖狀況有明顯改善,證實(shí)了電針干預(yù)對(duì)2型糖尿病小鼠的腸道菌群及血糖有調(diào)節(jié)作用。王紫欣[42]通過對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行針刺干預(yù)后,發(fā)現(xiàn)經(jīng)針刺治療后患者腸道內(nèi)的革蘭陽性菌減少,如厚壁菌門、梭菌屬、腸球菌屬等;增加了擬桿菌門和雙歧桿菌的豐度,擬桿菌門與厚壁菌門比例升高;調(diào)節(jié)了參與短鏈脂肪酸生成的菌群豐度。證實(shí)了針刺對(duì)于治療2型糖尿病患者腸道菌群紊亂的有效性。司原成[43]通過16S rDNA檢測(cè)肥胖小鼠模型腸道菌群序列變化,發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠模型體內(nèi)厚壁菌門顯著高于正常組,擬桿菌門顯著低于正常組。在經(jīng)過針灸干預(yù)后,優(yōu)勢(shì)菌種擬桿菌門與厚壁菌門的比例顯著提高,腸道菌群失調(diào)得到改善,進(jìn)一步證實(shí)了針刺對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用。溫靜怡等[44]以“溫陽化濁”為法對(duì)肥胖小鼠的中脘穴、天樞穴、神闕穴、關(guān)元穴進(jìn)行艾灸干預(yù),觀察艾灸干預(yù)后肥胖小鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變,發(fā)現(xiàn)干預(yù)后的肥胖小鼠腸道菌群中雙歧桿菌、乳酸菌等有益菌豐度有明顯提高,而炎性相關(guān)的Delta-變形菌數(shù)量減少,因此表明通過艾灸干預(yù)對(duì)腸道菌群具有積極的調(diào)節(jié)作用。桑佳佳等[45]運(yùn)用“健脾化濁”推拿法對(duì)“脾虛濁滯證”的2型糖尿病患者進(jìn)行推拿治療,發(fā)現(xiàn)可有效減輕患者糖代謝紊亂及腸道菌群紊亂。

4 不足與展望

目前較為公認(rèn)的腸道菌群失調(diào)誘發(fā)2型糖尿病的發(fā)生機(jī)制主要圍繞在短鏈脂肪酸理論、膽汁酸理論、內(nèi)毒素理論等。這些發(fā)病機(jī)制多體現(xiàn)在藥物治療、手術(shù)治療和飲食運(yùn)動(dòng)治療等方面,目前的治療方案均是通過增加腸道有益菌如短鏈脂肪酸、促進(jìn)膽汁酸代謝、降低腸道通透性、減輕機(jī)體低水平炎性反應(yīng)、刺激腸道激素分泌的作用機(jī)制,從而改善胰島素抵抗,達(dá)到治療糖尿病的目的,但這些新型的腸道菌群治療方法應(yīng)用于臨床具有一定局限性,腸道菌群的復(fù)雜性、新型治療方法循證醫(yī)學(xué)和臨床研究大數(shù)據(jù)的缺乏,都需要進(jìn)一步探索和研究。研究表明,腸道菌群紊亂與糖尿病的發(fā)生有密切的關(guān)系。中藥復(fù)方的協(xié)同作用可通過對(duì)腸道菌群多靶點(diǎn)的調(diào)節(jié)從而影響短鏈脂肪酸水平,促進(jìn)糖脂代謝,抑制慢性炎性反應(yīng),改善胰島素抵抗。在調(diào)節(jié)腸道菌群治療2型糖尿病方面,中醫(yī)藥彰顯其在臨床治療上不良反應(yīng)低、療效持久的顯著優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群多靶點(diǎn)、多途徑的作用機(jī)制,為臨床治療2型糖尿病提供了一個(gè)新思路、新方向,對(duì)于干預(yù)、預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生有著極大的研究?jī)r(jià)值。因此,深入研究中醫(yī)藥治療2型糖尿病腸道菌群失調(diào)的作用機(jī)制,并進(jìn)行臨床方面研究,值得探索和挖掘。但是近年來中藥材市場(chǎng)質(zhì)量參差不齊,缺乏統(tǒng)一管理標(biāo)準(zhǔn),且中藥治療主觀性強(qiáng),臨床觀察數(shù)據(jù)缺乏、臨床有效率評(píng)價(jià)不一。因此,加快建立和完善中醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)化工作,提高臨床療效刻不容緩。