田洪星,鐘升兵,李 悅△,鄭曉霞

(1.貴陽市婦幼保健院/貴陽市兒童醫(yī)院,貴州 貴陽 550003;2.遵義市婦幼保健院,貴州 遵義 563099)

小兒哮喘是兒科臨床上常見的呼吸系統(tǒng)疾病,常表現(xiàn)為呼吸困難、咯痰、咳嗽等癥狀[1]。近年來,由于氣候及環(huán)境污染的影響,我國小兒哮喘的發(fā)病率由10年前的0.1%～2.0%增長到1.0%～3.0%[2],不僅沒有下降的傾向,反而呈現(xiàn)上升的趨勢。而該病通常在夜間或者清晨發(fā)病,且在急性發(fā)作時,若得不到及時的救治,往往會更加嚴(yán)重,甚至引起患兒呼吸衰竭、心力衰竭及死亡的現(xiàn)象[3],給患兒及家人的身心健康造成極大的影響[4],因此,小兒哮喘急性發(fā)作的有效治療就顯得極其重要。以往常規(guī)的吸氧、鎮(zhèn)靜、抗感染、糾正酸堿平衡紊亂、靜脈滴注地塞米松、氨茶堿等解痙平喘治療效果較差,而且常伴口干、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。有研究顯示,特布他林聯(lián)合布地奈德霧化治療對小兒哮喘急性發(fā)作有很好的治療效果,可有效改善患兒的肺功能,緩解臨床癥狀及體征,減少不良反應(yīng)[5],但也存在不足之處,比如研究較為分散、多為單篇報道、樣本量偏小等,而meta分析的應(yīng)用則給臨床療效新的評價研究帶來了契機,通過對同一研究目的的多個樣本進行綜合分析,擴大了研究的樣本量,提高檢驗效能,為臨床決策提供了科學(xué)依據(jù)[6-7]。當(dāng)前,雖然對特布他林聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療小兒哮喘急性發(fā)作研究報道逐漸增多,但循證醫(yī)學(xué)證據(jù)至今尚無定論,基于此,本文擬對特布他林聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療小兒哮喘急性發(fā)作進行初步的 meta 分析及試驗序貫分析(TSA),系統(tǒng)地評估其臨床療效及其安全性,以期為臨床合理用藥提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1資料來源 檢索文獻來自中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)(CBM)、Cochrane Library、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、PubMed、維普(VIP)、Web of Science、EM-base數(shù)據(jù)庫。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對象:符合小兒(≤12歲)哮喘急性發(fā)作。(2)研究類型:隨機對照試驗(RCT)。(3)干預(yù)措施:試驗組為特布他林聯(lián)合布地奈德霧化吸入用藥,加用或不加用對照組措施;對照組為其他治療小兒哮喘急性發(fā)作的藥物,包括常規(guī)治療、特布他林單獨霧化吸入治療、布地奈德單獨霧化吸入治療、特布他林霧化吸入治療聯(lián)合常規(guī)治療、布地奈德霧化吸入治療聯(lián)合常規(guī)治療。(4)結(jié)局指標(biāo):臨床總有效率。療效判定標(biāo)準(zhǔn):顯效,治療后,患兒的各項臨床癥狀徹底消失,且肺功能恢復(fù)正常;有效,治療后,患兒的各項臨床癥狀明顯改善,且肺功能恢復(fù)正常;無效,患兒在治療后未達到上述標(biāo)準(zhǔn),甚至加重;總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。臨床癥狀及體征改善時間(咳嗽消失時間、濕啰音消失時間、喘憋消失時間、呼吸困難消失時間、哮鳴音消失時間);肺功能改善[用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1/FVC、FEV1占預(yù)計值的百分比(FEV1%)],不良反應(yīng)。(5)基線可比性:2組患者基線數(shù)據(jù)可比。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)無法獲取全文的文獻;(2)涉嫌抄襲的文獻;(3)數(shù)據(jù)存在錯誤及隨機方法不恰當(dāng)?shù)奈墨I;(4)一稿多投或重復(fù)發(fā)表的文獻;(5)綜述、文摘及述評類研究文獻;(6)單純描述性研究,無對照的臨床試驗;(7)非RCT的臨床研究;(8)文獻質(zhì)量Jadad評分小于1分。

1.2方法

1.2.1檢索策略 計算機檢索上述數(shù)據(jù)庫,檢索時間從各數(shù)據(jù)庫建庫至2022年12月1日。中文檢索詞使用“特布他林”“布地奈德”“小兒哮喘”“急性發(fā)作”“支氣管哮喘”等,英文檢索詞使用“terbutaline”“budesonide”“bronchial asthma”“asthma”“children”等,并根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫情況,分別選擇主題詞、摘要等方式進行檢索。

1.2.2文獻篩選與資料提取 將檢索所獲取全部文獻的題錄導(dǎo)入Note Express3.0軟件,首先排除重復(fù)發(fā)表的文獻,再根據(jù)納入/排除標(biāo)準(zhǔn),由2名研究員各自獨立對文獻進行篩選和提取,并建立Excel2020數(shù)據(jù)庫,對納入結(jié)果如有分歧通過討論或由第3名研究員裁決。提取內(nèi)容主要為(1)文獻基本情況:作者、發(fā)表年份、研究設(shè)計;(2)研究質(zhì)量評價指標(biāo):隨機、盲法、失訪退出描述情況、是否分配隱藏和基線可比性;(3)研究對象:診斷標(biāo)準(zhǔn)、病例數(shù)、年齡、療效判斷;(4)干預(yù)措施:試驗組和對照組所使用的藥物;(5)研究結(jié)果:臨床總有效率、臨床癥狀及體征、肺功能改善指標(biāo)、不良反應(yīng)發(fā)生情況;(6)倫理審查及知情同意書簽署情況。

1.2.3文獻研究質(zhì)量評價 應(yīng)用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)“偏倚風(fēng)險”評價工具對所納入研究的文獻進行質(zhì)量評價,對以下指標(biāo)進行評價:隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法(包括操作者和受試者盲法及結(jié)局評價者盲法)、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚來源。根據(jù)每個條目報告情況,依次評價為低偏倚風(fēng)險、高偏倚風(fēng)險、偏倚風(fēng)險不清楚。再結(jié)合修改后的Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)對文獻的質(zhì)量進行評分,主要考察隨機、盲法、失訪退出描述情況、是否分配隱藏。評價量表總分為7分,1～3分為低質(zhì)量研究,4～7分為高質(zhì)量研究。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用RevMan 5.3 軟件對數(shù)據(jù)進行meta分析,此外,試驗序貫分析應(yīng)用TSA0.9軟件。對于meta分析結(jié)局指標(biāo)、二分類資料,采用比值比(OR) 和95%可信區(qū)間(CI) 表示;連續(xù)性資料,采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)和 95%CI表示。關(guān)于meta分析效應(yīng)模型的選擇,主要是基于對異質(zhì)性χ2和Q的檢驗判斷,若I2≤50% 和P≥0.05,各研究間存在異質(zhì)性則無統(tǒng)計學(xué)差異,采用固定效應(yīng)模型;若I2>50%和P<0.05,各研究間存在異質(zhì)性,有統(tǒng)計學(xué)差異,則采用隨機效應(yīng)模型。對于納入研究篇數(shù)大于或等于10的meta 分析,進行發(fā)表偏倚評價和TSA。

2 結(jié) 果

2.1文獻檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略,初步檢索到文獻212篇,通過NoteExpress軟件篩重后剩余文獻93篇,對文獻的題目和摘要進行閱讀后,排除18篇文獻。隨后的75篇文獻進行全文仔細篩查,因基線不可比、數(shù)據(jù)有誤及數(shù)據(jù)重復(fù)等原因排除16篇文獻,最終納入59篇RCT進行 meta 分析。其中58篇為中文文獻,1篇為外文文獻,結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2納入文獻的基本特征 按照文獻納入標(biāo)準(zhǔn),最終納入59篇文獻研究[5,8-65],見表1。研究顯示,其文獻發(fā)表時間為2007-2022年,共計小兒哮喘急性發(fā)作患兒5 179例,其中試驗組2 610例,對照組2 569例。最大樣本量為83例[13],最小樣本量為18例[53],單組樣本量大于或等于50例有23篇,30～49例有33篇,30例以下3篇。用藥療程最長為3個月[57],最短為3 d[13-14,20,28,33,44-45,50,55]。評價指標(biāo)方面,59篇文獻研究觀察了臨床療效;24篇文獻研究報道了臨床癥狀及體征改善時間;26篇文獻研究報道了肺功能指標(biāo)改善情況;3篇文獻研究報道了住院時間;17篇文獻研究提及了不良反應(yīng)。

表1 納入研究的基本信息

2.3納入文獻的質(zhì)量評價 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險工具對納入的59篇文獻進行評估,10篇采用隨機數(shù)字表法[12,29,32,40,47,52,58-61],1篇采用摸求法[30],1篇采用人工抽簽形式[63],5篇按照治療方式[22,33,35,44,55],3篇根據(jù)入院時間[27,36,53],其余研究僅提及使用隨機而未具體說明隨機的方式。所有研究未提及隱藏隨機分配序列及盲法在實施和結(jié)局評估中的使用情況。9項研究均報道了方案通過倫理委員會審查和簽署知情同意書[5,32,45,51,59-61,64-65],1項研究僅報道了方案通過倫理委員會審查[44],5項研究僅報道了簽署知情同意書[31,37,40-41,57],其余研究均未提及。所有文獻基線數(shù)據(jù)均有可比性,但均未提及隨訪情況,數(shù)據(jù)完整,但不清楚納入研究是否存在選擇性發(fā)表及其他偏倚情況,具體偏倚風(fēng)險評估情況見圖2。此外,采用修改后的Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)對所有文獻進行評分,結(jié)果12篇文獻為3分,8篇文獻為2分,39篇文獻為1分,均為低質(zhì)量文獻。

圖2 納入全文文獻的Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險評估

2.4meta分析結(jié)果

2.4.1臨床總有效率 納入的59項研究中有59項研究報道了臨床總有效率[5,8-65],共納入5 179例患者,其中試驗組2 610例,對照組2 569例。各研究間無異質(zhì)性(P=1.00,I2=0),采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果見圖3,研究顯示,2組患兒臨床療效比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=5.70,95%CI(4.64,7.00),Z=16.64,P<0.000 01]。而菱形落于直線右側(cè),即比值大于1,說明試驗組發(fā)生事件多于對照組,與常規(guī)治療、單一的特布他林霧化治療或布地奈德霧化治療等相比,特布他林聯(lián)合布地奈德霧化治療小兒哮喘急性發(fā)作可顯著提高臨床總有效率。此外,將固定效應(yīng)模型轉(zhuǎn)為隨機效應(yīng)模型,結(jié)果顯示,2組臨床療效差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=5.41,95%CI(4.39,6.67),Z=15.87,P<0.000 01]。為提升結(jié)果的穩(wěn)定性,探究不同研究設(shè)計組的結(jié)果是否存在差異,根據(jù)對照組干預(yù)措施的不同,且對納入研究篇數(shù)大于或等于2的每個組別進行meta分析,見表2。研究結(jié)果顯示,特布他林聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療的試驗組臨床總有效率均高于干預(yù)措施為布地奈德/特布他林單一的霧化吸入治療、常規(guī)治療、布地奈德霧化吸入聯(lián)合常規(guī)治療、特布他林霧化吸入聯(lián)合常規(guī)治療的對照組(P<0.000 10)。

2.4.2臨床癥狀改善時間 14項研究報道了呼吸困難消失時間,共計1 190例患者,各研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=88%),采用隨機效應(yīng)模型,結(jié)果顯示,2組患兒呼吸困難消失時間比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-1.44,95%CI(-1.83,-1.06),Z=7.42,P<0.000 01]。19項研究報道了喘憋消失時間,共計1 605例患者,各研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=85%),采用隨機效應(yīng)模型,結(jié)果顯示,2組患兒喘憋消失時間比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-1.65,95%CI(-1.95,-1.35),Z=10.90,P<0.000 01]。18項研究報道了哮鳴音消失時間,共計1 662例患者,各研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=89%),采用隨機效應(yīng)模型,結(jié)果顯示,2組患兒哮鳴音消失時間比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-1.55,95%CI(-1.91,-0.66),Z=8.24,P<0.000 01]。11項研究報道了濕啰音消失時間,共計972例患者,各研究間存在異質(zhì)性(P<0.001,I2=65%),采用隨機效應(yīng)模型,結(jié)果顯示,2組患兒濕啰音消失時間比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.99,95%CI(-1.22,-0.76),Z=8.36,P<0.000 01]。24項研究報道了咳嗽消失時間,共計2 047例患者,各研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=91%),采用隨機效應(yīng)模型,結(jié)果顯示,2組患兒咳嗽消失時間比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-1.68,95%CI(-2.03,-1.34),Z=9.67,P<0.000 01]。見表3。

表3 臨床癥狀改善時間meta分析結(jié)果

2.4.3肺功能指標(biāo)改善 15項研究報道了FVC,共計1 297例患者,各研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=88%),采用隨機效應(yīng)模型,研究顯示,2組患兒FVC比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=1.02,95%CI(0.69,1.36),Z=5.93,P<0.000 01]。17項研究報道了FEV1,共計1 503例患者,各研究間存在較高異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=83%),采用隨機效應(yīng)模型,研究顯示,2組患兒FEV1比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.97,95%CI(0.71,1.23),Z=7.22,P<0.000 01]。7項研究報道了FEV1/FVC,共計712例患者,各研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=98%),采用隨機效應(yīng)模型,研究顯示,2組患兒 FEV1/FVC比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=3.15,95%CI(1.70,4.60),Z=4.27,P<0.000 10]。12項研究報道了FEV1%,共計935例患者,各研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=95%),采用隨機效應(yīng)模型,研究顯示,2組患兒 FEV1%比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=1.42,95%CI(0.79,2.60),Z=4.46,P<0.000 01]。見表4。

表4 肺功能指標(biāo)改善meta分析結(jié)果

2.5不良反應(yīng) 在納入分析的59篇文獻研究中,有17篇提及不良反應(yīng)發(fā)生情況,其余42項研究均未提及。17篇文獻中4篇提示未出現(xiàn)不良反應(yīng)[14,17,25-26],13篇報道出現(xiàn)不良反應(yīng),異質(zhì)性檢驗(P=0.09、I2=37%),提示各研究間為同質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果見圖4,研究顯示,試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.44,95%CI(0.30,0.65),P<0.001]。涉及的不良反應(yīng)主要為口干、惡心、嘔吐、頭暈、腹脹、頭痛、心悸、皮疹、心率減慢、嗜睡、腹瀉、聲音嘶啞、呼吸道感染等。

2.6敏感性分析 為研究結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性,對臨床療效、臨床癥狀改善時間(呼吸困難消失時間、喘憋消失時間、哮鳴音消失時間、濕啰音消失時間及咳嗽消失時間)、肺功能指標(biāo)改善(FVC、FEV1、FEV1/FVC、FEV1%)及不良反應(yīng)進行逐一減項meta分析,研究顯示,與未減項前meta分析結(jié)果比較,改變不明顯,表明結(jié)果穩(wěn)定可靠。

2.7發(fā)表偏倚 對臨床療效 meta 分析結(jié)果進行偏倚漏斗圖分析,見圖5。研究結(jié)果顯示,樣本集中分布于漏斗圖的上方,左右基本對稱,提示發(fā)表偏倚不明顯。為進一步驗證是否存在發(fā)表偏倚的可能性,繼續(xù)采用STATA 14.0對臨床療效進行Egger檢驗,結(jié)果檢驗P>0.05,表明無明顯發(fā)表偏倚。

圖5 臨床療效的漏斗圖

2.8TSA 為克服meta分析對樣本量的估算和隨機誤差帶來的不足出現(xiàn)假陽性結(jié)果,采用TSA軟件對臨床療效進行TSA。其中Ⅰ類錯誤概率α、Ⅱ類錯誤概率β及傳統(tǒng)界值(Z)分別設(shè)置為0.05、0.1、1.96,結(jié)果見圖6。研究顯示,累積的Z值在納入第3項研究穿過了傳統(tǒng)界值,第12項研究穿過了TSA 界值,表示在尚未達到期望信息量(RIS)之前已經(jīng)獲得了肯定的結(jié)論,即目前meta 分析試驗組臨床療效優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。此外,同理對13篇研究報道出現(xiàn)的不良反應(yīng)進行TSA,結(jié)果見圖7。研究顯示,累積的Z值在納入第1項研究穿過了傳統(tǒng)界值,第5項研究穿過了TSA 界值,表示在尚未達到RIS之前已經(jīng)獲得了肯定的結(jié)論,即目前meta 分析試驗組不良反應(yīng)發(fā)生情況優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),之后第10項研究開始便穿過了傳統(tǒng)界值和TSA界值且達到RIS,進一步肯定了結(jié)論。

圖6 臨床療效的TSA

圖7 不良反應(yīng)的TSA

3 討 論

3.1納入研究的文獻質(zhì)量 本研究納入的文獻質(zhì)量整體較低,缺乏高質(zhì)量的文獻支撐,因此為得到更加準(zhǔn)確的結(jié)果,后續(xù)研究應(yīng)參照CONSORT 聲明設(shè)計高質(zhì)量的RCT,合理估算樣本量、重視隨機化方法及隨訪情況、隱藏隨機分配序列和倫理委員會審查[66]。

3.2meta分析及異質(zhì)性分析 本次meta 分析結(jié)果顯示,特布他林聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療小兒哮喘急性發(fā)作在提高臨床療效、減輕患者臨床癥狀(呼吸困難消失時間、喘憋消失時間、哮鳴音消失時間、濕啰音消失時間及咳嗽消失時間)、提高肺功能指標(biāo)(FVC、FEV1、FEV1/FVC、FEV1%),減少不良反應(yīng)等方面均優(yōu)于單用布地奈德或特布他林霧化治療、常規(guī)治療、特布他林霧化治療聯(lián)合常規(guī)治療及布地奈德霧化治療聯(lián)合常規(guī)治療。結(jié)合TSA方法[67]對臨床療效和不良反應(yīng)進行TSA,進一步表明特布他林聯(lián)合布地奈德霧化治療小兒哮喘急性發(fā)作能提高療效,而且也顯示出較好的安全性。在異質(zhì)性探討方面,部分臨床癥狀和肺功能指標(biāo)方面存在的異質(zhì)性較高,盡管通過檢查原始數(shù)據(jù)和敏感性分析等手段探索異質(zhì)性來源,但未發(fā)現(xiàn)具體來源,因此文中對臨床癥狀和肺功能指標(biāo)的meta分析采用的是隨機效應(yīng)模型進行分析。由于異質(zhì)性來源因素眾多,包括臨床方法學(xué)異質(zhì)性、臨床異質(zhì)性、統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性等[68],結(jié)合本研究分析,認(rèn)為異質(zhì)性可能與以下幾方面有關(guān):(1)對照組干預(yù)措施不均衡,比如對照組有單用布地奈德或特布他林霧化治療、常規(guī)治療、特布他林霧化治療聯(lián)合常規(guī)治療及布地奈德霧化治療聯(lián)合常規(guī)治療等;(2)治療療程不同,如研究中治療療程有3、7、30 d甚至3個月等不同的差異;(3)常規(guī)治療方式不具體,僅提到使用吸氧、鎮(zhèn)靜、抗感染、糾正酸堿平衡紊亂、靜脈滴注地塞米松、氨茶堿等解痙平喘治療,但無具體詳細的治療措施;(4)各納入研究的患兒平均年齡有所不同,雖均為小于或等于12歲,但不同研究組之間年齡波動較大,如平均年齡(2.20±0.64)歲與(10.20±1.80)歲。

3.3本研究局限性 本研究及臨床研究主要存在以下局限性:(1)對臨床療效 meta 分析結(jié)果進行偏倚漏斗圖分析和Egger檢驗,結(jié)果表明無明顯發(fā)表偏倚,但由于所納入的研究僅有1篇外文文獻,其余均是中文文獻,此外,也無未發(fā)表文獻的相關(guān)數(shù)據(jù),因此可能存在一定的發(fā)表偏倚情況;(2)不良反應(yīng)文獻研究較少,僅有17篇文獻對不良反應(yīng)發(fā)生情況進行了闡述,其中4篇提示未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng),13篇報道出現(xiàn)不良反應(yīng),其余42篇文獻均未提及,為有效評估治療RCT方案,應(yīng)設(shè)計安全性方面研究[69],且注意藥物安全信息的收集、記錄和評價;(3)對隨機化及分配隱蔽未重視,僅有7篇文獻說明了隨機分組的具體方法,其余文獻均未提及隨機分組方法,此外對分配隱蔽均未提及,因此后續(xù)研究應(yīng)參照CONSORT 聲明設(shè)計高質(zhì)量的RCT,重視隨機化方法及隱藏隨機分配序列;(4)所有研究均未提及退出及隨訪情況,研究顯示,隨訪通常對患者康復(fù)及臨床療效影響較大[70],因此有必要開展隨訪情況;(5)大部分研究中的樣本量較少,樣本量50例及以下有36篇,占本研究的61.02%,故應(yīng)參照RCT合理估算樣本量[71];(6)部分文獻評價指標(biāo)比較單一,僅有臨床療效一項,缺乏臨床癥狀及肺功能等指標(biāo)評價,所以未納入本研究;(7)納入文獻的特布他林和布地奈德的用藥劑量和療程不完全相同,可能造成 meta分析異質(zhì)性較高。

綜上所述,基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)研究表明,特布他林聯(lián)合布地奈德治療小兒哮喘急性發(fā)作,可顯著提高臨床療效,減輕患者臨床癥狀,改善肺功能,降低不良反應(yīng)。為提供更為有力的循證醫(yī)學(xué)依據(jù),對臨床的決策更有參考意義,未來此類臨床研究應(yīng)參照CONSORT 聲明[66]從以下幾方面進行改進:(1)應(yīng)加強前期方案的臨床注冊,以保證研究質(zhì)量;(2)擴大病例數(shù)、進行隨訪研究、做好隱藏分配方案和盲法,減少選擇性偏倚的發(fā)生;(3)加強對不良反應(yīng)的研究,應(yīng)詳細提及和系統(tǒng)分析;(4)擴大評價指標(biāo),部分研究僅有臨床療效的評價比較,顯然難以進行有效比較;(5)加強方法學(xué)質(zhì)量研究,設(shè)計應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)、綜合全面、系統(tǒng)充分;(6)納入的研究對象參考標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參照權(quán)威指南。