劉倩慧 姚子俊 何玉立 吳軍

隨著老齡化進(jìn)程的加深,老年群體數(shù)量不斷上升,糖尿病合并CHF的病人也越來越多。對(duì)于此類老年病人,我們在控制血糖的同時(shí),更應(yīng)注重對(duì)心臟的保護(hù),減輕糖尿病導(dǎo)致的心血管并發(fā)癥。國內(nèi)外最新指南推薦使用的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT2i)不僅具有降糖作用,更存在顯著的心臟保護(hù)作用,可降低心力衰竭(心衰)的死亡率和再住院率。本文就SGLT2i類藥物降糖療效、對(duì)心臟的保護(hù)作用及其機(jī)制展開綜述。

1 概述

糖尿病是一種常與心血管系統(tǒng)疾病相關(guān)聯(lián)的疾病,從微血管(視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變和腎臟病變)到大血管(冠心病、外周血管疾病和腦血管疾病)廣泛受到影響。有研究提出,T2DM與心血管疾病的發(fā)病率和死亡率增加直接相關(guān),被認(rèn)為是“心血管風(fēng)險(xiǎn)等效”[1]。既往研究表明,降糖藥物的使用可以降低老年糖尿病病人的心血管風(fēng)險(xiǎn),美國、加拿大及歐洲多個(gè)專業(yè)組織發(fā)布的指南均建議,對(duì)于已確診心血管疾病或有心血管疾病高危因素的老年糖尿病病人,優(yōu)先使用已證實(shí)對(duì)心血管系統(tǒng)有益的SGLT2i和胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑類降糖藥[2-3]。而對(duì)于糖尿病合并射血分?jǐn)?shù)降低的心衰(HFrEF)或者合并慢性腎臟病老年病人,應(yīng)考慮對(duì)心血管或腎臟有益的SGLT2i。

2 SGLT2i的降糖機(jī)制及療效

正常成年人每天腎小球?yàn)V液中約含有180 g葡萄糖,在血糖正常和估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)正常的情況下,近端小管會(huì)將濾液中的葡萄糖幾乎全部重吸收,防止葡萄糖丟失到尿液中。其中濾液中大部分葡萄糖被高容量的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)在近曲小管S1/S2段攝取,剩余的葡萄糖則被低容量的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(SGLT1)在近曲小管S2/S3段重吸收,最后葡萄糖通過基底外側(cè)膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (GLUT2)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)離開細(xì)胞。SGLT1和SGLT2基因敲除小鼠的腎臟清除率和顯微穿刺研究表明,SGLT2主導(dǎo)了近端小管早期葡萄糖的幾乎全部重吸收,占葡萄糖總重吸收的97%,而SGLT1在正常血糖條件下對(duì)剩余的2%～3%進(jìn)行了重吸收[4-6]。SGLT2i通過抑制位于腎近曲小管S1和S2段的SGLT2發(fā)揮作用,使鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白不能將鈉和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至腎小管內(nèi)皮細(xì)胞,即不能被腎臟近曲小管重吸收,使鈉和葡萄糖從尿液中排出,從而達(dá)到降糖作用。研究表明,SGLT2i不僅療效明確,而且具有較好的安全性。SGLT2i可顯著降低HbA1c和FPG水平,而不增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)[7];通過對(duì)SGLT2i類藥物(恩格列凈、達(dá)格列凈、卡格列凈、艾格列凈等)Ⅲ期臨床試驗(yàn)匯總分析,肯定了SGLT2i在老年糖尿病病人中的安全性。此外,伊格列凈上市后1年的監(jiān)測研究(STELLA-ELDER),也為SGLT2i類降糖藥的安全性提供了現(xiàn)實(shí)證據(jù)[8]。

3 SGLT2i對(duì)合并CHF病人的心臟保護(hù)作用

對(duì)于合并CHF的病人,SGLT2i不僅具有降糖作用,而且對(duì)心臟也具有保護(hù)作用。合并CHF的病人主要表現(xiàn)為射血分?jǐn)?shù)保留型的心衰(HFpEF)。研究表明,恩格列凈可以使HFpEF病人因心衰發(fā)生死亡或住院的風(fēng)險(xiǎn)降低21%[8]。EMPEROR-Preserved臨床研究結(jié)果顯示,恩格列凈使入住重癥監(jiān)護(hù)的心衰病人總?cè)藬?shù)減少29%。與安慰劑組相比,恩格列凈組因心衰惡化導(dǎo)致急診或緊急護(hù)理次數(shù)更少,心衰惡化事件的風(fēng)險(xiǎn)降低了23%,恩格列凈治療4周后伴有氨基末端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)的小幅度下降,且隨著時(shí)間的推移效果顯著增加。此外,恩格列凈治療的病人還會(huì)有早期體質(zhì)量和SBP持續(xù)下降,平均下降>1 kg和>2 mmHg[9]?？傊?在老年HFpEF病人中,恩格列凈可有效、早期和持續(xù)地降低住院、門診心衰惡化事件的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度。

對(duì)于老年HFrEF病人,SGLT2i仍具有心臟保護(hù)作用。DAPA-HF研究結(jié)果顯示,達(dá)格列凈組計(jì)劃外住院或心衰緊急就診(需要靜脈注射治療)的發(fā)生率降低了26%,心衰病情惡化減少30%,心血管死亡率降低18%;且達(dá)格列凈對(duì)非T2DM病人的心臟保護(hù)作用同樣有效,這提示達(dá)格列凈對(duì)心臟的保護(hù)作用可能與其降糖作用無關(guān),即老年CHF病人亦可服用SGLT2i類藥物,這已經(jīng)得到了最新的2022美國心臟協(xié)會(huì)/美國心臟病學(xué)會(huì)/美國心衰學(xué)會(huì)(AHA/ACC/HFSA)心衰管理指南推薦[10]?？傊?在DAPA-HF試驗(yàn)中,無論老年病人是否存在糖尿病,接受達(dá)格列凈治療的病人心衰惡化或因心血管原因死亡的風(fēng)險(xiǎn)更低,不良事件少且癥狀評(píng)分更好。

4 SGLT2i的心血管保護(hù)機(jī)制

4.1 降低心臟前負(fù)荷 SGLT2i抑制近端小管的SGLT2,可使不被重吸收的鈉和葡萄糖留在腎小管中,腎小管液溶質(zhì)濃度升高,從而使水重吸收減少,降低心臟前負(fù)荷。糖尿病病人的心臟代償呈陡峭的Frank-Starling曲線,大量液體排出,心臟的回心血量降低,心臟舒張末期容量減少,心臟前負(fù)荷降低,可明顯減少心室做功,從而達(dá)到保護(hù)心臟的作用。但EMPA-REG OUTCOME試驗(yàn)表明,血液濃度因素只占觀察到的心血管獲益事件的50%[11],這很難解釋單純基于利尿的SGLT2i的好處。有學(xué)者認(rèn)為,SGLT2i可能與經(jīng)典利尿劑不同。一項(xiàng)比較達(dá)格列凈和氫氯噻嗪的研究觀察到,達(dá)格列凈可降低血漿體積,增加紅細(xì)胞質(zhì)量,而氫氯噻嗪沒有此作用[12]。與髓袢利尿劑(布美他尼)相比,達(dá)格列凈與減少血管間質(zhì)容積有關(guān)[13]。一項(xiàng)SGLT2i聯(lián)合髓袢利尿劑對(duì)T2DM和CHF病人腎臟和心血管影響(RECEDE-CHF)的研究顯示,服用正常劑量利尿劑的T2DM合并心衰病人在接受恩格列凈治療6周后,24 h尿量顯著增加,但尿鈉含量沒有增加。所以SGLT2i與髓袢利尿劑聯(lián)用對(duì)治療心衰有協(xié)同作用,且恩格列凈還能顯著增加病人去電解質(zhì)水清除,減輕體質(zhì)量,降低老年病人對(duì)髓袢利尿劑的需求。

4.2 降低心臟后負(fù)荷 高血壓是老年病人CHF發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素,控制血壓能起到保護(hù)心臟的作用。SGLT2i的降壓作用被認(rèn)為是通過抑制腎臟近曲小管的鈉和葡萄糖重吸收,通過滲透和利尿作用介導(dǎo)的降壓[14];當(dāng)與β受體阻滯劑或鈣離子拮抗劑聯(lián)合使用時(shí),SGLT2i的降壓作用大于噻嗪類利尿劑[15]。通過降低血壓,SGLT2i可降低心臟后負(fù)荷,繼而改善心室-動(dòng)脈耦合和心臟做功效率,保護(hù)心臟功能。研究表明,SGLT2i的心臟保護(hù)作用更可能是繼發(fā)于內(nèi)皮功能的改善、動(dòng)脈僵硬程度的降低和交感神經(jīng)活動(dòng)的改變[16]。一項(xiàng)薈萃分析報(bào)道,抑制SGLT2可產(chǎn)生適度的降壓作用,綜合估計(jì)降低血壓大約2.46/1.46 mmHg[22]。這種程度的血壓降低雖然對(duì)心血管疾病有益,但不能完全解釋相關(guān)的心血管疾病發(fā)病率和死亡率的顯著降低,故SGLT2i可能還合并有其他機(jī)制從而產(chǎn)生比較明顯的心臟保護(hù)作用。

4.3 抑制炎癥 在老年CHF病人中,心衰和炎癥標(biāo)志物之間的聯(lián)系是明顯的。炎癥細(xì)胞因子不僅引起內(nèi)皮功能障礙,還可增加細(xì)胞外基質(zhì)更替,導(dǎo)致纖維化,促進(jìn)心衰的發(fā)生和發(fā)展。達(dá)格列凈已被證明可抑制梗死后大鼠的膠原蛋白合成,從而降低心肌纖維化[18]。恩格列凈也可顯著減弱細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)膠原重塑[19]。但目前SGLT2i調(diào)控炎癥的過程尚不清楚。有觀點(diǎn)認(rèn)為,SGLT2i降低葡萄糖水平可能會(huì)降低巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng),有助于改善血管內(nèi)皮功能和降低動(dòng)脈硬化[20]。此外,SGLT2i可能直接靶向炎癥通路,而不依賴于降糖本身。核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域、富含亮氨酸重復(fù)序列和含Pyrin結(jié)構(gòu)域3(NLRP3)炎癥小體在介導(dǎo)炎癥反應(yīng)過程中起重要作用,是炎癥增加心衰嚴(yán)重程度的重要介導(dǎo)因子[21]。最近在巨噬細(xì)胞、腎臟、肝臟、心血管系統(tǒng)中的研究證據(jù)表明,恩格列凈可以抑制NLRP3炎癥小體,并且這種抑制作用獨(dú)立于血糖降低本身而發(fā)生[22]。另有研究表明,β-羥基丁酸是NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的炎癥過程的有效阻滯劑[23],而SGLT2i增加了循環(huán)β-羥基丁酸鹽水平,因此SGLT2i的部分獲益可能是繼發(fā)于酮體抑制NLRP3炎癥小體,但還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

4.4 抑制心室重構(gòu)和心肌纖維化 心臟重構(gòu)是老年病人CHF嚴(yán)重程度的一個(gè)重要因素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體研究已經(jīng)證明抑制SGLT2對(duì)心臟重構(gòu)有益[24-26]。在EMPA-REG OUTCOME隨機(jī)試驗(yàn)中,有T2DM和冠狀動(dòng)脈疾病病史的病人分別接受恩格列凈和安慰劑治療6個(gè)月,與接受安慰劑組相比,恩格列凈組左室質(zhì)量指數(shù)的主要轉(zhuǎn)歸改變顯著降低,表明即使是短期暴露于SGLT2i也可以抑制心臟重構(gòu)[26]。但目前尚不清楚心臟重構(gòu)抑制的確切機(jī)制。有觀點(diǎn)認(rèn)為,恩格列凈是通過抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路[26];亦有觀點(diǎn)認(rèn)為,SGLT2i通過抗炎作用減輕了心肌不良重塑與纖維化[27]。無論觀點(diǎn)是否正確,但抑制SGLT2確實(shí)可抑制心臟重構(gòu),減輕左室壁壓力和改善心功能,這在T2DM和左心室肥厚病人中已經(jīng)得到證實(shí)。

4.5 改善心肌能量代謝 在生理?xiàng)l件下,心臟近90%的能量來自線粒體氧化代謝,燃料來自游離脂肪酸、葡萄糖,小部分來自乳酸、酮體和氨基酸,而在T2DM或心衰的老年病人中,脂肪酸氧化紊亂,葡萄糖攝取或氧化受損,都會(huì)引起心肌功能障礙。在這種受限的燃料選擇和低能量儲(chǔ)備環(huán)境下,酮體被認(rèn)為是一種超級(jí)燃料,比葡萄糖或游離脂肪酸能更有效地產(chǎn)生ATP。SGLT2i可增加循環(huán)中的酮體水平,增加肝臟合成并減少尿中酮體的排泄,產(chǎn)生溫和且持久的高酮血癥。在這種條件下,β-羥基丁酸(酮體)比脂肪酸和葡萄糖更容易被心臟和腎臟吸收和氧化。其次是動(dòng)員脂肪組織轉(zhuǎn)化為脂肪酸,肝臟再利用脂肪酸進(jìn)行酮體生成[28-30]。然而,有研究證明,酮體雖然不是一種高效的心臟燃料,但卻是衰竭心臟的額外燃料來源[31]。衰竭的心臟缺乏能量,主要是由于線粒體氧化代謝的減少。酮體氧化在衰竭的心臟中增加,這被認(rèn)為是一個(gè)適應(yīng)性代謝過程[32-33]。由于SGLT2被抑制,血液中的酮體水平增加,從而使心臟酮體氧化增加,改善了衰竭心臟的能量供應(yīng)。

在糖尿病心肌病小鼠中,恩格列凈誘導(dǎo)的心臟酮體氧化增加為心臟提供了額外的燃料來源,這與心臟功能的改善有關(guān)[34]。為了支持這一觀點(diǎn),Santos-Gallego等[35]進(jìn)行了研究,證明恩格列凈可以通過改善心臟能量供應(yīng),在豬的心衰模型中減少不良重構(gòu)和衰竭。也有研究表明,SGLT2i可以改善糖尿病大鼠的線粒體氧化代謝[36],這也有助于改善心臟的能量供應(yīng)。心衰病人輸注酮體也與收縮性能的改善有關(guān)[37]。但酮體誘導(dǎo)的心臟收縮功能改善與心臟效率的提高無關(guān),因?yàn)榕c葡萄糖的氧化相比,酮體的氧化并不是一種更有效的能量來源。因此,盡管SGLT2i可能不會(huì)增加衰竭心臟的心臟效率,但它們可以為心臟提供額外的燃料來源,這對(duì)能量受損的衰竭心臟尤其有益。

5 總結(jié)

目前對(duì)于老年CHF病人,無論是HFrEF還是HFpEF,無論是否合并糖尿病,都建議使用對(duì)心臟具有保護(hù)作用且安全的SGLT2i類藥物。SGLT2i對(duì)老年CHF病人的心臟保護(hù)機(jī)制包括:降低心臟前、后負(fù)荷,抑制炎癥,抑制心室重構(gòu)和心肌纖維化,改善心肌能量代謝等。本文也對(duì)其主要機(jī)制做了闡述,但每種機(jī)制目前都還存在一些疑問及不同的觀點(diǎn),仍需進(jìn)一步研究?？偠灾?明確SGLT2i類藥物對(duì)心臟保護(hù)作用的機(jī)制一定會(huì)為心衰治療打開新篇章。