賴楷賢 賴和成 陳文斌 葉加福 周江川△

（1 福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，福州 350122；福建省平和縣醫(yī)院 2 藥劑科；3 腫瘤科，漳州 363700）

1.一般資料

病例：女性，78 歲，于2023 年2 月因“腹痛”就診上級(jí)醫(yī)院，相關(guān)檢查后發(fā)現(xiàn)肝部占位多處轉(zhuǎn)移，診斷為“肝惡性腫瘤并多發(fā)轉(zhuǎn)移（十二指腸、膽囊、肝門(mén)、胃小彎、腹膜）；梗阻性黃疸；膽道感染；肝內(nèi)膽管擴(kuò)張”，而后予抗感染治療、保肝、利尿等處理及經(jīng)皮肝穿刺引流，治療1 周后病人出現(xiàn)感染性休克，轉(zhuǎn)ICU 予抗休克、抗感染、靜脈營(yíng)養(yǎng)支持、保肝、利尿等對(duì)癥治療，經(jīng)治療后病人休克搶救成功，肝腎功能指標(biāo)較前稍改善，病人家屬要求轉(zhuǎn)回我院繼續(xù)治療，擬“肝惡性腫瘤并多發(fā)轉(zhuǎn)移；梗阻性黃疸；膽道感染”收住院。既往病人有糖尿病病史10 余年，現(xiàn)口服米格列醇100 mg，每日3 次，吡格列酮30 mg，每日1 次，阿托伐他汀10 mg，每晚1 次，那格列奈0.12 g，每日3 次，磷酸西格列汀100 mg，每日1 次及皮下注射甘精胰島素8 U，每日1 次聯(lián)合降糖，血糖控制尚可。

2.入院查體

神志清楚，精神極度疲乏，KPS 功能狀態(tài)評(píng)分60 分。體重減輕約3 kg。入院查體：體溫：36.6℃，脈搏：84 次/分，呼吸：19 次/分，血壓：144/78 mmHg。全身皮膚黏膜顏色黃疸，無(wú)皮疹，無(wú)皮下出血，無(wú)水腫，無(wú)肝掌，無(wú)蜘蛛痣。墨菲征(Murphy)征陰性。肝上界位于右鎖骨中線第5 肋間，有肝濁音界，肝區(qū)叩擊痛，腹部移動(dòng)性濁音陰性。腸鳴音正常，每分鐘4 次，無(wú)振水聲，其余未發(fā)現(xiàn)異常。

3.相關(guān)檢查

血細(xì)胞常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù)11.74×109/L，嗜中性粒細(xì)胞比例85.70%，血紅蛋白127 g/L，血小板總數(shù)183×109/L。腫瘤指標(biāo)：癌胚抗原> 994.00 ng/ml，糖鏈抗原CA125 211.20 U/ml，糖鏈抗原CA19-9 184.0 U/ml，血型鑒定(ABO + Rh)：B 型Rh 陽(yáng)性。肝腎功能電解質(zhì)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶156 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶158.2 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)酞酶541.7 U/L，總蛋白53.6 g/L，白球比值1.0，總膽紅素94.2 μmol/L，直接膽紅素25.6 μmol/L，間接膽紅素22.1 μmo1/L，血肌酐226.80 μmol/L，尿素氮17.0 mmol/L，鉀5.50 mmol/L，鈉129.9 mmol/L，鈣1.88 mmol/L。凝血功能：凝血酶原時(shí)間18.3 秒，凝血酶原時(shí)間國(guó)際單位1.54，血漿纖維蛋白降解產(chǎn)物117.87 mg/L，纖維蛋白原4.23 g/L。D-二聚體1878 ng/ml。降鈣素原檢測(cè)：降鈣素原32.36 ng/ml。超敏C 反應(yīng)蛋白檢測(cè)：超敏C 反應(yīng)蛋白147.00 mg/L。尿常規(guī)：尿糖4+，尿膽紅素1+，尿比密1.008，尿蛋白+，白細(xì)胞+，隱血2+。空腹血糖15.67 mmol/L。腹腔彩超示：腹腔氣多并有腹腔積液。胸腔彩超示：雙側(cè)胸腔積液。心臟彩超示：瓣膜退行性病變/二尖瓣少量反流/左室整體收縮及舒張功能未見(jiàn)明顯異常。心包彩超示：心包未見(jiàn)明顯積液。MSCT 胸部平掃+三維重建示：①雙肺多發(fā)微小結(jié)節(jié)；②右肺中葉內(nèi)側(cè)段及左肺上葉下舌段少許斑片及實(shí)變影；③肝內(nèi)膽管多發(fā)結(jié)石并擴(kuò)張；④雙下肺少量胸腔積液。肝臟MRI 平掃+增強(qiáng)+呼吸門(mén)控示：①肝臟多發(fā)占位，考慮惡性腫瘤；肝內(nèi)膽管多發(fā)結(jié)石并明顯擴(kuò)張，肝外膽管壁略增厚強(qiáng)化，膽囊壁增厚、強(qiáng)化；②十二指腸球后和降段信號(hào)可疑異常，相應(yīng)管腔狹窄并胃潴留待除；③肝門(mén)區(qū)、胃小彎側(cè)及腹膜后多發(fā)小淋巴結(jié)；腹盆腔少量積液；④右側(cè)附件區(qū)囊性灶。常規(guī)心電圖檢查示：竇性心律頻發(fā)室性早搏。

4.疼痛評(píng)估

病人訴全身不適，全身多處疼痛，右側(cè)肋骨和劍突下持續(xù)性鈍痛，腹部疼痛癥狀明顯，伴有腹脹、乏力等癥狀。疼痛影響睡眠，靜息時(shí)NRS 評(píng)分3 分，腹部痛覺(jué)敏感，進(jìn)食及活動(dòng)時(shí)疼痛加重，嚴(yán)重影響病人飲食、睡眠及活動(dòng)，出現(xiàn)爆發(fā)痛時(shí)NRS 評(píng)分6分，給予阿片類藥物進(jìn)行治療可緩解。根據(jù)《NCCN成人癌痛指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)，病人目前持續(xù)性疼痛NRS 評(píng)分6 分且考慮為混合性疼痛，肝惡性腫瘤并多發(fā)轉(zhuǎn)移腫瘤。

5.臨床診斷

肝惡性腫瘤；十二指腸繼發(fā)惡性腫瘤；肝門(mén)淋巴結(jié)繼發(fā)惡性腫瘤；腹膜繼發(fā)惡性腫瘤；膽囊繼發(fā)惡性腫瘤；難治性癌痛；肝膽管擴(kuò)張；房性心動(dòng)過(guò)速；梗阻性黃疸；膽道感染；2 型糖尿病。

6.鎮(zhèn)痛治療

入院第1 天，給藥前病人NRS 評(píng)分3 分，根據(jù)《NCCN 成人癌痛指南》及《酮咯酸鎮(zhèn)痛專家共識(shí)》等推薦NSAIDs 具有抗炎、鎮(zhèn)痛雙重作用，不良反應(yīng)少，無(wú)呼吸抑制風(fēng)險(xiǎn)。酮咯酸氨丁三醇注射液列為癌癥三階梯鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)用藥，通常用于手術(shù)疼痛及較嚴(yán)重的急性疼痛的病人進(jìn)行短期的治療。相比于其他NSAIDs 藥物其鎮(zhèn)痛、抗炎療效較強(qiáng)。給予酮咯酸氨丁三醇注射液30 mg靜脈注射，用藥30 min后，疼痛癥狀較前緩解，NRS 評(píng)分1 分。在用藥2 h 后，病人訴上腹部疼痛較入院前加劇無(wú)法入睡，NRS 評(píng)分6 分。根據(jù)WHO 癌痛三階梯治療方案中度疼痛（3分 < NRS 評(píng)分 < 7 分）可使用弱阿片類藥物，也可使用低劑量強(qiáng)阿片類藥物。在疼痛的治療過(guò)程中阿片類藥物治療是基礎(chǔ)性治療，為達(dá)到有效的控制疼痛管理，通常需要根據(jù)癌痛機(jī)制的不同聯(lián)合NSAIDs藥物和（或）輔助鎮(zhèn)痛藥物（如鎮(zhèn)靜劑、抗驚厥類藥物和抗抑郁類藥物等）；該病人加用嗎啡注射液10 mg，每日1 次，皮下注射，25 min 后病人可以順利入睡無(wú)再訴疼痛，NRS 評(píng)分為0 分。

入院第2 天，晨起病人訴昨日睡眠情況較前改善，入睡時(shí)間縮短，疼痛情況明顯緩解。根據(jù)NCCN 指南三階梯治療方案，給藥前病人NRS 評(píng)分4 分，（換算）給予弱阿片類藥物鹽酸曲馬多注射液0.1 g，每日1 次，肌肉注射 + 酮咯酸氨丁三醇注射液30 mg，每日2 次，靜脈注射，在接下來(lái)的6 h 內(nèi)病人達(dá)到較好的鎮(zhèn)痛效果，NRS 評(píng)分4 分。

入院第3～6 天，給予病人嗎啡注射液10 mg，每8 h 1 次，皮下注射液 + 酮咯酸氨丁三醇注射液30 mg，每日2 次，靜脈注射。入院第4 天，病人出現(xiàn)便秘給予開(kāi)塞露40 ml 塞肛，便秘未緩解給予加用口服多庫(kù)酯鈉片300 mg， 每日1 次，期間NRS 評(píng)分2～7 分，爆發(fā)痛3 次，NRS 評(píng)分7 分。

《癌癥疼痛管理藥學(xué)專家共識(shí)》《NCCN 成人癌痛指南》《難治性癌痛專家共識(shí)》及國(guó)內(nèi)外指南均指出，WHO 三階梯鎮(zhèn)痛對(duì)大部分癌痛病人有效，但對(duì)于難治性癌痛病人，為達(dá)到有效的鎮(zhèn)痛，需加用四階梯鎮(zhèn)痛方案。第四階梯鎮(zhèn)痛方案建議采用微創(chuàng)介入的方式治療疼痛，其中包括PCIA 鎮(zhèn)痛技術(shù)、硬膜外給藥等。氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的5～10倍，且起效時(shí)間更快，靜脈給藥后5 min 起效，20 min后達(dá)到峰值血藥濃度，通過(guò)血腦屏障的消除半衰期是28 min，低于嗎啡的166 min，氫嗎啡酮代謝產(chǎn)物無(wú)活性，肝腎不良反應(yīng)小，尤其適用于肝腎功能受損的病人。此外，氫嗎啡酮的不良反應(yīng)存在封頂效應(yīng)，當(dāng)鎮(zhèn)痛需求增加時(shí)可以隨時(shí)追加藥量，加藥后鎮(zhèn)痛效能增加，藥物血漿濃度保持恒定，停止給藥后血藥濃度很快降低，使藥物的不良反應(yīng)不會(huì)隨藥物劑量的增加而加重。

病人住院第1 天至第6 天期間NRS 評(píng)分2～7分，使用嗎啡注射聯(lián)合酮咯酸氨丁三醇注射液，爆發(fā)痛5 次，考慮病人阿片類藥物聯(lián)合NSAIDs 藥物鎮(zhèn)痛效果不佳，判定為難治性癌痛，且用藥期間存在便秘。根據(jù)《癌痛病人靜脈自控鎮(zhèn)痛中國(guó)專家共識(shí)(2023)》緩解爆發(fā)痛的藥物用量建議為每日阿片類藥物總量的10%～20%，PCIA 常用的強(qiáng)阿片類藥物包括氫嗎啡酮注射劑、嗎啡注射劑、芬太尼注射劑、舒芬太尼注射劑、羥考酮注射劑等。氫嗎啡酮適合持續(xù)模式給藥（靜脈或皮下），鎮(zhèn)痛效價(jià)優(yōu)于嗎啡，與嗎啡均可作為中、重度癌痛首選藥物。

入院第7 天給予更改鎮(zhèn)痛藥方案：氫嗎啡酮注射液40 ml (40 mg) + 0.9%氯化鈉注射液100 ml，設(shè)定背景量每小時(shí)2.5 ml，PCIA 量4 ml，鎖定時(shí)間15 min，配置前病人疼痛評(píng)估NRS 評(píng)分7 分。此后病人于當(dāng)天次出現(xiàn)爆發(fā)痛5 次，自行按壓鎮(zhèn)痛泵鎮(zhèn)痛，癥狀緩解，24 h 后疼痛評(píng)估NRS 評(píng)分3 分。計(jì)算前24 h 的總量為1.14 mg×5 mg + 17.1 mg =每日22.8 mg。入院第8 天調(diào)整按壓鎮(zhèn)痛泵鎮(zhèn)痛方案，配置PCIA 泵(140 ml)：氫嗎啡酮注射液40 ml(40 mg) + 0.9%氯化鈉注射液100 ml，設(shè)定背景量每小時(shí)3 ml，PCIA 量5 ml，鎖定時(shí)間15 min，NRS 評(píng)分1 分，無(wú)爆發(fā)痛。

該方案持續(xù)使用4天直至病人出院疼痛控制佳，鎮(zhèn)痛效果滿意，未出現(xiàn)明顯爆發(fā)痛，睡眠質(zhì)量較前有所改善并且便秘癥狀緩解。病人出現(xiàn)呼吸稍費(fèi)力，偶有惡心、嘔吐，考慮為藥物不良反應(yīng)合并病人惡性腫瘤加重引起，給予間苯三酚注射液得到有效的緩解，對(duì)鎮(zhèn)痛效果及病情未產(chǎn)生明顯的影響。氫嗎啡酮PCIA 鎮(zhèn)痛治療過(guò)程中，病人疼痛程度較前明顯減輕，睡眠及飲食情況較前改善，便秘情況亦較前有所改善。氫嗎啡酮PCIA 鎮(zhèn)痛不僅明顯改善了晚期腫瘤病人的疼痛控制情況，也有效地減少了醫(yī)護(hù)工作者的工作量。

7. 討論

肝惡性腫瘤并多發(fā)轉(zhuǎn)移病人由于肝腫瘤并多發(fā)腫瘤不斷生長(zhǎng)對(duì)神經(jīng)組織逐漸產(chǎn)生損傷，從而對(duì)機(jī)體產(chǎn)生較強(qiáng)烈的疼痛影響，最終發(fā)展為難治性癌痛和混合型疼痛。按三階梯鎮(zhèn)痛治療方案，根據(jù)病人的NRS 評(píng)分進(jìn)行調(diào)整用藥，用藥過(guò)程中病人使用嗎啡出現(xiàn)便秘并且疼痛未能得到有效的控制，因此由嗎啡注射液改成氫嗎啡酮注射液，采用PCIA 實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥，該給藥方式實(shí)現(xiàn)劑量滴定和緩解中重度癌痛的持續(xù)治療。氫嗎啡酮因其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，在臨床癌痛管理中表現(xiàn)出較嗎啡更多的優(yōu)勢(shì)。該藥能在給藥后5 min 內(nèi)起效，在血漿濃度達(dá)到峰值后8～20 min 發(fā)揮最強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用，隨后藥物迅速分布于肝臟、脾臟、腎臟和骨骼肌，能顯著降低病人的KPS 評(píng)分和NRS 評(píng)分，提高病人滿意度。與其他阿片類藥物一樣，氫嗎啡酮常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、便秘、頭暈、尿潴留、皮膚瘙癢等。本例病人用藥過(guò)程中出現(xiàn)惡心、嘔吐不良反應(yīng)，在對(duì)癥處理后有效緩解。

專 家 點(diǎn) 評(píng)

廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 盛旺教授：本病例為老年女性，晚期肝癌多發(fā)轉(zhuǎn)移且合并梗阻性黃疸，肝腎功能異常等諸多合并癥，進(jìn)食及消化不佳，一般情況差。起初予以弱阿片類藥物聯(lián)合非甾體藥物鎮(zhèn)痛治療，后加強(qiáng)予以嗎啡注射液聯(lián)合治療，初始疼痛控制尚可，但出現(xiàn)便秘的不良反應(yīng)，且每日用藥次數(shù)高達(dá)5 次以上，反復(fù)靜脈及皮下注射，增加了病人的痛苦及醫(yī)護(hù)人員的工作量。短期此病例進(jìn)展為難治性癌痛，鎮(zhèn)痛效果不佳。改用鎮(zhèn)痛效能更強(qiáng)、不良反應(yīng)尤其是肝腎功能不良反應(yīng)較小的氫嗎啡酮注射液，并滴定劑量，予以自控鎮(zhèn)痛泵給藥，是非常合理有效的臨床措施。后續(xù)治療過(guò)程中，設(shè)定背景量 + 自行按壓鎮(zhèn)痛泵控制爆發(fā)痛，24 h 后即達(dá)到輕度疼痛（NRS 評(píng)分3 分）。鎮(zhèn)痛泵持續(xù)使用4天直至病人出院，疼痛控制佳，鎮(zhèn)痛滿意，未出現(xiàn)明顯爆發(fā)痛，睡眠質(zhì)量及飲食改善，并且便秘癥狀緩解，惡心、嘔吐等藥物不良反應(yīng)較輕。該病例使用氫嗎啡酮靜脈自控鎮(zhèn)痛泵療效好，不良反應(yīng)少，鎮(zhèn)痛起效較快，爆發(fā)性疼痛得到有效的控制。體現(xiàn)了PCIA 的臨床應(yīng)用不僅可以改善晚期腫瘤病人的疼痛，提高滿意度及生活質(zhì)量，同時(shí)也能有效地提高醫(yī)護(hù)人員的用藥安全并減少工作量，值得在臨床中推廣，且對(duì)于部分病人應(yīng)早期使用。

廈門(mén)大學(xué)附屬龍巖中醫(yī)院 林麟教授：本病例診斷明確：肝惡性腫瘤并全腹部多發(fā)轉(zhuǎn)移，患病過(guò)程出現(xiàn)明顯腹脹伴有全身多處疼痛，疼痛部位及性質(zhì)為右側(cè)肋骨和劍突下持續(xù)性鈍痛，疼痛嚴(yán)重影響睡眠，進(jìn)食及活動(dòng)時(shí)疼痛加重，出現(xiàn)爆發(fā)痛次數(shù)多，口服NSAIDs 及弱阿片類藥物滴定效果差，嚴(yán)重影響病人飲食、活動(dòng)，需多次臨時(shí)使用快速起效的強(qiáng)阿片類藥物解救。肝癌的疼痛在治療上非常棘手難以控制，NSAIDs 難以持久，屬于難治性癌痛和混合型疼痛。根據(jù)《難治性癌痛專家共識(shí)》《鹽酸氫嗎啡酮的臨床運(yùn)用進(jìn)展》提及，需方案改進(jìn)，改用鹽酸氫嗎啡酮以微創(chuàng)方式可實(shí)現(xiàn)個(gè)體精準(zhǔn)給藥，因其代謝產(chǎn)物無(wú)活性，肝腎毒副作用小，特別適合此類肝癌伴有嚴(yán)重肝功能受損的病人，其隨時(shí)可因鎮(zhèn)痛需求追加藥量，血漿藥物濃度恒定，停藥后血藥濃度迅速降低，不良反應(yīng)存在封頂。本例病人入院1 周更改后通過(guò)自行按壓及持續(xù)微量泵入，疼痛緩解迅速直至病人出院，出院后便秘、睡眠均改善，其他生活質(zhì)量隨之提高。呼吸費(fèi)力、惡心及嘔吐考慮病人腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致，加用間苯三酚得到緩解，且對(duì)其他治療無(wú)影響。本例病人滴定及藥物轉(zhuǎn)換后，提高了生活質(zhì)量，提升了自理能力，減少醫(yī)護(hù)人員工作量同時(shí)提高了病人依從性又恢復(fù)了病人的自信及尊嚴(yán)，治療方式值得推廣，也是晚期難治性癌痛的新手段。