王溥照 何世波 詹一豐 劉明星

[摘 要]以5-氟尿嘧啶為原料，經(jīng)取代和酰基化反應(yīng)合成目標(biāo)化合物5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯，探討反應(yīng)原料配比、溫度和時(shí)間對(duì)各步產(chǎn)率的影響。這種抗癌藥物關(guān)鍵中間體5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯的合成新方法最佳工藝為：第一步反應(yīng)中原料配比為1∶1.6，反應(yīng)溫度和時(shí)間分別為60℃和2 h；第二步反應(yīng)中原料配比為1∶10，反應(yīng)溫度和時(shí)間分別為80℃和2 h。產(chǎn)物總收率達(dá)65.1%，并經(jīng)¹H-NMR分析表征。該合成工藝路線具有原料廉價(jià)易得、條件溫和、操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)。

[關(guān)鍵詞]抗癌藥物；5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯；5-氟尿嘧啶；化合物合成

[中圖分類號(hào)]R914.4[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

5-氟尿嘧啶是治療直腸癌、胃癌、乳腺癌等嘧啶類抗腫瘤藥物，是早期臨床上使用較廣泛的化療藥物之一。然而，該藥物具有骨髓抑制、胃腸道刺激等副作用，因此，5-氟尿嘧啶前體藥物的研發(fā)受到廣泛關(guān)注，例如，5-氟尿嘧啶-1-乙酸的抗腫瘤效果優(yōu)于5-氟尿嘧啶，特別是在肝癌的治療上取得了較好的療效^[1]，且對(duì)正常心臟成纖維細(xì)胞的毒性更低^[2]；卡莫氟（1-己氨基甲酰氟尿嘧啶）由于其可以抑制負(fù)責(zé)神經(jīng)酰胺降解的溶酶體酶，在控制癌細(xì)胞增殖中起著重要作用，被稱為酸性神經(jīng)酰胺酶抑制劑^[3-4]，與5-氟尿嘧啶相比，其半衰期更長(zhǎng)，毒性更低^[5-6]。5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯是研發(fā)5-氟尿嘧啶前體藥物的關(guān)鍵中間體，其工藝路線是以5-氟尿嘧啶為起始原料，經(jīng)取代和酰基化反應(yīng)合成目標(biāo)化合物5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯（合成路線見(jiàn)圖1）。本文對(duì)其進(jìn)行了表征分析，探討了工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)率的影響。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

DF-101S型集熱式恒溫磁力攪拌器，鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司；RE-52型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；WRS-1C型微機(jī)熔點(diǎn)儀，上海申光儀器儀表有限公司；SHZ-D型循環(huán)水式真空泵，鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司；400M超導(dǎo)核磁共振波譜儀，安捷倫科技有限公司。

氫氧化鈉、鹽酸、二氯亞砜、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）；5-氟尿嘧啶；溴乙酸均為分析純。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

1.2.1 5-氟尿嘧啶-1-乙酸（Ⅱ）的合成 將7.5 g（0.13 mol）氫氧化鉀溶于10 mL水中，加入7.0 g（0.048 mol）5-氟尿嘧啶，攪拌30 min后，加入10.0 g（0.08 mol）溴乙酸的水溶液，加熱至60℃反應(yīng)至終點(diǎn)（TLC跟蹤），冷卻后調(diào)pH至2，過(guò)濾，固體用水重結(jié)晶，得5-氟尿嘧啶-1-乙酸針狀晶體6.2 g，產(chǎn)率為68.7%，m. p. 280～281℃。¹H-NMR（400 MHz， dmso），δ∶13.22（s， 1 H）， 11.91（d， J = 5.0 Hz，1 H）， 8.05（d， J = 6.8 Hz， 1 H）， 4.34（s， 2 H）。

1.2.2 5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯（Ⅰ）的合成 將3.1 g（0.016 mol）5-氟尿嘧啶-1-乙酸置于50 mL圓底燒瓶?jī)?nèi)，加入12 mL（0.16 mol）二氯亞砜，加入3～5滴DMF，加熱至80℃反應(yīng)至終點(diǎn)（TLC跟蹤），蒸除剩余的二氯亞砜，得到黃色固體5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯3.2 g，產(chǎn)率為94.7%，m. p. 267～270℃。¹H-NMR（400 MHz， dmso）， δ∶11.87（d， J=5.0 Hz， 1H）， 8.07（dd， J=6.8， 1.8 Hz， 1 H）， 4.34 （s， 2 H）。

2 結(jié)果與討論

2.1 不同因素對(duì)化合物（Ⅱ）產(chǎn)率的影響

2.1.1 溴乙酸對(duì)產(chǎn)率的影響 選擇溴乙酸作為第一步反應(yīng)的羧甲基試劑，探討不同用量的溴乙酸對(duì)化合物（Ⅱ）產(chǎn)率的影響。

由表1可知，在其他反應(yīng)條件相同情況下，當(dāng)n（5-氟尿嘧啶）∶n（溴乙酸）=1∶1.6時(shí)，化合物（Ⅱ）的產(chǎn)率為68.7%；繼續(xù)增加溴乙酸的量，產(chǎn)率略微降低。因此確定n（5-氟尿嘧啶）∶n（溴乙酸）=1∶1.6作為第一步反應(yīng)的最佳配比。

2.1.2 溫度和時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響 在n（5-氟尿嘧啶）∶n（溴乙酸）=1∶1.6以及其他反應(yīng)條件相同情況下，選擇40℃、50℃、60℃、70℃和80℃作為反應(yīng)溫度，薄層色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)，考察溫度和時(shí)間對(duì)化合物（Ⅱ）產(chǎn)率的影響。

由表2可知，在其他反應(yīng)條件相同情況下，隨著溫度的升高，反應(yīng)達(dá)到終點(diǎn)的用時(shí)逐漸縮短，并且通過(guò)薄層硅膠板發(fā)現(xiàn)在70℃以后副產(chǎn)物逐漸增多，因此選擇60℃下反應(yīng)2 h為最優(yōu)工藝條件。

2.2 不同因素對(duì)化合物（Ⅰ）產(chǎn)率的影響

2.2.1 二氯亞砜對(duì)產(chǎn)率的影響 二氯亞砜作為?；噭?，反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物較少，主要為HCl和SO₂氣體，且容易處理，用堿水吸收即可處理掉。

由表3可知，在其他反應(yīng)條件相同情況下，當(dāng)n（5-氟尿嘧啶-1-乙酸）∶n（二氯亞砜）=1∶10時(shí)，化合物（Ⅰ）的產(chǎn)率為94.7%；繼續(xù)增加二氯亞砜的量，產(chǎn)率有所降低，因此確定n（5-氟尿嘧啶-1-乙酸）∶n（二氯亞砜）=1∶10的摩爾配比作為該步反應(yīng)的最佳配比。

2.2.2 溫度和時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響 在n（5-氟尿嘧啶-1-乙酸）∶n（二氯亞砜）=1∶10以及其它反應(yīng)條件相同下，探討反應(yīng)時(shí)間和溫度對(duì)化合物（Ⅰ）產(chǎn)率的影響，采用薄層色譜跟蹤反應(yīng)終點(diǎn)。

由表4可知，反應(yīng)溫度達(dá)到80℃時(shí)，原料在2 h時(shí)基本達(dá)到反應(yīng)終點(diǎn)。80℃已經(jīng)達(dá)到二氯亞砜的回流溫度，相比于70℃，產(chǎn)率有所增加，因此確定80℃和2 h分別為最優(yōu)反應(yīng)溫度和時(shí)間。

2.3 化合物（Ⅱ）和化合物（Ⅰ）的結(jié)構(gòu)表征

由圖2可看出，化合物（Ⅱ）的核磁氫譜圖如下：¹H-NMR（400 MHz， dmso），δ：13.22（s， 1H）， 11.91（d， J = 5.0 Hz，1H）， 8.05（d， J = 6.8 Hz， 1H）， 4.34（s， 2H）。其中：化學(xué)位移處于4.34的質(zhì)子積分面積為2.00，正好對(duì)應(yīng)亞甲基中處于同一環(huán)境的兩個(gè)質(zhì)子；化學(xué)位移處于8.05的質(zhì)子積分面積為1.01，對(duì)應(yīng)烯烴碳原子上的一個(gè)質(zhì)子；化學(xué)位移處于11.91的質(zhì)子積分面積為1.01，對(duì)應(yīng)亞氨基上的一個(gè)質(zhì)子；化學(xué)位移處于13.22的質(zhì)子積分面積為1.00，對(duì)應(yīng)羧基上的一個(gè)質(zhì)子。以上可證明合成的化合物是目標(biāo)產(chǎn)物（Ⅱ）。

由圖3可看出，化合物（Ⅰ）的核磁氫譜圖如下：¹H-NMR（400 MHz， dmso）， δ∶11.87（d， J=5.0 Hz， 1H）， 8.07（dd， J=6.8， 1.8 Hz， 1H）， 4.34（s， 2H）。其中：化學(xué)位移處于4.34的質(zhì)子積分面積為2.05，正好對(duì)應(yīng)亞甲基中處于同一環(huán)境的兩個(gè)質(zhì)子；化學(xué)位移處于8.07的質(zhì)子積分面積為1.03，對(duì)應(yīng)烯烴碳原子上的一個(gè)質(zhì)子；化學(xué)位移處于11.87的質(zhì)子積分面積為1.00，對(duì)應(yīng)亞氨基上的一個(gè)質(zhì)子。以上可證明合成的化合物是目標(biāo)產(chǎn)物（Ⅰ）。

3 結(jié)論

本合成工藝以5-氟尿嘧啶為起始原料，經(jīng)取代、?；磻?yīng)合成得到5-氟尿嘧啶-1-乙酰氯，兩步反應(yīng)總收率達(dá)65.1%，各步產(chǎn)物經(jīng)¹H-NMR分析表征并確證，且對(duì)每一步的合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化。該合成路線具有操作步驟簡(jiǎn)單、原料易得、條件溫和等優(yōu)點(diǎn)，可望實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。

[ 參 考 文 獻(xiàn) ]

[1] GRAT H， STUEBINGER A， LORENZ K， et al. Sulfophenol sulfony diphenolurea formaldehyde resins[P]. DE：401477， 1991-11-14.

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[3] FURUKAWA M， KARAKAMA T， KAJI M， et al. Collaborative work to evaluate toxicity on male reproductive organs by repeated dose studies in rats 16） effects of short-term administration of carmofur on spermatogenesis[J]. Journal of Toxicological Sciences， 2000， 25：163-171.

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[5] ITO K， YAMAGUCHI A， MIURA K， et al. Oral adjuvant chemotherapy with carmofur （HCFU） for colorectal cancer： Five-year follow-up. Tokai HCFU Study Group-third study on colorectal cancer[J]. Journal of Surgical Oncology， 1996， 63（2）：107-111.

[6] ITO K， YAMAGUCHI A， MIURA K， et al. Prospective adjuvant therapy with Mitomycin C and carmofur （HCFU） for colorectal cancer， 10-year follow-up： Tokai HCFU Study Group， the first study for colorectal cancer[J]. Journal of Surgical Oncology， 1996， 62（1）：4-9.

Study on Synthesis Technology of 5-Fluorouracil-1-Acetyl Chloride

WANG Puzhao， HE Shibo， ZHAN Yifeng， LIU Mingxing

（School of Biological Engineering and Food Science， Hubei Univ. of Tech.， Wuhan 430068， China）

Abstract：A new synthetic method of 5-fluorouracil-1-acetyl chloride， a key intermediate of anticancer drugs， was reported. The target compound 5-fluorouracil-1-acetylchloride was synthesized from 5-fluorouracil by substitution and acylation reaction. The effects of raw material ratio， temperature and time on the yield of each step were discussed. The optimum process is as follows： in the first step， the ratio of raw materials is 1∶1.6， the reaction temperature and time are 60℃and 2 h respectively; in the second step， the ratio of raw materials is 1∶10， the reaction temperature and time are 80℃and 2 h respectively. The total yield of the product was 65.1%， which was characterized by¹H-NMR. The synthetic process has the advantages of cheap and easily available raw materials， mild conditions and simple operation.

Keywords：anti-cancer drugs；5-fluorouracil-1-acetyl chloride；5-fluorouracil；Compound synthesis

[責(zé)任編校：張 眾]