林曼儀, 葉偉杰, 付肖巖

(1. 福建中醫(yī)藥大學, 福建 福州, 350122;2. 福建中醫(yī)藥大學附屬第二人民醫(yī)院 消化內科, 福建 福州, 350003)

近年來,結直腸癌(CRC)總體發(fā)病率保持穩(wěn)定或下降趨勢[1], 老年人群結直腸癌患者的生存率有所提高,但50歲以下人群CRC發(fā)病率呈上升趨勢[2]。這種年齡小于50歲即被診斷為結直腸癌的患者通常定義為早發(fā)性結直腸癌(EO-CRC), 年齡大于50歲的結直腸癌患者為晚發(fā)性結直腸癌(LO-CRC)[3]。有研究[4]分析發(fā)現(xiàn)1990—2019年中國EO-CRC新發(fā)病例及死亡人數(shù)約為8.7萬例和2.6萬例,相比1990年分別增加264.53%及76.92%。EO-CRC發(fā)病率在大多數(shù)高收入國家中呈上升,但意大利、奧地利和立陶宛等國家的EO-CRC發(fā)病率有所下降,源于其對年齡大于40歲的人群啟用糞便檢測、結腸鏡檢查等手段進行CRC平均風險篩查,所以早期篩查對結直腸癌防治工作尤為重要[5]。

1 EO-CRC的發(fā)病機制與防治

1.1 基于遺傳因素

EO-CRC的發(fā)生與遺傳因素密切相關, EO-CRC在癌癥易感基因中具有基因突變的比例為16%～20%, 而在所有年齡組中非高風險特征的隨機CRC患者中比例僅為10%[6]。林奇綜合征又名遺傳性非息肉性大腸癌,是機體錯配修復基因突變引起的家族性遺傳性疾病,這類患者容易合并有大腸癌。在CRC易感基因檢測的研究中, EO-CRC患者患遺傳性癌癥綜合征的概率更高,其中,林奇綜合征和家族性腺瘤性息肉病(FAP)相關的基因突變最為常見。根據(jù)EO-CRC的遺傳因素特征進行基因篩查可能是有效的防治措施之一。依據(jù)CRC錯配修復缺陷的DNA篩查做出的遺傳學診斷,不僅對患者的手術決策(如結腸半切除術或結腸次全切除術等手術方式)和腫瘤的治療選擇(如用于超突變腫瘤的免疫檢查點抑制劑等治療)具有直接影響,而且對患者直系家屬和其他家庭成員的癌癥監(jiān)測也具有指導意義[6]。通過遺傳因素評估EO-CRC的風險,指導EO-CRC家族史人群的管理和治療預后評估。指南在遺傳性結直腸癌高危人群的起始篩查年齡推薦中,不同突變引起林奇綜合征的高危人群接受結腸鏡篩查的最早起始年齡為20～30歲或比家族中最年輕患者發(fā)病年齡提前2～10年,不同程度FAP家系中的高危人群,最早從10～18歲開始接受結腸鏡篩查,每1～2年做1次結腸鏡,并且持續(xù)終生[7]。CRC防治的重點是篩查CRC高風險個體,鑒于EO-CRC發(fā)病率上升的趨勢和有效干預措施的可用性,建議對EO-CRC患者進行遺傳評估,并考慮使用多基因組合進行種系測序。

1.2 基于分子機制

盡管遺傳易感性與CRC風險增加顯著相關,但大多數(shù)EO-CRC是散發(fā)性的,而不是家族性的,隨著對EO-CRC分子機制的深入研究,需要在這個獨特的群體中定制專門的篩查和臨床治療策略。EO-CRC的特征包括遠端腫瘤占優(yōu)勢、分化不良、印戒細胞癌較多、淋巴血管浸潤和神經(jīng)周圍浸潤等,其中許多特征與更高的侵襲性和更差的預后有關。EO-CRC表觀遺傳學變化上主要與基因低甲基化相關, AKIMOTO N等[8]研究發(fā)現(xiàn)EO-CRC與LINE-1低甲基化呈正相關,與高水平CpG島甲基化表型(CIMP)呈負相關。染色體不穩(wěn)定(CIN)是CRC最常見的遺傳學改變,其特征是粗大染色體異常和MSI。EO-CRC中MSI-H的腫瘤更多,微衛(wèi)星穩(wěn)定/高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSS/MSI-H)狀態(tài)與CRC患者年齡的相關性研究[9]顯示, MSS組中,TP53和CTNNB1基因在40歲以下的患者中更常發(fā)生改變,APC、KRAS、BRAF和FAM123B等基因在50歲以上的CRC患者中更常發(fā)生改變, MSI-H組中, 40歲以下的患者BRAF突變率較低,APC和KRAS突變率較高。大規(guī)模的腫瘤分析研究已經(jīng)證明CRC是一種異質性疾病,對EO-CRC分子機制的了解為應用常規(guī)細胞毒性化療或靶向治療的選擇提供了依據(jù)。

2 EO-CRC的危險因素、臨床特征與防治

2.1 避免EO-CRC的危險因素

研究發(fā)現(xiàn)一些危險因素導致EO-CRC的發(fā)病率升高, EO-CRC的防治工作應倡導年輕人了解并避免這些危險因素。EO-CRC潛在危險因素包括男性、年齡增加、種族(黑人和亞洲人), CRC家族史、飲酒、結腸鏡檢查前5年內體質量減輕≥5 kg、炎癥性腸病(IBD)和久坐不動等,相反,阿司匹林的使用、乳制品、蔬菜及維生素D的攝入與EO-CRC的風險降低有關[10]。西式飲食(大量食用紅肉或加工肉類以及膳食纖維攝入量低)與早發(fā)性高危腺瘤的風險增加有關[11]。研究[12]表明,肥胖使女性EO-CRC風險增加近2倍, EO-CRC伴糖尿病患者比沒有糖尿病患者患晚期腫瘤的風險增加了27%。然而,一項針對退伍軍人與正常對照組的研究[10]發(fā)現(xiàn),肥胖和糖尿病與EO-CRC之間沒有關聯(lián),部分相互沖突的結果可以通過研究設計的差異來解釋。TANGESTANI H等[13]通過研究改變高危飲食習慣與CRC風險的關系,發(fā)現(xiàn)對改變飲食習慣依從性更強的個體患CRC的風險降低了20%。所以,在年輕群體中,認識并避免EO-CRC的危險因素對降低其發(fā)病率至關重要。

2.2 提高對EO-CRC臨床癥狀的風險意識

在大部分EO-CRC患者中,缺乏CRC風險意識、對癥狀的低估以及不愿就醫(yī)等可能導致診斷延誤和診斷晚期[14], 所以要強化風險意識。EO-CRC最常見于直腸(35%～37%), 其次是遠端結腸(25%～26%)和近端結腸(22%～23%)[15-16]。70%～95%的EO-CRC患者早期癥狀為便血,部分患者還表現(xiàn)出腹痛、排便習慣改變(包括便秘和腹瀉)、不明原因的體質量減輕和貧血等癥狀[17]。研究[18]表明,腹痛、直腸疼痛和排便習慣改變與EO-CRC風險增加有關。一項對18～49歲退伍軍人的回顧性研究[19]顯示,便血和缺鐵性貧血增加了近10倍的EO-CRC患病風險。對于缺鐵性貧血患者,美國胃腸病學協(xié)會建議男性和絕經(jīng)后婦女接受包括結腸鏡檢查在內的診斷性篩查評估[20]。癥狀表現(xiàn)往往能反映診斷CRC時的分期和預后,因此癥狀的診斷標準對于排除EO-CRC至關重要,建議有便血、排便習慣改變、其他原因體質量減輕或腹痛、貧血等癥狀的年輕患者應將EO-CRC視為鑒別診斷對象之一,當其他檢查(如腹部影像檢查)或干預措施不能改善這些癥狀時,應考慮糞便免疫化學測試(FIT)或電子結腸鏡等檢查。

3 EO-CRC的防治重點

3.1 治療和預后

早期CRC中超過98%的年輕患者治療起步是手術治療,對于晚期CRC,年輕患者的治療方式是手術、放療和化療相結合[21]。EO-CRC患者在晚期(Ⅲ～Ⅵ期)被診斷的可能性更大,且診斷時間和癥狀持續(xù)時間顯著更長[22]。臨床指南不考慮將EO-CRC發(fā)病年齡作為決策治療方式的依據(jù),無論是輔助治療還是轉移治療, EO-CRC和LO-CRC患者的治療選擇是相同的[23]。但是, EO-CRC患者更有可能接受化療,且術后全身平均化療療程比老年CRC患者多2～8倍,在接受手術和術后全身化療的患者中,所有年齡組之間的生存率沒有顯著差異[24]。大部分研究表明EO-CRC患者的預后較差,只有少部分研究顯示存在與老年患者相當甚至更好的預后。從2004年到2015年, EO-CRC相比于LO-CRC死亡風險更高[25], 甚至患者越年輕預后越差[26]。所以,不應推薦EO-CRC患者進行更積極的手術和輔助治療,因為其可能導致過度治療,在EO-CRC的防治方面,應該把重點放在早期篩查上,而不是治療上。

3.2 篩查手段

傳統(tǒng)篩查工具包括結直腸鏡、膠囊內鏡、影像檢查、傳統(tǒng)血清標志物、大便OB等。此外,多項研究發(fā)現(xiàn)糞便檢查、體液活檢等在CRC早期篩查和預后評估方面具有重要意義。多靶點糞便FIT-DNA檢測在CRC診斷中的敏感性高達93%[27]。近年來,越來越多研究表明腸道菌群是CRC腫瘤微環(huán)境中固有部分,腸道菌群失調易引起腸道黏膜屏障功能紊亂,對結直腸癌發(fā)生、發(fā)展起到重要作用,腸道菌群檢測在CRC患者中的早期初篩率為88%, CRC的最新治療策略中包括了調節(jié)腸道菌群等[28]。

除了糞便檢測,體液活檢也是近來研究熱點之一,作為非侵入性的篩查手段,對個體化、精準性的診療上具有很大的優(yōu)勢,用于EO-CRC的早期篩查和預后,例如循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)、外泌體等檢測方法。ctDNA來自腫瘤細胞,占個體總循環(huán)游離DNA(cfDNA)的一小部分,主要循環(huán)于血清中,在CRC手術或輔助治療后預測疾病復發(fā)方面呈高特異性,是早期診斷和監(jiān)測治療后最小殘留疾病(MRD)的可靠標志物。與腫瘤組織活檢相比, ctDNA為非侵入性的檢測方法,不僅存在于血液中,還可來自腦脊液、唾液、胸腔積液、尿液和糞便樣本,樣本來源方便。ctDNA作為早期篩查手段,在早期診斷上具有高靈敏性,優(yōu)于傳統(tǒng)血清標志物檢查,可以反復評估患者腫瘤的基因組特征用以捕獲腫瘤的異質性和進化性。并且,其在腫瘤切除術后治療方案選擇和復發(fā)風險評估上也占有優(yōu)勢, EO-CRC標準治療方案下,檢測到ctDNA的患者可考慮升級輔助治療,降低疾病復發(fā)的風險,未檢測到ctDNA 以及疾病復發(fā)風險較低的患者考慮降級輔助治療,以減少輔助治療的毒性及副作用[29]。外泌體是由細胞胞吐產生的一種細胞外囊泡(EV),幾乎存在于所有的液體中,參與細胞局部和遠端的通訊,其內部含有的核酸(DNA、mRNA、miRNA、lncRNA、循環(huán)RNA)、蛋白質和脂質的信息傳遞,可改變靶細胞的表型和功能。腫瘤來源的外泌體(TDE)與腫瘤微環(huán)境形成、腫瘤發(fā)展、轉移和免疫逃避密切相關。TDE主要源于血液中,還存在于尿、腦脊液、唾液、胸腔積液、腹水、羊水、母乳和支氣管肺泡灌洗液中,具有樣本來源方便、易于識別、高穩(wěn)定性等特點。研究發(fā)現(xiàn)CRC患者GPC1循環(huán)外泌體水平明顯升高,血清中的外泌體mRNA和lncRNA是檢測結直腸癌的生物標志物,在診斷準確性方面優(yōu)于傳統(tǒng)的血清生物標志物。TDE攜帶的各種耐藥性相關分子接觸腫瘤靶細胞受體,促進抗凋亡途徑,導致腫瘤治療的耐藥性,在評估治療效果中有潛在作用[30]。除了傳統(tǒng)篩查工具,將糞便檢測和體液活檢充分利用于EO-CRC的早期篩查中有望在預防疾病和降低發(fā)病率、致死率方面做貢獻。

3.3 早期篩查策略

目前,早期篩查是防治EO-CRC最理想的措施,可用于無癥狀的EO-CRC患者早期診斷和預防。結腸鏡檢查被認為是結直腸癌篩查的金標準,鑒于指南對通過行結腸鏡檢查進行篩查的推薦年齡(≥50歲),以及大部分年輕人對EO-CRC認識較少、缺乏風險意識、不愿就醫(yī)等導致診斷推遲、診斷晚期,需要特別注意早期篩查對于EO-CRC診治的作用。鑒于EO-CRC的發(fā)病與遺傳因素高度相關的特征,家族史的篩查可認為是早期發(fā)現(xiàn)和預防EO-CRC的有效手段,研究[31]發(fā)現(xiàn)98%符合家族史這一篩查標準的人可以更早地發(fā)現(xiàn)甚至預防CRC?；谌鸬淙珖秶鷥鹊募彝グ┌Y數(shù)據(jù)研究[32]發(fā)現(xiàn),具有不同CRC家族史的人群比沒有家族史的同齡人早3～29年達到0.44%的CRC風險,相當于50歲的平均風險人群10年累積的風險。中國指南推薦有1個及以上一級親屬罹患CRC的人群接受結直腸癌篩查的起始年齡為40歲或比一級親屬中最年輕患者提前10歲[7]。

CRC的篩查指南多基于家族史,但不考慮生活方式、環(huán)境或遺傳危險因素等,JEON J等[33]從1992—2005年的9 748例CRC患者和10 590名正常對照者中收集數(shù)據(jù),用于開發(fā)包括生活方式、環(huán)境及遺傳變異在內的CRC平均風險模型,并發(fā)現(xiàn)其評估CRC風險的準確性高于基于家族史的風險評估,所以,制定個性化CRC平均風險模型可作為EO-CRC預防策略的第一步。策略結合遺傳風險評分、年齡、性別、危險癥狀、飲食、生活方式、環(huán)境和體質因素等建立平均風險模型,使用風險預測模型指導風險分層,優(yōu)化早期發(fā)現(xiàn)和預防[34]。中國CRC篩查指南匯總了國內外結直腸癌平均分險模型,建議綜合個體年齡、性別、BMI等基本信息、結直腸癌家族史、腸息肉等疾病史、以及吸煙、飲酒等多種危險因素來進行綜合判定,并考慮將糞便潛血試驗、其他實驗室檢查結果、適用人群實際情況納入風險等級較高的其他因素以提高風險預測效能,最終確定結直腸癌高危人群的判定標準,篩查工具包括結腸鏡、FIT、乙狀結腸鏡、結腸CT成像技術、多靶點糞便FIT-DNA檢測等,并以結腸鏡為CRC篩查的金標準[7]。體液活檢作為非侵入性篩查手段,在EO-CRC早期診斷上具有潛在優(yōu)勢,為實現(xiàn)EO-CRC篩查的新前景。

4 小 結

CRC預防的重點在于早期篩查和及時診斷。目前,對于早期篩查年齡的覆蓋人群極易忽略EO-CRC, 且國內對EO-CRC的相關臨床研究還不夠深入,因此要擴大國內EO-CRC相關方面的研究?；贓O-CRC發(fā)病率和致死率的現(xiàn)狀,要重視EO-CRC的防治,特別是亟需建立50歲以下患者的平均風險模型,進行風險分層以完善篩查策略,以及在早期診斷中推廣最新的篩查手段。