聶榮軍, 李書有, 張維明, 韋志松, 黃 歡, 林國享

(廣西醫(yī)科大學附屬武鳴醫(yī)院 腫瘤科, 廣西 南寧, 530199)

原發(fā)性肝癌(PHC)是指來源于干細胞或肝內(nèi)膽管上皮細胞的惡性腫瘤,是常見的惡性腫瘤類型之一,惡性程度高、預后差[1]。根據(jù)中國國家癌癥發(fā)布中心公布的數(shù)據(jù), 2020年中國肝癌發(fā)病41萬例,排在癌癥種類發(fā)病第5位[2]。臨床上常用的肝癌治療手段主要包括肝切除術、肝移植術、局部治療[包括肝動脈化療栓塞術(TACE)、射頻消融治療(RFA)、放射治療]、全身治療(包括靶向治療、化學治療、免疫治療、中醫(yī)中藥治療等)[3]。

根治性手術切除是早期原發(fā)性肝癌的首選方案,主要適用于肝臟儲備功能良好的Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期以及部分Ⅱb期、Ⅲa期患者。對于中晚期肝癌,則采取局部治療聯(lián)合全身治療的綜合治療方案[4]。本研究對熱療在肝癌中的應用進行歸納總結,現(xiàn)綜述如下。

1 熱療治療腫瘤的原理

熱療應用致熱源的熱效應,提高全身或腫瘤組織的溫度,利用熱作用及其繼發(fā)效應維持一定時間以殺滅腫瘤細胞。主要分子機制如下。

1.1 熱療對腫瘤細胞的直接破壞

高熱致細胞膜損傷使細胞通透性增加引起蛋白外溢,核染色質結構發(fā)生改變。同時,高熱可致高爾基體受到損壞,內(nèi)質網(wǎng)運來的蛋白類物質無法進一步加工、存儲和運輸,細胞結構無法修復致細胞進一步破壞而最終死亡[5]。

1.2 熱療影響腫瘤細胞DNA損傷修復

細胞內(nèi)轉錄、DNA復制、DNA修復,都需要細胞內(nèi)動態(tài)蛋白復合體的正常功能,熱療的加熱作用導致蛋白復合體展開和聚集受損而喪失正常功能,抑制DNA合成及修復,從而抑制腫瘤細胞的增殖并促進其凋亡。該作用可在腫瘤細胞受到放療、化療等因素作用下進一步放大,是熱療治療增敏的作用原理[6]。

1.3 熱療促進腫瘤細胞凋亡

高熱導致蛋白質聚集,并在G2/M期阻止細胞周期進展; 高熱還誘導細胞產(chǎn)生大量的活性氧導致細胞抗氧化能力減弱,細胞毒性程度增加,觸發(fā)過氧化反應,誘導細胞內(nèi)物質發(fā)生過氧化,使細胞內(nèi)結構發(fā)生不可逆損傷導致細胞凋亡[7]。熱療分為局部熱療(包括淺表熱療、腔內(nèi)加熱和插植熱療)、區(qū)域熱療(深部腫瘤加熱及各種熱灌注技術)、整體熱療,臨床上常將深部熱療應用于肝癌治療。

2 熱療聯(lián)合局部治療在肝癌中的應用

除了早期肝癌患者的手術治療外, TACE、射頻消融、放療等局部治療手段是中晚期肝癌的重要選擇,熱療聯(lián)合局部治療可起到協(xié)同殺傷、治療增敏的作用,顯著改善肝癌療效及總生存期[8-9]。

2.1 熱療聯(lián)合TACE

TACE是治療中晚期肝癌最常用手段,其采用個體化、大劑量碘油加局部灌注化療藥物,利用高濃度的化療藥物直接作用于腫瘤及栓塞劑阻斷腫瘤供血動脈,從而直接和間接引起腫瘤缺氧壞死[10]。由于肝組織側支循環(huán)豐富、腫瘤組織新生血管能力強,單純TACE治療往往無法達到理想的療效, TACE常與靶向、化療、放療、射頻消融、免疫治療等聯(lián)合應用[11-12], 也可作為根治性切除手術的輔助治療[13]。研究[14-15]發(fā)現(xiàn), TACE聯(lián)合熱療可以提高中晚期肝癌療效。彭冰等[16]研究發(fā)現(xiàn), TACE術后放療聯(lián)合熱療可增強中晚期患者近期療效,提高生存率及減少不良反應。熱療聯(lián)合TACE的療效明顯,其安全性也得到普遍的認可。黃芹青等[17]研究納入62例中晚期原發(fā)性肝癌患者并隨機分為2組,研究組接受TACE聯(lián)合深部熱療,對照組接受單純TACE, 結果顯示研究組的腫瘤控制有效率67.7%顯著高于對照組的38.7%, AFP下降水平也更顯著,治療組總生存率、中位生存時間均顯著優(yōu)于對照組,并未增加治療毒性。薄雪萍等[18]將50例接受超選擇性肝腫瘤供血動脈化療栓塞術(S-TACE)原發(fā)性肝癌患者隨機分為2組,治療組25例患者接受S-TACE聯(lián)合肝區(qū)局部高頻深部熱療治療,對照組患者則單純接受S-TACE治療,結果發(fā)現(xiàn)治療組患者肝功能保護更好,血管生成因子VEGF等下降更顯著,手術治療副反應發(fā)生率更低, 2年生存率更高。相關研究[19]還表明熱療可有效緩解患者TACE術后肝區(qū)疼痛,提高生活質量,降低血管生成因子,增強免疫調(diào)節(jié)功能等。

2.2 熱療聯(lián)合射頻消融

射頻消融是肝癌常用治療手段之一,主要利用具有消融和切割功能的射頻治療儀發(fā)出射頻電流,電流流經(jīng)人體組織時,因電磁場的快速變化使組織內(nèi)水分子高速運動產(chǎn)生熱量,致使腫瘤組織溫度升高、水分蒸發(fā)、干燥、固縮脫落以致無菌性壞死而達到治療腫瘤目的[20]。RFA常用與TACE序貫應用,并配合靶向治療、免疫治療等,可有效提高治療有效率及生存率[21-22]。王薇等[9]將100例原發(fā)性肝癌、肝轉移患者隨機分成2組,對照組接受TACE術,觀察組則在TACE術后射頻消融聯(lián)合熱療,結果顯示觀察組總體有效率顯著高于對照組,并一定程度上改善了患者的生活質量。此外,張厚云等[23]納入84例中晚期肝癌患者分組接受射頻消融、高頻熱療、射頻消融聯(lián)合高頻熱療治療,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組患者外周血T細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)更高, AFP下降顯著優(yōu)于其他2組。

2.3 熱療聯(lián)合放療

放射治療是利用放療設備產(chǎn)生的光子或粒子射線在腫瘤組織中產(chǎn)生電離輻射,破壞腫瘤細胞的DNA結構從而抑制腫瘤細胞增殖、殺傷腫瘤細胞,最終達到治療腫瘤目的[24], 肝癌主要采用調(diào)強放射治療(IMRT)方式。

熱療和放療在細胞增殖周期的作用位點不同,熱療主要對S期細胞起作用,放療主要作用于G1和G2/M期細胞,因此兩者在細胞時相上有互補作用; 熱療對低pH值腫瘤細胞作用效果好,而放療則對高pH值細胞作用更明顯,故在腫瘤細胞外環(huán)境方面,熱療與放療也有互補作用[25-26]; 熱療還可通過改善腫瘤乏氧狀態(tài),增加放療敏感性[27]。南征等[28]收集2018年1月—2019年1月收治的50例中晚期肝細胞肝癌患者,對比接受調(diào)強放療聯(lián)合局部熱療(n=25)和單純調(diào)強放療(n=25)的2組患者,結果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組患者客觀緩解率顯著高于單純放療組。YU J I等[29]開展的一項TACE術后接受放療聯(lián)合熱療治療合并門靜脈腫瘤血栓肝細胞癌的前瞻性Ⅱ期試驗中, 46例患者于TACE術后1周接受每周2次共6周的熱療、術后2周開始接受放療(35 Gy/10次),結果顯示接受該聯(lián)合治療方案患者完全緩解10例(21.7%), 部分緩解27例(47.8%), 大多數(shù)毒性為Ⅰ級或者Ⅱ級,結論為該聯(lián)合治療模式有良好的治療應答率和可接受的毒性。彭冰等[16]的研究納入63例已行TACE術治療的原發(fā)性肝癌患者,隨機分為2組分別接受伽馬刀聯(lián)合熱療(實驗組)和單純接受伽馬刀(對照組)治療,放療為4 000～6 600 cGy/20～33 f, 熱療為每周2次。對比實驗組、對照組結果,有效率70.59%、58.62%, 局部控制率91.8%、79.31%, 實驗組1～3年生存率更顯著增高; 結果顯示放療聯(lián)合熱療可以顯著提高患者近期臨床緩解率,延長生存期,提高患者功能評分KPS, 降低AFP水平,且未增加不良反應。當然,臨床實際中,熱療聯(lián)合放療往往是在TACE術基礎上應用,相關報道[30]表明三者聯(lián)合應用對提高近期療效、生存率都有明顯作用,且并未增加毒副作用。

3 熱療聯(lián)合全身治療在肝癌中的應用

肝癌全身治療主要包括分子靶向治療、化學治療、中醫(yī)中藥治療及抗病毒治療等,近年來興起的免疫治療也被廣泛應用于肝癌中。

3.1 熱療聯(lián)合免疫治療及靶向治療

靶向治療是肝癌全身治療的重要一線治療手段,包括多靶點絡氨酸激酶抑制劑(TKI)(包括侖伐替尼、索拉非尼、多納菲尼等)、血管生成因子受體(VEGFR)拮抗劑(阿帕替尼、阿昔替尼等)、VEGF/VEGFR單抗(貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗)等[31-32]。此外,近年來快速發(fā)展的免疫檢查點抑制劑(ICIs)治療也已成為肝癌全身治療的重要組成部分,但目前的證據(jù)表明單一ICIs治療肝癌的有效率仍較低,無法獨立成為肝癌的一線治療方案[33]。國內(nèi)外指南推薦免疫治療藥物如阿替利珠單抗、信迪利單抗等主要聯(lián)合靶向治療藥物貝伐珠單抗應用在不可切除或轉移性肝癌的一線治療,較單獨使用免疫或靶向藥物可獲得更好的療效[34]。

熱療能有效地激活機體免疫活性,并能誘導一些凋亡基因表達,提高靶向治療、免疫治療及抗血管生成治療等的療效[35-36]。來自劍橋大學GRAY M D等[37]的Ⅰ期前瞻性臨床試驗中,使用聚焦超聲熱療技術促進腫瘤靶向治療藥物向腫瘤組織內(nèi)的輸送,可顯著改善腫瘤內(nèi)靶向藥物的劑量,實現(xiàn)給定藥物劑量的合理分布。另一項臨床研究[38]也得出了相似的結果。孫俊仁等[39]開展的一項在實體瘤患者使用熱療聯(lián)合過繼T細胞免疫治療的Ⅰ期臨床試驗中,將33例實體瘤患者納入研究,分別接受熱療聯(lián)合過繼T細胞免疫治療患者和僅接受T細胞免疫治療,檢測患者經(jīng)不同治療后外周血測量細胞因子水平和淋巴細胞亞群,結果發(fā)現(xiàn)接受聯(lián)合治療可更好地促進T細胞受體多樣性,血清IL-2、IL-4、TNF-α和IFN-γ出現(xiàn)更好變化。由于中晚期肝癌的治療往往是采取綜合治療,目前有關熱療聯(lián)合靶向及免疫治療的證據(jù)更多融合于TACE、RFA、IMRT等[40-41]。

3.2 熱療聯(lián)合化療

肝癌的化療主要用于一線治療不適合手術切除或局部治療的局部晚期和轉移性肝癌,常選用FOLFOX4方案[42]。熱療與化療藥物聯(lián)合應用,可以擴張腫瘤局部血管、增加腫瘤組織血流,增加腫瘤細胞通透性,利于藥物進入細胞內(nèi),并促進藥物與腫瘤細胞DNA的結合,抑制癌細胞DNA損傷修復,從而增強化療的療效[43]。HUANG Z Z等[44]的研究表明熱療聯(lián)合HSP90抑制劑化療藥阿螺旋霉素(17-DMAG), 可增加肝癌細胞活性氧和促進DNA損傷而提高肝癌細胞G2/M期阻滯和細胞凋亡率而提高療效。研究發(fā)現(xiàn)17-DMAG聯(lián)合1.5 h全身熱療可顯著抑制小鼠移植瘤生長,結果提示熱療可以提高肝癌對17-DMAG藥物的敏感性。GAO J等[45]通過體內(nèi)外實驗研究發(fā)現(xiàn),應用42 ℃高頻熱療可以促進脂質體阿霉素進入肝癌HepG2細胞,從而提高化療藥阿霉素對肝癌細胞的殺滅作用,提高肝癌的療效。

劉海波等[46]納入126例接受FOLFOX4方案化療的晚期原發(fā)性肝癌患者并隨機分配成2組,治療組66例每周期化療期間聯(lián)合局部區(qū)域熱療,每天1次,共5次; 對照組則單純接受化療。對比治療組、對照組結果,完全緩解7、2例,部分緩解13、6例,疾病穩(wěn)定18、14例, 中位生存時間7.2、6.5個月,提示熱療聯(lián)合FOLFOX4化療方案可提高治療晚期原發(fā)性肝癌療效。此外,李巍等[47]在探討奧沙利鉑化療方案聯(lián)合熱療治療原發(fā)性肝癌的臨床療效的研究中,將90例原發(fā)性肝癌患者隨機分為觀察組和對照組(各45例),對照組常規(guī)接受奧沙利鉑化療,觀察組則在化療基礎上聯(lián)合應用熱療。結果發(fā)現(xiàn)觀察組治療有效率、血液免疫細胞(CD4+、CD4+/CD8+及NK細胞等)含量顯著高于對照組,且不良反應更少。

3.3 熱療聯(lián)合中醫(yī)中藥治療

中國傳統(tǒng)中醫(yī)中藥有提高肝癌患者機體免疫抵抗力、減輕肝癌局部及全身治療不良反應的作用,并可在局部治療后護肝利膽,延長生存期,提高總生存率,降低復發(fā)和提高生活質量[48]。周宇姝等[49]研究熱療結合健脾理氣抑瘤方體外誘導人肝癌細胞HepG2凋亡的作用和機制,結果發(fā)現(xiàn)與單純使用健脾理氣抑瘤方相比,聯(lián)合應用熱療可明顯抑制肝癌細胞增殖和誘導細胞凋亡,其機制可能與上調(diào)促凋亡蛋白Bax的表達、下調(diào)抑凋亡蛋白Bcl-2的表達有關,表明熱療與中藥聯(lián)合有明顯的協(xié)同效應。相關研究[50]還表明,雷公藤內(nèi)脂醇聯(lián)合熱療較單純應用雷公藤內(nèi)脂醇更有效地抑制肝癌細胞增殖并促進其凋亡,其機制可能是該聯(lián)合治療方案上調(diào)P62蛋白表達、抑制細胞自噬。在臨床證據(jù)方面,梁桂杰等[51]的研究納入84例中晚期原發(fā)性肝癌患者,對照組40例接受TACE+熱療治療方案,治療組44例患者給予益脾正肝方+TACE+熱療方案,結果顯示治療組患者血清腫瘤標志物AFP、CEA、TPA、CA199等均較對照組顯著降低,肝功能保護更好。也有相關報道[52]表明外敷中藥聯(lián)合深部熱療治療中晚期肝癌可延長生存時間,提高生活質量。

4 總結與展望

肝癌惡性程度高,預后差,生存率低,中晚期肝癌常采取綜合治療方案。熱療作為有效的腫瘤治療手段之一,常聯(lián)合局部、全身治療應用于肝癌治療,與TACE、射頻消融、放化療、靶向治療及免疫治療等有協(xié)同效應,在提高療效、生存率及生活質量上有良好作用。