賈尚潔 陳 濤 李啟杰

慢性自發(fā)性蕁麻疹（chronic spontaneous urticaria， CSU）是以反復(fù)發(fā)作的風(fēng)團(tuán)伴嚴(yán)重瘙癢為主要臨床表現(xiàn)的皮膚科疾病，部分患者甚至?xí)霈F(xiàn)血管性水腫。其病程持續(xù)6 周以上，每周發(fā)作不少于2 次。然而，該病發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前部分CSU患者臨床治療效果欠佳，嚴(yán)重降低了患者生活質(zhì)量。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)脂肪因子在CSU 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，現(xiàn)將二者相關(guān)性研究的最新進(jìn)展作一總結(jié)。

1 CSU的發(fā)病機(jī)制

CSU 的發(fā)病機(jī)制具有免疫及變態(tài)反應(yīng)的特征，目前的報(bào)道認(rèn)為，肥大細(xì)胞脫顆粒、組胺及細(xì)胞因子的釋放是CSU 發(fā)病的核心環(huán)節(jié)［1］。以往研究發(fā)現(xiàn)，CSU 的皮損處存在肥大細(xì)胞增殖及脫顆?，F(xiàn)象，風(fēng)團(tuán)區(qū)域有單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞在血管周?chē)?rùn)［2］。而嗜酸性粒細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞的免疫失調(diào)，促進(jìn)白細(xì)胞介素（interleukin， IL）-3、IL-6、IL-31 等細(xì)胞因子的趨化，進(jìn)而參與CSU 的進(jìn)展。同時(shí)，嗜酸性粒細(xì)胞源性干細(xì)胞因子能促進(jìn)肥大細(xì)胞募集和成熟，甚至導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒［3］。目前，學(xué)術(shù)界認(rèn)為CSU 的自身免疫機(jī)制主要分為兩種類型：I 型自身過(guò)敏型和Ⅱb 型自身免疫型。前者與抗自身抗原的 IgE 相關(guān)，針對(duì)自身過(guò)敏原的IgE 與皮膚肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上表達(dá)的高親和力IgE 受體（FcεRI）結(jié)合，調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞活化，同時(shí)釋放組胺、激肽和細(xì)胞因子等介質(zhì)，導(dǎo)致肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的信號(hào)通路發(fā)生紊亂，從而促進(jìn) CSU 的發(fā)??；后者是指肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上發(fā)展針對(duì)FcεRI 或IgE 的自身抗體，當(dāng)體內(nèi)免疫微環(huán)境失衡時(shí)，介導(dǎo)激活肥大細(xì)胞［4］。Ⅱb 型自身免疫型CSU 具有病情嚴(yán)重程度較高、總IgE 水平低、IgG 抗甲狀腺過(guò)氧化物酶水平升高等特點(diǎn)［5］。CSU 常伴有其他自身免疫性疾病，如自身免疫性甲狀腺疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎、皮肌炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等［2］。這部分患者的發(fā)病考慮與自身抗體的存在相關(guān)，自身抗體結(jié)合在肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面時(shí)，可能導(dǎo)致細(xì)胞的活化和脫顆粒；同時(shí)免疫復(fù)合物等自身抗原的釋放，進(jìn)一步激活補(bǔ)體途徑，導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒以及降低肥大細(xì)胞對(duì)其他刺激的閾值。

此外，炎癥標(biāo)志物如C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、IL-6 及纖維蛋白降解產(chǎn)物D-二聚體水平的升高都與CSU 的活動(dòng)期和嚴(yán)重程度密切相關(guān)［6］。維生素D 具有潛在的免疫調(diào)節(jié)活性，可以增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的數(shù)量和免疫抑制活性，抑制促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，以及影響肥大細(xì)胞的增殖、存活、分化等功能，從而影響CSU 的進(jìn)展。研究表明，維生素D 通過(guò)抑制PI3K/Akt/p38-MAPK/HIF-1α 通路，減少肥大細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，從而抑制血管擴(kuò)張［7］。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)也顯示，為CSU 患者補(bǔ)充維生素D，可降低CSU 嚴(yán)重程度評(píng)分、減少皮損數(shù)量、改善瘙癢等臨床癥狀并縮短病程［8-9］。

2 脂肪因子與CSU的相關(guān)性

2.1 脂肪因子概述 脂肪組織是一種高度活躍的內(nèi)分泌器官，能分泌多種脂肪因子，包括脂質(zhì)蛋白2（lipocalin-2，LCN2）、脂聯(lián)素、瘦素及抵抗素等可溶性分子，主要與機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育、調(diào)節(jié)脂質(zhì)和糖代謝、分泌炎癥因子等功能密切相關(guān)。然而，在某些病理情況下，如肥胖或代謝綜合征時(shí)，異常分泌的脂肪因子將導(dǎo)致分泌功能紊亂、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、過(guò)度炎癥反應(yīng)等。以往研究發(fā)現(xiàn)，肥胖期間會(huì)產(chǎn)生全身性炎癥表征，其特點(diǎn)表現(xiàn)為炎癥因子［如 CRP、IL-6、LCN2、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）、瘦素和脂聯(lián)素］的過(guò)度分泌，同時(shí)抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)因子分泌不足［10-11］。另外，脂肪因子還促進(jìn)巨噬細(xì)胞中免疫調(diào)節(jié)因子的分泌，激活的巨噬細(xì)胞可分泌巨噬細(xì)胞趨化因子-1，誘導(dǎo)單核細(xì)胞向炎癥位置的局部聚集。

近年來(lái)，因肥胖人群的增加以及脂肪組織本身具有獨(dú)特的代謝及免疫功能，關(guān)于脂肪因子的研究逐漸增多。脂肪因子可直接靶向人類肥大細(xì)胞，例如激活聚集在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的肥大細(xì)胞釋放血管生成化合物以及促炎介質(zhì)［12］。此外，肥胖患者中的循環(huán)類胰蛋白酶水平顯著升高［13］。類胰蛋白酶是肥大細(xì)胞內(nèi)含量最多的蛋白質(zhì)，也是肥大細(xì)胞脫顆粒的標(biāo)志物。一項(xiàng)包含85 例CSU 患者的臨床研究結(jié)果表示，身體質(zhì)量指數(shù)較高的CSU 患者病程相對(duì)較長(zhǎng)，超重和肥胖可能與CSU 有關(guān)［14］。另有研究報(bào)道，約30% 的CSU 患者患有代謝綜合征，并且此類患者呈現(xiàn)出較高的蕁麻疹活動(dòng)評(píng)分（urticaria activity score，UAS）、治療效果較差等特點(diǎn)［15］。因此，部分學(xué)者關(guān)于脂肪因子是否參與并促進(jìn)CSU 的炎癥過(guò)程進(jìn)行假設(shè)與研究。

2.2 LCN2 與CSU LCN2，又名中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL），是參與先天免疫反應(yīng)的重要成員，在細(xì)胞凋亡和感染急性反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，其可增強(qiáng)宿主免疫防御能力并限制炎癥反應(yīng)對(duì)健康組織產(chǎn)生有害影響。LCN2 是通過(guò)上調(diào)人白細(xì)胞抗原G 在CD4+T 細(xì)胞中的表達(dá)水平和維持 T 細(xì)胞調(diào)節(jié)分子來(lái)增強(qiáng)免疫耐受能力。有研究表明，LCN2 通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞向炎癥部位的募集，以控制炎癥反應(yīng)的起始、持續(xù)和消退［15］。Trinh 等［16］研究發(fā)現(xiàn)，難治性CSU 患者的血清中LCN2 水平降低，且LCN2 與蕁麻疹嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，LCN2 可能調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞與血小板活化因子、白三烯B4 及脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）結(jié)合，從而抑制炎癥反應(yīng)。因此，抑制LCN2 可減弱其對(duì)中性粒細(xì)胞趨化性的調(diào)節(jié)作用，繼而導(dǎo)致難治性CSU 的炎癥反應(yīng)持續(xù)存在。另一項(xiàng)研究表明，CSU 患者血清LCN2 水平顯著高于對(duì)照組， 且LCN2 與UAS 有直接關(guān)系，推測(cè)LCN2 可能是評(píng)估CSU 患者疾病活動(dòng)程度及治療效果的標(biāo)志物［17］。然而，LCN2 在CSU 發(fā)病中的具體作用機(jī)制仍有待確定。

2.3 脂聯(lián)素與CSU 脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性蛋白質(zhì)，且是一種免疫調(diào)節(jié)劑，具有促凋亡、促氧化、抗炎作用。脂聯(lián)素調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化和增殖，且可降低T 淋巴細(xì)胞的反應(yīng)性和B 淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生。另一方面，脂聯(lián)素還可通過(guò)作用于巨噬細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞抑制 IL-6 和 TNF-α 分泌，增加 IL-10分泌和 IL-1 受體拮抗劑［18］。近年來(lái)研究表明，脂聯(lián)素在自身免疫性疾病中具有促炎作用，這與其在肥胖相關(guān)疾病發(fā)展中的保護(hù)作用相反［19］。目前，脂聯(lián)素在CSU 發(fā)病機(jī)制中的作用尚存在爭(zhēng)議。Trinh 等［16］研究描述了CSU 中促炎和抗炎脂肪因子的失衡，即CSU 患者血清中LCN2 水平顯著升高，而脂聯(lián)素的水平顯著降低。另有研究指出，脂聯(lián)素的血清濃度水平受活化肥大細(xì)胞分泌的 IL-6、TNF-α、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等細(xì)胞因子影響［20］。然而，Adamczyk 等［21］研究結(jié)果表示，CSU 患者與健康對(duì)照組間的脂聯(lián)素水平差異并不顯著。他們推測(cè)脂聯(lián)素的抗炎和促炎作用取決于其同種亞型在血液中的比例，遺憾的是其未進(jìn)一步分析樣本中各種脂聯(lián)素亞型濃度的差異。由于目前相關(guān)研究和實(shí)驗(yàn)證據(jù)太少，CSU 與脂聯(lián)素的相關(guān)性還有待大量的實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

2.4 瘦素與CSU 瘦素是一種由染色體7q31.3 上的肥胖基因編碼的蛋白質(zhì)，主要由皮下脂肪組織合成和分泌，且被視為調(diào)節(jié)代謝、炎癥及機(jī)體穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因子［22］。瘦素也是最重要的促炎脂肪因子，其刺激先天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞產(chǎn)生 IL-1、IL-6 及 IL-12，并增強(qiáng)活性氧的釋放。瘦素可以激活嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的趨化性［23］，還可以通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的釋放來(lái)促進(jìn)肥大細(xì)胞脫顆粒并分泌組胺和趨化因子CCL3［24］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞上表達(dá)瘦素和瘦素受體，并認(rèn)為瘦素的分泌可能由調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞活化和脫顆粒的相同因子控制［25］。因此，該學(xué)者推測(cè)瘦素可能具有調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞旁分泌和/或自分泌的作用。作為由肥大細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的疾病，CSU 的發(fā)病可能與瘦素的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。Luis 等［26］研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，60%~70%的CSU 患者體內(nèi)顯示出高水平的瘦素。另一項(xiàng)針對(duì)60 例CSU 患者的對(duì)照研究通過(guò)UAS 進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)CSU 患者的血清瘦素水平較高，并且瘦素水平與蕁麻疹嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［27］。

2.5 其它脂肪因子與CSU 除上述以外，脂肪因子還包括內(nèi)脂素、抵抗素以及趨化素等。內(nèi)脂素受TNF、糖皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)激素調(diào)控，具有促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放的作用。此外，內(nèi)脂素可以作用于單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，且誘導(dǎo)單核細(xì)胞共刺激分子的表達(dá)［28］。抵抗素是一種由體內(nèi)白色脂肪組織分泌的激素，主要參與能量代謝平衡的調(diào)節(jié)。抵抗素主要通過(guò)作用于人白細(xì)胞的Toll 樣受體，促進(jìn)IL-6、IL-12 等促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生［29］。目前僅一項(xiàng)研究表示，CSU 組與對(duì)照組患者的血清抵抗素平均水平相似［30］，提示抵抗素可能與CSU 的炎癥反應(yīng)無(wú)關(guān)。趨化素作為具有趨化性的脂肪因子，是早期免疫反應(yīng)的重要介質(zhì)，然而其抗炎和促炎的具體機(jī)制尚未明確。據(jù)報(bào)道，趨化素通過(guò)募集和活化漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞、抑制巨噬細(xì)胞影響炎癥過(guò)程，從而參與多種自身免疫性疾?。?1］。大量研究指出，以上3 種脂肪因子在介導(dǎo)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病以及炎癥性腸病等免疫性疾病的發(fā)生過(guò)程中起重要作用［32-34］。雖然目前內(nèi)脂素及趨化素參與CSU 發(fā)病的作用尚未見(jiàn)報(bào)道，但也為脂肪因子在CSU 發(fā)病中的研究提供了一個(gè)有價(jià)值的、新的方向。

3 總結(jié)

綜上所述，越來(lái)越多的文獻(xiàn)報(bào)道脂肪因子在自身免疫性疾病中發(fā)揮著重要作用。然而脂肪因子在CSU 發(fā)病機(jī)制中的作用尚未得到充分解釋。根據(jù)現(xiàn)有研究證據(jù)，脂肪因子可能通過(guò)改變促炎與抗炎的平衡、刺激肥大細(xì)胞等免疫細(xì)胞、促進(jìn)細(xì)胞因子的分泌等途徑參與CSU 的演變過(guò)程。雖然有待進(jìn)一步研究脂肪因子與CSU 發(fā)病的相關(guān)性，但這仍為難治性CSU 提供了新的發(fā)病機(jī)制研究方向和治療靶點(diǎn)。