施雯慧 王冠融 林 潔 巴 磊 周 健 楊月華 姚 捷 孫志明

江蘇省衛(wèi)生健康發(fā)展研究中心 國家衛(wèi)生健康委計(jì)劃生育藥具不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心(210036)

【提 要】 目的 分析常用宮內(nèi)節(jié)育器(intrauterine device,IUD)的異位發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),為促進(jìn)IUD的安全使用提供依據(jù)。方法 采用比例報(bào)告比值比的方法對(duì)2016年10月1日至2019年9月30日收集的IUD不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)庫進(jìn)行信號(hào)檢測(cè),并與同時(shí)間段的IUD放置類型的人群使用信息數(shù)據(jù)庫進(jìn)行聯(lián)接,計(jì)算常用IUD的異位發(fā)生粗率,對(duì)信號(hào)進(jìn)行初步驗(yàn)證。結(jié)果 信號(hào)檢測(cè)結(jié)果提示,IUD異位的可疑信號(hào)涉及MCu、MCuⅡ、MYCu、金屬單環(huán)、OCu、元宮200型和宮銅200型等類型,數(shù)據(jù)庫記錄鏈接分析結(jié)果表明,16種IUD異位的3年累計(jì)發(fā)生粗率為0.32‰,其中MCu、MCuⅡ、MYCu高于平均水平,相對(duì)危險(xiǎn)度分別為4.15(95%CI:1.01～17.12)、2.84(95%CI:1.21～6.67)和5.32(95%CI:2.39～11.84)。結(jié)論 信號(hào)檢測(cè)方法應(yīng)用于IUD不良事件監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)有一定可行性。本研究提示應(yīng)關(guān)注MCu系列IUD的異位發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),建議生產(chǎn)廠家對(duì)發(fā)生原因進(jìn)行深入分析,產(chǎn)品說明書應(yīng)增加對(duì)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的提示以指導(dǎo)臨床規(guī)范使用,減少嚴(yán)重傷害事件的發(fā)生。

宮內(nèi)節(jié)育器(intrauterine device,IUD)是我國育齡婦女采用的最主要的避孕措施,約有1.07億人使用,占各種避孕措施的51.55%[1]。IUD具有安全、長效、可逆、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn),但作為第Ⅲ類醫(yī)療器械,置入人體后不可避免地存在風(fēng)險(xiǎn)。異位是使用IUD可能出現(xiàn)的嚴(yán)重傷害事件之一,指IUD離開正常子宮腔,部分或完全嵌入肌層,或異位于腹腔、闊韌帶,包括部分異位、完全異位和子宮外異位[2]。IUD異位發(fā)生概率雖低,但對(duì)育齡婦女的健康影響極大[3],需要治療甚至借助手術(shù)以減輕傷害。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),目前國內(nèi)上市的IUD有50余種[4],其中大多數(shù)為我國自主研發(fā)的含銅IUD。不同含銅IUD間的異位風(fēng)險(xiǎn)是否有差異尚不得而知?，F(xiàn)有文獻(xiàn)對(duì)于IUD異位的研究多采用個(gè)案病例報(bào)道、病例系列的方法[5-8],證據(jù)等級(jí)不高;但I(xiàn)UD異位的發(fā)生概率低,若開展隊(duì)列研究耗時(shí)較長,需投入大量的人力、物力和財(cái)力。國家衛(wèi)生健康委計(jì)劃生育藥具不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心(下簡稱中心)開發(fā)運(yùn)行的避孕藥具不良反應(yīng)/不良事件監(jiān)測(cè)系統(tǒng)已累計(jì)收集全國31個(gè)省市51萬份IUD不良事件報(bào)告,覆蓋6800余萬育齡人群的避孕藥具使用情況。本研究采用信號(hào)檢測(cè)和數(shù)據(jù)庫聯(lián)接相結(jié)合的方法,對(duì)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘,探討不同類型IUD的異位發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),為促進(jìn)IUD的安全使用提供依據(jù)。

資料與方法

1.資料來源

數(shù)據(jù)來源于中心避孕藥具不良反應(yīng)報(bào)告監(jiān)測(cè)系統(tǒng),選取116個(gè)國家監(jiān)測(cè)點(diǎn)自2016年10月1日至2019年9月30日的IUD不良事件個(gè)例報(bào)告,以及同時(shí)間段的IUD放置類型的人群使用信息。

進(jìn)行信號(hào)檢測(cè)時(shí),僅使用IUD不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)(選擇IUD類型、不良事件類型作為分析變量),每例報(bào)告均經(jīng)過關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)[9]。進(jìn)行信號(hào)驗(yàn)證時(shí),將IUD不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)(以不同類型IUD的不良事件數(shù)作為分子)與IUD放置類型的人群使用信息數(shù)據(jù)(以不同類型IUD的放置數(shù)作為分母)進(jìn)行記錄鏈接,計(jì)算不同類型IUD異位的發(fā)生粗率。監(jiān)測(cè)點(diǎn)納入標(biāo)準(zhǔn)為:2017-2019年間任一年每百萬人口IUD不良事件報(bào)告數(shù)>300例且當(dāng)年4個(gè)季度的IUD放置類型季度統(tǒng)計(jì)信息完整。

2.質(zhì)量控制

采用系統(tǒng)自動(dòng)審核和人工現(xiàn)場(chǎng)核查相結(jié)合的方式來進(jìn)行質(zhì)量控制[9]。系統(tǒng)自動(dòng)審核指由計(jì)算機(jī)根據(jù)設(shè)定的規(guī)則,對(duì)報(bào)告中的關(guān)鍵變量進(jìn)行異常值和邏輯關(guān)系核查,保證數(shù)據(jù)的完整性和規(guī)范性;人工現(xiàn)場(chǎng)核查指每年中心組織對(duì)監(jiān)測(cè)點(diǎn)縣鄉(xiāng)兩級(jí)報(bào)告機(jī)構(gòu)開展現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)控,評(píng)估個(gè)例報(bào)告和季度統(tǒng)計(jì)表的真實(shí)性和準(zhǔn)確性。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

(1)信號(hào)檢測(cè)

采用比例報(bào)告比值比(proportional reporting ratio, PRR)的方法進(jìn)行信號(hào)檢測(cè),比較目標(biāo)IUD的所有不良事件報(bào)告中,發(fā)生目標(biāo)不良事件(即IUD異位)的構(gòu)成與其他IUD發(fā)生目標(biāo)不良事件的構(gòu)成之比(假設(shè)目標(biāo)IUD發(fā)生目標(biāo)不良事件數(shù)為a,目標(biāo)IUD發(fā)生非目標(biāo)不良事件數(shù)為b,非目標(biāo)IUD發(fā)生目標(biāo)不良事件數(shù)為c,非目標(biāo)IUD發(fā)生非目標(biāo)不良事件數(shù)為d)。計(jì)算公式[10]為:

信號(hào)判定標(biāo)準(zhǔn)為:PRR的95%CI下限>1。

(2)信號(hào)初步驗(yàn)證

將IUD不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)庫與IUD放置的人群使用信息數(shù)據(jù)庫進(jìn)行聯(lián)接,計(jì)算常用IUD異位的發(fā)生粗率,計(jì)算公式如下:

其中,ei指放置第i年因發(fā)生異位而停用的總例數(shù),Wi指觀察期滿i年的育齡婦女總例數(shù),ri表示使用IUD第i年的異位發(fā)生粗率,Ri表示使用IUD滿i年的異位發(fā)生粗率。本研究的數(shù)據(jù)分析使用SAS 9.3軟件完成。

結(jié) 果

1.IUD異位嚴(yán)重傷害事件報(bào)告情況

2017-2019年共收到國家監(jiān)測(cè)點(diǎn)452例IUD異位報(bào)告,其中部分異位439例,子宮外異位13例。按年份計(jì),2018年報(bào)告數(shù)與2017年基本持平,2019年報(bào)告數(shù)較2017年增長58.54%;按地區(qū)計(jì),東部地區(qū)報(bào)告數(shù)最多,占總報(bào)告數(shù)的42.70%,西部地區(qū)其次,中部地區(qū)最少;按IUD類型計(jì),元宮200型、宮銅200型和MYCu居前三位,分別占總報(bào)告數(shù)的18.58%、13.27%和9.07%,見表1。

表1 2017-2019年IUD異位嚴(yán)重傷害事件報(bào)告情況

2.信號(hào)檢測(cè)情況

(1)IUD異位信號(hào)

對(duì)2017-2019年國家監(jiān)測(cè)點(diǎn)上報(bào)的IUD不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)庫進(jìn)行信號(hào)檢測(cè),涉及42種IUD,7種不良事件。根據(jù)信號(hào)的判定標(biāo)準(zhǔn),IUD異位信號(hào)涉及7種IUD,其中信號(hào)值居前三位的為MCu、MCuⅡ和金屬單環(huán),見表2。

表2 IUD異位信號(hào)列表

(2)IUD異位信號(hào)值的季度變化

不同類型IUD的信號(hào)值變化趨勢(shì)各不相同(因金屬單環(huán)已停產(chǎn),未進(jìn)行分析)。MCu和MYCu自2017年第3季度開始成為信號(hào)(95%CI下限>1),隨后MCu的PRR值波動(dòng)上升,穩(wěn)定在3左右;MYCu的PRR值波動(dòng)下降,穩(wěn)定在2左右。MCuⅡ自2017年第1季度起為有意義信號(hào),PRR值在第2季度達(dá)到頂點(diǎn),隨后下降,維持在3左右。OCu和宮銅200分別自2019年第3季度和2018年第4季度起成為信號(hào),PRR值始終小于2。元宮200型每季度均為有意義信號(hào),但PRR值從開始的4.39逐季度降至1.71,見圖1。

圖1 IUD異位信號(hào)值的季度變化趨勢(shì)

3.IUD異位的發(fā)生粗率

16種IUD異位的3年累計(jì)發(fā)生粗率為0.32‰,其中MYCu、MCu和MCuⅡ高于平均水平,相對(duì)危險(xiǎn)度分別為5.32(95%CI:2.39～11.84)、4.15(95%CI:1.01～17.12)和2.84(95%CI:1.21～6.67),見表3。

表3 2017-2019年IUD異位累計(jì)發(fā)生粗率*

討 論

基于不良事件自愿報(bào)告數(shù)據(jù)庫進(jìn)行信號(hào)檢測(cè),在藥物警戒領(lǐng)域的應(yīng)用已較為成熟。常用的信號(hào)檢測(cè)算法有報(bào)告比值比法(reporting odds ratio,ROR)、比例報(bào)告比值比法(proportional reporting ratio,PRR)、貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法(Bayesian confidence propagation neural network,BCPNN)、多項(xiàng)伽馬泊松縮減法(multi-item gamma Poisson shrinker,MGPS)等[10]。每種算法各有優(yōu)劣,且信號(hào)檢測(cè)的效能往往并非取決于選擇哪種算法而取決于信號(hào)的判定閾值[11-12]。PRR計(jì)算簡單直觀,是歐洲藥品管理局[13]和美國食品藥品監(jiān)督管理局[14]常規(guī)使用的信號(hào)檢測(cè)算法之一,但應(yīng)用于醫(yī)療器械不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)的研究尚不多見。本研究首次利用PRR對(duì)IUD不良事件監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)異位信號(hào)涉及MCu、MCuⅡ、MYCu、金屬單環(huán)、OCu、元宮200型和宮銅200型等七種IUD。而通過數(shù)據(jù)庫連接計(jì)算不同類型IUD的異位發(fā)生粗率,結(jié)果證實(shí)了MCu、MCuⅡ和MYCu發(fā)生異位的風(fēng)險(xiǎn)高于平均水平?？梢娀谛盘?hào)檢測(cè)進(jìn)行IUD嚴(yán)重傷害事件預(yù)警是可行的,但也需注意,信號(hào)檢測(cè)結(jié)果只能輔助決定哪些信號(hào)值得關(guān)注和進(jìn)一步研究,不能證實(shí)因果關(guān)系。

MCu、MCuⅡ和MYCu均具有相同的開放式V形TiNi形狀記憶合金支架,支架兩端固壓兩個(gè)銅粒,靠支架的彈張力使銅粒彈處在兩子宮角近輸卵管開口處;MCuⅡ相較MCu,兩側(cè)臂增加毛細(xì)銅管,能把銅送到宮腔高、中、低部位;MYCu則在MCuⅡ的基礎(chǔ)上增加了吲哚美辛,降低放置初期出血和腹痛的發(fā)生[15]。國內(nèi)幾項(xiàng)樣本量較大的多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果表明[16-18],MCu系列IUD脫落率低、避孕效果好,且均未報(bào)道有異位的發(fā)生。但多個(gè)地區(qū)的病例系列報(bào)告[19-21]提示MCu系列IUD發(fā)生異位的案例不在少數(shù)。賈璐等[22]分析307例取器困難患者發(fā)現(xiàn),未絕經(jīng)患者異位的IUD類型以MCu型為主,范立慧等[23]對(duì)門診取器失敗的98例患者臨床資料進(jìn)行分析,MCu異位的占90.82%,且有32例患者超聲提示IUD位置正常,但在宮腔鏡下見IUD出現(xiàn)異位,表現(xiàn)為一側(cè)臂部分嵌頓或雙側(cè)臂部分嵌頓,嵌入肌層深度<1/4。國內(nèi)外多項(xiàng)關(guān)于IUD異位風(fēng)險(xiǎn)因素的研究表明,IUD異位可能與哺乳期或產(chǎn)后6個(gè)月內(nèi)放置、置器者臨床經(jīng)驗(yàn)、產(chǎn)次、流產(chǎn)史、放置術(shù)中腹痛、放置后出現(xiàn)疼痛副反應(yīng)等有關(guān)[10,24-27]。綜上所述,MCu系列IUD臨床試驗(yàn)中幾乎沒有報(bào)道異位的原因可能是:哺乳期放置的對(duì)象占比較少、置器者經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)后放置技巧熟練等。陸靜等[28]分析,MCu系列IUD支架兩端的銅粒較重而支架纖細(xì),可能使IUD整體重量失衡;由于兩側(cè)宮角相對(duì)于子宮其他部位肌層較薄,若置入宮腔后IUD兩臂不能彈頂在宮角輸卵管開口處,易導(dǎo)致IUD嵌入肌層或異位于子宮外。

本研究的結(jié)果提示應(yīng)關(guān)注MCu系列IUD的異位風(fēng)險(xiǎn),考慮到其異位發(fā)生粗率并未超出既往文獻(xiàn)報(bào)道的上限(0.3‰～2.6‰)[24-25,29-30],建議生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對(duì)MCu系列IUD異位的發(fā)生原因和發(fā)生特點(diǎn)進(jìn)行分析,采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施,如在產(chǎn)品說明書中增加對(duì)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的提示,即盡量避免在哺乳期放置;強(qiáng)調(diào)放置方法的重要性,提示放置位置異常可能導(dǎo)致的異位風(fēng)險(xiǎn);術(shù)后隨訪時(shí)盡量行超聲檢查IUD位置,尤其對(duì)出現(xiàn)腹痛癥狀的患者。

本研究的優(yōu)勢(shì)在于,相較于前瞻性研究,監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)能提供更大樣本的研究人群,分析耗時(shí)短,也能反映真實(shí)世界情況;局限性包括:IUD不良事件個(gè)例報(bào)告與IUD使用人群信息并非一一對(duì)應(yīng),只能得到發(fā)生粗率而非發(fā)生率;被動(dòng)監(jiān)測(cè)存在漏報(bào)可能;由于個(gè)案例數(shù)有限,未對(duì)部分異位、子宮外異位進(jìn)一步分析。建議醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)規(guī)范IUD放置及取出的登記,減少IUD不良事件尤其是嚴(yán)重傷害事件的漏報(bào);有條件的地區(qū)可依托已有的衛(wèi)生/婦幼健康相關(guān)信息系統(tǒng),建立避孕藥具使用人群隊(duì)列,開展主動(dòng)監(jiān)測(cè),為避孕藥具的安全性評(píng)價(jià)提供更可靠的數(shù)據(jù)來源。