黃雪梅 譚春艷 周 瑩 楊霞芳 王 巖 莫志江△

【提 要】 目的 以統(tǒng)計(jì)軟件為工具,用實(shí)例形式探討體外診斷試驗(yàn)定量項(xiàng)目一致性評(píng)估的統(tǒng)計(jì)分析方法。方法 對(duì)于目前無(wú)臨床認(rèn)可界值的項(xiàng)目,我們建議以室內(nèi)質(zhì)控(intermal quality control,IQC)、生物變異數(shù)據(jù)庫(kù)、室間質(zhì)評(píng)(extermal quality assessment,EQA)和CLIA′88(clinical laboratory improvement amendments of 1988)作為參考;利用SPSS 26.0和MedCalc 20.0處理數(shù)據(jù),包括樣本量估算模塊,Frequencies(頻率)模塊,單樣本符號(hào)秩和檢驗(yàn)和回歸分析。結(jié)果 通過(guò)參考IQC、EQA和CLIA′88解決目前大多數(shù)定量項(xiàng)目無(wú)臨床一致性界值可用的問(wèn)題;MedCalc的Bland-Altman plot和 SPSS的 Frequencies(頻率)模塊可提供一致性界限(limits of agreement,LoA)和容許區(qū)間(tolerance interval);MedCalc單樣本符號(hào)秩和檢驗(yàn)可提供完全符合EP09-A3要求的偏倚分析結(jié)果;SPSS的回歸模塊可用于評(píng)估醫(yī)學(xué)決定水平處的偏倚和LoA。結(jié)論 本文的統(tǒng)計(jì)分析方法可提供符合規(guī)范要求的體外診斷試驗(yàn)定量項(xiàng)目一致性分析結(jié)果。

臨床實(shí)驗(yàn)室體外診斷試驗(yàn)定量項(xiàng)目的一致性評(píng)估常見(jiàn)于臨床試驗(yàn)和方法學(xué)比對(duì)(包括多套檢測(cè)系統(tǒng)的比對(duì))等工作中,可參考的最新指南主要為《臨床實(shí)驗(yàn)室總分析誤差評(píng)估》(EP21-A)和《用患者樣本進(jìn)行方法比對(duì)及偏倚評(píng)估:批準(zhǔn)指南,第三版》(EP09-A3)等,但兩者的應(yīng)用不同:前者用于評(píng)估總誤差(系統(tǒng)誤差和隨機(jī)誤差之和),也就是準(zhǔn)確度(accuracy)[1];后者用于評(píng)估系統(tǒng)誤差,也稱偏倚(bias)或正確度(trueness)[2],兩者常被混淆。國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則(2021年第72號(hào))》(以下簡(jiǎn)稱《指導(dǎo)原則》)要求同時(shí)評(píng)估總誤差和系統(tǒng)誤差。

實(shí)際工作中,我們發(fā)現(xiàn)存在一些問(wèn)題。一是缺乏一致性評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)先確定,付央[3]等收集的含有Blank-Altman法的98份體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料,無(wú)一事先確定臨床認(rèn)可界值(或稱臨床意義界值、臨床界值)。二是缺乏樣本量估算。三是統(tǒng)計(jì)方法的應(yīng)用不充分,甚至失當(dāng),不能完全滿足一致性評(píng)估的需要,如方法學(xué)比對(duì)未給出偏倚的95%置信區(qū)間(95% confidence interval,95%CI),體外診斷試劑臨床試驗(yàn)僅評(píng)估系統(tǒng)誤差,Bland-Altman法的應(yīng)用不規(guī)范等。

EP21-A和EP09-A3介紹的統(tǒng)計(jì)方法均為手工計(jì)算,涉及大量統(tǒng)計(jì)學(xué)概念和復(fù)雜難懂的公式,難以完全正確解讀和執(zhí)行。本文的實(shí)例分析完全符合EP21-A 、EP09-A3和《指導(dǎo)原則》的規(guī)范,統(tǒng)計(jì)結(jié)果均出自SPSS和MedCalc軟件,期望能有助于高效、規(guī)范地進(jìn)行體外診斷試驗(yàn)定量項(xiàng)目的一致性評(píng)價(jià)。

材料與方法

1.實(shí)例數(shù)據(jù)來(lái)源

本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于桂林優(yōu)利特醫(yī)療電子有限公司于2011年3月至2011年8月在中心1(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院,對(duì)照儀器1:Sysmex XE-2100全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀)和中心2(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院,對(duì)照儀器2:Coulter LH750全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀)完成的URIT-5500五分類全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀臨床試驗(yàn),本文僅摘其中的血紅蛋白(hemoglobin,HGB)項(xiàng)目作實(shí)例分析演示,見(jiàn)表1。

表1 試驗(yàn)儀器與兩種對(duì)照儀器在血紅蛋白(HGB)項(xiàng)目中的單次檢測(cè)結(jié)果(g/L)

2. 數(shù)據(jù)處理

采用專業(yè)統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 26.0和MedCalc 20.0,兩者都有一些對(duì)方缺失的功能,可以互為補(bǔ)充,涉及的統(tǒng)計(jì)模型見(jiàn)下文。

數(shù)據(jù)分析和結(jié)果

本文按照表1的結(jié)果用以下公式定義一些重要術(shù)語(yǔ):

設(shè)xi為對(duì)照儀器的檢測(cè)結(jié)果,yi為試驗(yàn)儀器的檢測(cè)結(jié)果(i為樣本序號(hào),i=1,2,…,n,n為樣本量),按以下公式定義本文術(shù)語(yǔ):

檢測(cè)均值=(yi+xi)/2

(1)

di(difference,差值)=試驗(yàn)儀器檢測(cè)值-對(duì)照儀器檢測(cè)值=yi-xi

(2)

di%(difference%,差值%,相對(duì)差值)=100×(yi-xi)/xi

(3)

di%(difference%,差值%,相對(duì)差值)=100×(yi-xi)/檢測(cè)均值(僅限于圖2)

(4)

(5)

(6)

EP21-A將差異值(差值或差值%)的95%CI分布范圍定義為總分析誤差(total analytical error),對(duì)應(yīng)于Bland-Altman法的LoA,本文一律統(tǒng)稱為L(zhǎng)oA。EP21-A將總分析誤差限(total analytical error limits)定義為分析總誤差的最大允許界限,對(duì)應(yīng)于Bland-Altman法的最大允許誤差(maximum allowed difference)和臨床實(shí)驗(yàn)室的允許總誤差(allowed total errors,TEa), 本文一律統(tǒng)稱為T(mén)Ea。

根據(jù)公式(5)和公式(6),偏倚和偏倚%分別由差值均值和差值%的均值來(lái)刻畫(huà),若正態(tài)分布不成立(尤其是偏態(tài)),則改用中位數(shù)代替。

1. 允許總誤差和臨床認(rèn)可界值的確定

EP21-A要求預(yù)先確定TEa以評(píng)判試驗(yàn)的LoA是否滿足要求。應(yīng)依據(jù)研究目的和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)而定,還可參考室內(nèi)質(zhì)控(IQC)、生物變異數(shù)據(jù)庫(kù)、衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心室間質(zhì)評(píng)(EQA)和CLIA′88等標(biāo)準(zhǔn)。臨床認(rèn)可界值△也是可參考的標(biāo)準(zhǔn),指的是該差異對(duì)臨床的診斷和治療影響很小。當(dāng)不存在業(yè)內(nèi)公認(rèn)的△值時(shí),需有臨床專家預(yù)先參與確定,因具有一定的主觀性,不可在取得試驗(yàn)結(jié)果后量身定制。HGB項(xiàng)目多個(gè)一致性標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表2。

表2 HGB項(xiàng)目的多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的允許總誤差(TEa)

IQC的允許波動(dòng)范圍反映了某檢驗(yàn)系統(tǒng)的日常正常波動(dòng),若LoA處于這一范圍內(nèi),可以認(rèn)定該差異猶如源自于同一檢驗(yàn)系統(tǒng),兩者的結(jié)果可視為等同,屬于最優(yōu)的試驗(yàn)結(jié)果;若能達(dá)到EQA或CLIA′88標(biāo)準(zhǔn),表明LoA處于目前技術(shù)能力范圍內(nèi),結(jié)果可接受;生物變異數(shù)據(jù)庫(kù)反映個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間的波動(dòng)情況,LoA若能滿足該標(biāo)準(zhǔn)表明可以接受。大多數(shù)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目不存在表2的所有標(biāo)準(zhǔn)。

按總誤差來(lái)源,TEa從小至大排序應(yīng)為IQC≤(生物變異數(shù)據(jù)庫(kù),EQA,CLIA′88)≤Δ,IQC應(yīng)最小,否則不應(yīng)被采納,應(yīng)盡量采用知名大廠的IQC標(biāo)準(zhǔn)以滿足這一排序。因此,在無(wú)臨床認(rèn)可界值Δ的情況,可用排序在前的標(biāo)準(zhǔn)予以替代。

《指導(dǎo)原則》要求LoA在臨床認(rèn)可界值內(nèi),但未具體闡明如何確定,也難以找到有使用價(jià)值的相關(guān)文獻(xiàn),因此這一步驟在實(shí)際工作中鮮有被執(zhí)行,盡管這是判斷兩個(gè)方法是否一致的關(guān)鍵。

EP09-A3的方法學(xué)比對(duì)僅涉及偏倚,一般取1/2TEa,常用1/2 CLIA′88標(biāo)準(zhǔn)。

2. 樣本量估算

《指導(dǎo)原則》雖然要求進(jìn)行樣本量估算,但僅提供了定性而沒(méi)有定量方法的估算公式。按照EP21-A,總誤差在一致性評(píng)估中最重要[1],因此本文將其作為樣本量估算的指標(biāo),可根據(jù)研發(fā)階段數(shù)據(jù)或文獻(xiàn)等信息進(jìn)行估算。

若差值或差值%呈非正態(tài)分布(尤其是偏態(tài)分布),應(yīng)該使用非參數(shù)法,此時(shí)我們建議至少100例,達(dá)到200例以上可以取得較為穩(wěn)定的95%容許區(qū)間(定義見(jiàn)下文),具體理由見(jiàn)下文討論部分。

若差值或差值%呈正態(tài)分布,則MedCalc的Bland-Altman樣本量模塊是很好的專項(xiàng)工具。本文前期數(shù)據(jù)呈近似正態(tài)分布,以CLIA′88的TEa(±7%)作為臨床認(rèn)可界值,結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 Bland-Altman圖最小樣本量估算結(jié)果(α=0.05,β=0.2)

一般而言,低濃度段的數(shù)據(jù)有可能變異較大(尤其是差值%),因此表3增加了一個(gè)≤80 g/L的低濃度段。此外,±7%折算為差值時(shí),按表2質(zhì)控物的低值58 g/L折算以取得保守的樣本量估算值。根據(jù)表3,當(dāng)樣本量不低于56時(shí),可以得出與研發(fā)階段相近的結(jié)果。

3. 利用差異圖評(píng)估總誤差和偏倚

EP21-A和EP09-A3的差異圖(difference plot)包括差值圖和差值%圖,用于評(píng)估總誤差和偏倚。Bland-Altman圖假定差值和差值%(統(tǒng)稱差異值)服從正態(tài)分布[1],是差異圖的特例,也是目前最常用和最被認(rèn)可的一致性評(píng)價(jià)方法[4-5]。

對(duì)于差值和差值%,參數(shù)法采用MedCalc 的Bland-Altman模塊量化,非參數(shù)法采用SPSS的Frequencies模塊量化。若正態(tài)分布成立,兩者的結(jié)果將會(huì)十分接近,本文一并列入表4以便比較。

表4 HGB差值和差值%的分析結(jié)果

本文引入Frequencies模塊用于非參數(shù)法的一致性評(píng)估,其通過(guò)Bootstrap法估算表4統(tǒng)計(jì)量的95%CI以供評(píng)估抽樣誤差的波動(dòng)范圍。(-5.0505%, 3.8462%)為95%容許區(qū)間(95% tolerance interval,95%TI),是一個(gè)EP21-A術(shù)語(yǔ),源自于LoA下限的95%CI下限(-5.0505%)、上限的95%CI上限(3.8462%)。

MedCalc可直接生成Bland-Altman差異圖(圖1和圖2),必須目視檢查圖形的數(shù)據(jù)點(diǎn)分布情況。只有差異值在整個(gè)橫軸上分布基本相同,散布成水平條帶狀的恒定分布時(shí),表4對(duì)應(yīng)結(jié)果的正確性方可保證,此時(shí)上下兩條虛線水平平行,即全圖有相同的LoA值。

圖1 HGB的Bland-Altman差值圖

圖2 HGB的Bland-Altman差值%圖

圖1大致呈恒定分布,但沿著橫軸,差值的分散程度大致隨著HGB均值增加而增大。圖2相對(duì)于圖1更符合恒定分布,故采用其對(duì)應(yīng)的量化結(jié)果,且將±7%的TEa(CLIA′88標(biāo)準(zhǔn))加入圖中以便于結(jié)果判讀。圖1和圖2都沒(méi)有離群值存在的跡象。

圖2的TEa(±7%)完全包含LoA(-3.3%, 4.5%)和95%TI(左側(cè)相交且垂直于LoA的誤差線),因此該項(xiàng)目?jī)蓚€(gè)方法的總誤差足夠小,可滿足臨床使用需求。參考表4,即使按照非參數(shù)的結(jié)果判讀,前述結(jié)論仍未改變。此外,由于兩個(gè)中心的數(shù)據(jù)點(diǎn)相互混雜,表明結(jié)果一致,無(wú)須擔(dān)心中心效應(yīng)問(wèn)題。

《指導(dǎo)原則》沒(méi)有提及95%TI,只要求LoA在臨床認(rèn)可界值內(nèi),因此臨床試驗(yàn)中95%TI超越臨床認(rèn)可界值不歸為試驗(yàn)失敗。如未超越,則對(duì)結(jié)果符合要求更具信心。

至此,以上結(jié)果已足夠支持試驗(yàn)儀器用于臨床檢驗(yàn)日常工作,理論上其他結(jié)果(如回歸分析等)并非必須[2],這是因?yàn)橐陨螸oA為對(duì)整個(gè)檢測(cè)范圍內(nèi)總誤差的評(píng)估結(jié)果,包含了一致性評(píng)價(jià)的所有要素。

表4包含偏倚結(jié)果。差值%均值(偏倚%)0.6418%(0.1270%, 1.1566%)雖不包含0值,但在LoA范圍內(nèi)占比很小,屬輕微偏倚。若按差值%中位數(shù)1.1634%(0%～1.3890%),結(jié)果相近。若以1/2 CLIA′88(±3.5%)作為最大可接受偏倚,按EP09-A3規(guī)則判斷(由優(yōu)至差依次分為A至E五檔),前者為B,后者為A,均屬可接受[2]。

若差異圖不呈恒定分布而呈EP09-A3介紹的線性變化,則以上量化分析不適用,可采用SPSS的線性回歸擬合差異值與濃度的函數(shù)關(guān)系[2,6],可讓其輸出偏倚及其95%CI,以及LoA。若呈非線性變化,則本文所有的量化方法(包括下文的單樣本符號(hào)秩和檢驗(yàn)、單樣本t檢驗(yàn)和回歸模型)均不適用,我們推薦使用SPSS含11個(gè)模型的曲線擬合模塊(curve estimation)擬合差異值與濃度的函數(shù)關(guān)系,選擇最佳模型后可讓其輸出偏倚和LoA。這兩種情況下,沒(méi)有全圖相同的LoA,也無(wú)法輸出95%TI。

4. 利用單樣本t檢驗(yàn)和單樣本符號(hào)秩和檢驗(yàn)評(píng)估偏倚

單樣本符號(hào)秩和檢驗(yàn)是單樣本t檢驗(yàn)的非參數(shù)版,MedCalc在該模型中還集成了單樣本t檢驗(yàn),是量化圖1和圖2偏倚的有力工具,分析結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 MedCalc單樣本符號(hào)秩和檢驗(yàn)對(duì)差值和差值%的偏倚分析結(jié)果

表5包含了EP09-A3對(duì)差值圖和差值%圖進(jìn)行偏倚量化的所有結(jié)果,且與表4的偏倚結(jié)果十分接近。一些文獻(xiàn)僅做配對(duì)t檢驗(yàn),僅等效于差值的單樣本t檢驗(yàn),且不報(bào)告其95%CI,應(yīng)用價(jià)值大減。

5. 利用回歸分析評(píng)估偏倚和總誤差

表6 HGB項(xiàng)目的回歸結(jié)果匯總

EP09-A3將表6與表5(或表4)的結(jié)果進(jìn)行比較以證實(shí)這些模型的可信性,從中選出最佳模型。表5的偏倚%為0.6418%(0.1270%, 1.1566%),對(duì)應(yīng)的回歸方程斜率應(yīng)接近于1+0.6418%=1.0064(95%CI:1+0.1270%=1.0013至1+1.1566%=1.0116)。截距應(yīng)接近于表5的偏倚0.8167(0.2371, 1.3962)。因此,表6的WLS斜率1.0057(0.9945, 1.0169)、截距0.0729(-0.9654, 1.1112)最為接近,為最佳模型。

圖1的差值多少有些呈喇叭型分布,因此加權(quán)回歸和Passing &Bablok回歸都是合理的選擇。鑒于差值也大致呈恒定分布,因此使用普通線性回歸和Deming回歸同樣合理,這就是表6各個(gè)模型的結(jié)果都較為接近的原因。檢查差異圖和(xi, yi)散點(diǎn)圖可為選擇合適的回歸模型提供一定參考(詳見(jiàn)EP09-A3,本文不再贅述),但通常不能確定唯一的模型,當(dāng)結(jié)果不吻合時(shí),需更換模型。

在選擇回歸模型時(shí),我們建議應(yīng)側(cè)重考慮醫(yī)學(xué)決定水平(Xc)、危急值和參考限,讓回歸線盡可能穿過(guò)或逼近這些臨床關(guān)注值的數(shù)據(jù)點(diǎn),以在這些特殊濃度處能產(chǎn)生更為準(zhǔn)確的模型估值,也就能更準(zhǔn)確地評(píng)估試驗(yàn)儀器在這些濃度處的一致性。例如,有些項(xiàng)目的Xc位于低濃度范圍內(nèi),若表5確定的差值均值接近于0,則選擇的回歸模型截距也應(yīng)接近于0,起碼相對(duì)于Xc值可以忽略不計(jì)。否則,回歸線就會(huì)偏離低濃度數(shù)據(jù),產(chǎn)生不符合低濃度實(shí)際情況的模型估值。當(dāng)然,這可能會(huì)以犧牲中、高濃度的準(zhǔn)確性為代價(jià),但此時(shí)臨床關(guān)注值不在這些濃度范圍內(nèi),這是可以接受的。

表7 WLS醫(yī)學(xué)決定水平處(Xc)的偏倚估值和相對(duì)偏倚估值

表8 WLS醫(yī)學(xué)決定水平處(Xc)的LoA

顯然,表7和表8分別吻合表5和表4所對(duì)應(yīng)的結(jié)果。對(duì)醫(yī)學(xué)決定水平處(Xc)檢測(cè)結(jié)果的一致性評(píng)估,一直以來(lái)都是通過(guò)偏倚結(jié)果來(lái)衡量,通過(guò)表8提供的LoA,可以增加一個(gè)評(píng)估指標(biāo)。

雖然回歸分析在偏倚量化中的應(yīng)用要廣泛得多,但表5的結(jié)果也凸顯了差值和差值%偏倚量化的重要性,不但在替換性研究中(臨床實(shí)驗(yàn)室引進(jìn)新方法、新儀器、新試劑等)起決定性作用,且可用于證實(shí)回歸結(jié)果的可信性,雖然其重要性已被EP21-A和P09-A3提及,但仍容易被忽視。

討 論

1. 非參數(shù)法的樣本量考慮

我們未能找到明確的樣本量估算方法,但可從95%TI的角度考慮。EP21-A用于非參數(shù)方法示例分析的數(shù)據(jù)(低密度脂蛋白項(xiàng))樣本量為100,按照其附錄B的TI表[1],這是LoA設(shè)定包含至少95%差異值的條件下,取得雙側(cè)TI置信水平至少為95%的幾乎最低樣本量,此時(shí)95%TI的下限和上限分別由該樣本的最小值和最大值構(gòu)成,實(shí)際置信水平為96.29%。顯然,本文HGB實(shí)例樣本量為60,其非參數(shù)法的95%TI當(dāng)然是由最小值和最大值構(gòu)成,TI表顯示雙側(cè)TI實(shí)際置信水平肯定低于90%。

按照EP21-A附錄B的統(tǒng)計(jì)學(xué)表格,當(dāng)樣本量達(dá)到200時(shí),95%TI的下限和上限不再由樣本的最小值和最大值分別構(gòu)成,基本可擺脫樣本量不足的限制。隨著樣本量的進(jìn)一步增加,95%TI更趨于穩(wěn)定。因此Bootstrap法雖被推薦用于小樣本量研究[7],但在體外診斷試劑的一致性研究中存在一定限制。

綜上,對(duì)于非參數(shù)方法,我們建議至少100例,為取得較為穩(wěn)定的95%TI,需達(dá)到200例以上。

2. 統(tǒng)計(jì)方法選擇的適用性

體外診斷試劑臨床試驗(yàn)的考核試劑(儀器、檢測(cè)系統(tǒng)等),從未在臨床上應(yīng)用,其準(zhǔn)確性未知,因此主要評(píng)估差異圖(包括Blank-Altman圖)的總誤差(LoA)。此外,還可以差異圖和回歸分析的偏倚結(jié)果作為補(bǔ)充。

若使用Blank-Altman法計(jì)算LoA或偏倚(尤其是LoA),需要確保差異值為正態(tài)或近似正態(tài)分布,可通過(guò)目視檢查SPSS的P-P圖或直方圖(histogram)等圖形方法加以確認(rèn),統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)法(如單樣本Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)等)因過(guò)于敏感(大樣本尤為如此),結(jié)果具有誤導(dǎo)性而不予推薦。若差異值不滿足正態(tài)要求,可用Frequencies模塊提供一個(gè)不依賴正態(tài)分布、對(duì)離群值不敏感的非參數(shù)結(jié)果。

若僅需要按EP09-A3評(píng)估偏倚,可以使用MedCalc單樣本符號(hào)秩和檢驗(yàn)和回歸分析。

本文所使用的統(tǒng)計(jì)模型都經(jīng)過(guò)分析EP21-A和EP09-A3的相關(guān)范例進(jìn)行驗(yàn)證,得到了完全相同或相近的結(jié)果。

3. 圖形檢查的重要性

圖形檢查對(duì)于一致性評(píng)估結(jié)果的正確性十分重要,但常被忽略。正是通過(guò)圖形檢查發(fā)現(xiàn)差值%相對(duì)于差值更具恒定分布,而只有恒定分布才能確定一個(gè)全圖一致的LoA。此外,圖形檢查也為篩選回歸模型提供依據(jù),可參考EP09-A3對(duì)恒定SD(恒定標(biāo)準(zhǔn)差)、恒定CV(恒定變異系數(shù))和混合變異(mixed variability)等圖形的描述[2]。

圖形檢查的另一個(gè)任務(wù)為探查可能的離群值。線性回歸(以及相關(guān)分析)以最小二乘法擬合模型,離群值(outlier),尤其是極端值(extreme value)將可能扭曲相關(guān)系數(shù)和回歸系數(shù),這些異常數(shù)據(jù)在散點(diǎn)圖上遠(yuǎn)離數(shù)據(jù)主體,一般可通過(guò)目視檢查初步確定,然后利用MedCalc軟件的離群值探測(cè)模塊(outlier detection)的ESD檢驗(yàn)(generalized extreme studentized deviate)予以確認(rèn)[1-2],必要時(shí)利用SPSS的箱型圖(boxplot)鑒別離群值(1.5～3倍四分位間距)和極端值(3倍以上四分位間距)[8]。按照CLSI系列文件,離群值除非出自錯(cuò)誤結(jié)果,否則不可排除在數(shù)據(jù)分析之外,此時(shí)應(yīng)采用非參數(shù)模型分析數(shù)據(jù)[1-2]。

4. 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換的適用性

對(duì)于差異值不符合正態(tài)分布,尤其是右偏數(shù)據(jù),多建議進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換[3,9-10],但轉(zhuǎn)換后所得到的算術(shù)均值反對(duì)數(shù)后為幾何均值,對(duì)稱的LoA反對(duì)數(shù)后不再對(duì)稱,其覆蓋范圍不能完全反映原始數(shù)據(jù)的范圍,將其與原始數(shù)據(jù)對(duì)稱的TEa(如±7%)比較顯然不再合適。

對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換僅適用于定有專門(mén)標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目。例如,《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則2016版》規(guī)定生物等效標(biāo)準(zhǔn)為(80%, 125%),上下限并未在100%的左右對(duì)稱,而是下限log(80%)=-0.09691和上限log(125%)=0.0969在0值(即幾何均值100%的對(duì)數(shù)值)左右對(duì)稱,以適應(yīng)數(shù)據(jù)分析規(guī)定的對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換。EP09-A3亦強(qiáng)調(diào)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換后回歸分析的斜率不可再與原始數(shù)據(jù)的可接受偏倚比較[2]。此時(shí),使用非參數(shù)法以避免轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)是必需的。