范文，鄭垂仰，周旋，孔怡琳，潘豐滿，楊欽河，張玉佩（.暨南大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 506；.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東 廣州 50006；.長(zhǎng)江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 荊州 440）

非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種常見(jiàn)的慢性肝病，包括單純性脂肪肝（Simple steatosis，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis，NASH），其特征性病理表現(xiàn)為非酒精性因素引起的肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯（Triglyceride，TG）的過(guò)量沉積，后期可進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化甚至肝癌，已逐漸成為肝衰竭和肝移植的重要原因[1]。近年來(lái)，隨著人們生活水平的不斷提高，我國(guó)NAFLD 的發(fā)病率居高不下，平均發(fā)病率為23.8%，占全球NAFLD發(fā)病人數(shù)的1/5以上，形勢(shì)嚴(yán)峻[2]。因此，積極尋找和研究防治NAFLD的有效藥物具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。目前醫(yī)學(xué)界對(duì)于NAFLD 治療的特效藥物尚未有定論，主要采用對(duì)癥治療及改變不良生活方式等應(yīng)對(duì)策略[3]。中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)、多途徑和多環(huán)節(jié)的整體調(diào)控優(yōu)勢(shì)。近年來(lái)大量報(bào)道顯示，多種中成藥在治療NAFLD 方面具有較好的療效，但市面上相關(guān)的中成藥種類繁多，缺少明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，不利于臨床最佳治療方案的選擇。本研究采用網(wǎng)狀Meta 分析的方法，對(duì)強(qiáng)肝膠囊、殼脂膠囊、當(dāng)飛利肝寧膠囊（片）、化滯柔肝顆粒、三七脂肝丸以及脂必泰膠囊6 種治療NAFLD 常用中成藥的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期為指導(dǎo)NAFLD的臨床用藥提供循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized controlled trials，RCTs）；語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 被明確診斷為NAFLD 的患者，不限年齡、性別、種族。

1.1.3 干預(yù)措施 兩組均給予基礎(chǔ)治療（包括戒煙禁酒、合理飲食、注意休息、控制體質(zhì)量、適量運(yùn)動(dòng)等）；試驗(yàn)組干預(yù)措施為口服中成藥[強(qiáng)肝膠囊、殼脂膠囊、當(dāng)飛利肝寧膠囊（片）、化滯柔肝顆粒、三七脂肝丸或脂必泰膠囊]；對(duì)照組干預(yù)措施為化學(xué)口服藥。用法、用量須在說(shuō)明書(shū)范圍內(nèi)，療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①臨床總有效率[（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%]；②丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Alanine transaminase，ALT）；③天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Aspartate transaminase，AST）；④總膽固醇（Total cholesterol，TC）；⑤甘油三酯（Triglyceride，TG）；⑥不良反應(yīng)。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)①重復(fù)文獻(xiàn)及學(xué)位論文；②與主題不吻合的文獻(xiàn)；③非RCT 文獻(xiàn)；④與納排標(biāo)準(zhǔn)不符合的文獻(xiàn)，包括兩組患者不得加入額外的治療方法，如針灸、推拿、手術(shù)或其他治療方法；⑤結(jié)局指標(biāo)不符或研究數(shù)據(jù)缺失的文獻(xiàn)；⑥無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索選擇中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang）、維普中文期刊（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（SinoMed）、Pubmed、Embase 以及Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)，依次檢索已公開(kāi)發(fā)表的上述6種中成藥治療NAFLD 的相關(guān)臨床研究，時(shí)限為數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2022年12月31日，根據(jù)各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索規(guī)則制定不同的檢索策略。中文檢索詞包括非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪肝、強(qiáng)肝膠囊、殼脂膠囊、當(dāng)飛利肝寧膠囊、當(dāng)飛利肝寧、化滯柔肝顆粒、三七脂肝丸、脂必泰膠囊、隨機(jī)對(duì)照、隨機(jī)等；英文檢索詞包括NAFLD，non-alcoholic fatty liver disease，nonalcoholic fatty liver disease，liver，nonalcoholic fatty，nonalcoholic fatty liver，QiangganCapsules，KezhiCapsules，DangfeiLiganningCapsules（tablets），HuazhiRouganGranules，SanqiZhiganPills，ZhibitaiCapsules，randomized controlled trial等。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取2 名研究者遵循預(yù)設(shè)的標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，通過(guò)Note Express 軟件進(jìn)行查重，初步篩選后獲取全文并閱讀，最終確定納入文獻(xiàn)并提取文獻(xiàn)信息，包括作者信息、樣本量、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等。如遇分歧由第3方評(píng)判。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)采用Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，評(píng)價(jià)隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法實(shí)施、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告及其他偏倚等7 個(gè)方面。每項(xiàng)評(píng)估分為低風(fēng)險(xiǎn)偏倚、高風(fēng)險(xiǎn)偏倚和風(fēng)險(xiǎn)不清楚3個(gè)等級(jí)[4]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法二分類變量采用比值比（Odds ratio，OR）表示，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（Mean difference，MD）表示，計(jì)算效應(yīng)值及其95%的可信區(qū)間（Confidence interval，CI），以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用Stata/SE 15.1 的Network 程序包及R studio 4.1.2繪制各結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖、累積概率圖等，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析[5]。由于本研究無(wú)閉合環(huán)形成，故使用一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，對(duì)6種中成藥進(jìn)行間接的兩兩對(duì)比，制作聯(lián)賽表；通過(guò)累計(jì)概率排名曲線下面積（Surface under the cumulative ranking，SUCRA）預(yù)測(cè)各中成藥的療效并以百分?jǐn)?shù)的形式進(jìn)行排序；通過(guò)漏斗圖（比較-矯正圖）評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選從數(shù)據(jù)庫(kù)中檢出相關(guān)文獻(xiàn)454篇，從相關(guān)Meta 分析中補(bǔ)充文獻(xiàn)2 篇[29-30]，合計(jì)456篇。除去重復(fù)文獻(xiàn)272篇；閱讀文摘信息，除去研究?jī)?nèi)容不一致的文獻(xiàn)29篇、臨床前研究48篇、系統(tǒng)性綜述或Meta 分析8 篇、學(xué)位論文8 篇；對(duì)剩余文獻(xiàn)全文閱讀，除去51篇干預(yù)措施不符合的文獻(xiàn)、7篇結(jié)局指標(biāo)不符合或數(shù)據(jù)缺失的文獻(xiàn)、7 篇無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)共26篇[6-31]。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征共納入文獻(xiàn)26 篇，其中英文文獻(xiàn)1 篇[7]，其余為中文。所有文獻(xiàn)均為雙臂試驗(yàn)。涉及患者共3 017 例，試驗(yàn)組1 524 例，對(duì)照組1 493 例。6 種中成藥的文獻(xiàn)納入情況：強(qiáng)肝膠囊7 篇[6-12]，殼脂膠囊4 篇[13-16]，當(dāng)飛利肝寧膠囊（片）3篇[17-19]，化滯柔肝顆粒9篇[20-28]，三七脂肝丸2篇[29-30]，脂必泰膠囊1篇[31]。其中，對(duì)照組共涉及10種口服化學(xué)藥物（Oral medicine，OM），包括硫普羅寧腸溶片、多烯磷脂酰膽堿膠囊、天晴甘平腸溶膠囊、辛伐他汀、水飛薊賓膠囊、護(hù)肝膠囊、阿托伐他汀片、卵磷脂絡(luò)合碘片、水飛薊賓葡甲胺片、復(fù)方蛋氨酸膽堿片。納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

表1 6 種中成藥治療非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）納入文獻(xiàn)的基本特征（±s）Table 1 Basic characteristics of included articles of 6 Chinese patent medicines in the treatment of NAFLD（±s）

注：T.試驗(yàn)組；C.對(duì)照組；“-”未報(bào)道。結(jié)局指標(biāo)：①總有效率；②丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）；③天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）；④總膽固醇（TC）；⑤甘油三酯（TG）；⑥不良反應(yīng)。QG：強(qiáng)肝膠囊；KZ：殼脂膠囊；DFLGN：當(dāng)飛利肝寧膠囊（片）；HZRG：化滯柔肝顆粒；SQZG：三七脂肝丸；ZBT：脂必泰膠囊；OM：口服化學(xué)藥物

干預(yù)措施樣本量/例年齡/歲病程/年T-48.2±12.6結(jié)局指標(biāo)①②⑤①②③④⑤②③④⑤①②③⑥②③④⑤①②③④⑤⑥④⑤⑥①②③④⑤⑥②③④⑤⑥①②③④⑤②③⑤②④⑤②③④⑤①②③④⑤①②③④⑤⑥①②③④⑤①②③④⑤⑥②①②③④⑤①②③④⑤⑥①②③④⑤①①②③⑤⑥①①②③④⑤納入研究陳澤雄2006[6]Li Li 2010[7]劉子永2014[8]白景國(guó)2015[9]歐強(qiáng)2016[10]寧惠明2017[11]王艷蘋(píng)2015[12]黎濤2007[13]徐亮2010[14]付喜花2014[15]王吉彥2019[16]亓民2012[17]武敬2018[18]占國(guó)清2012[19]林雨冬2013[20]于洋2014[21]方軍偉2014[22]楊書(shū)山2015[23]衛(wèi)波2015[24]李海霞2017[25]王席玲2018[26]徐俊林2018[27]張春銘2019[28]張玉波2019[29]張建民2010[30]劉文華2014[31]T 64 45 70 30 45 50 64 48 60 60 31 64 50 38 60 30 150 90 41 57 57 70 30 70 30 120 C C C 對(duì)照組療程/周58 43 62 30 40 50 64 44 60 60 31 64 50 33 60 30 150 90 39 58 57 70 30 70 30 120 T 42.5 48.2±12.6 45.8 44.5±10.8-44.5±10.8----31 ～67-35.8±3.7 34.6±8.7 42.1±11.7 40.1±11.7 57.9±10.5-36.23±1.5 35.8±12.0 43.3±5.8 44.7±9.3 42.84±7.49 49.5±7.5 43.7±6.4 41.3±4.8 48.5±8.1 44.7±7.5 52.0±10.8-42 45.15±16.19 34 ～65-37.2±3.3 33.8±9.2 41.7±12.7 41.7±13.6 57.4±10.0-37.15±1.22 36.0±11.8 42.8±6.3 43.7±9.2 41.90±8.32 50.4±7.1 42.9±6.8 42.3±5.4 49.4±6.1 43.5±7.1 52.3±10.4-43 44.15±16.36--------5.8±1.7-4.8±0.3 5.3±0.3 6.1±2.1-4.7±0.7 5.7±0.7----------4.3±3 4.2±2.9------4.2±1.8 4.7±1.9------------試驗(yàn)組QG QG QG QG QG QG QG KZ KZ KZ KZ DFLGN DFLGN DFLGN HZRG HZRG HZRG HZRG HZRG HZRG HZRG HZRG HZRG SQZG SQZG ZBT OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM OM 12 24 24-24 24 8 12 12 12 13 12 24 12 12 12 12 12 8 12 12 12-8 12 12

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)所有研究均采用隨機(jī)分配方法，其中10 項(xiàng)[7-8，12，14-15，17-18，22，24，26]研究采用隨機(jī)數(shù)字表法或抽簽產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)列，為低風(fēng)險(xiǎn)；其余研究?jī)H提及“隨機(jī)”，但未具體描述分組方法。2 項(xiàng)[9，30]研究數(shù)據(jù)不完整，為高風(fēng)險(xiǎn)。所有研究均未提及分配隱藏及盲法，且無(wú)法獲得研究計(jì)劃書(shū)，偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚。其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2。

圖2 6 種中成藥治療非酒精性脂肪性肝病納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Figure 2 Risk of bias graph of included articles of 6 Chinese patent medicines in the treatment of NAFLD

2.4 網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率

2.4.1.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖 17 項(xiàng)研究[6-8，12，14-22，24，28，30-31]報(bào)告了總有效率，涉及6種干預(yù)措施。但分類標(biāo)準(zhǔn)不同，包括二分法或三分法。為統(tǒng)一結(jié)果，使研究結(jié)果更為客觀，將“有效、顯效”統(tǒng)一為“有效”。見(jiàn)圖3。

圖3 5 種中成藥治療非酒精性脂肪性肝病臨床總有效率的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)Figure 3 Evidence network of clinical total effective rate of 5 Chinese patent medicines in the treatment of NAFLD

2.4.1.2 聯(lián)賽表 用一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta 分析，使5 種中成藥間形成兩兩對(duì)比，產(chǎn)生的15 項(xiàng)比較中3 項(xiàng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三七脂肝丸[OR＝2.86，95%CI（1.12，7.33）]、強(qiáng)肝膠囊[OR＝1.69，95%CI（1.12，2.54）]、化滯柔肝顆粒的臨床有效率較口服化學(xué)藥物[OR＝0.34，95%CI（0.23，0.48）]高。見(jiàn)表2。

表2 5 種中成藥治療非酒精性脂肪性肝病臨床總有效率的網(wǎng)狀Meta 分析Table 2 Network Meta-analysis on clinical total effective rate of 5 Chinese patent medicines in the treatment of NAFLD

2.4.1.3 累積排序概率曲線下面積（SUCRA）在臨床總有效率方面，5 種中成藥的SUCRA 排序依次為：三七脂肝丸（SUCRA=44.3%）＞化滯柔肝顆粒（SUCRA=41.9%）＞脂必泰膠囊（SUCRA=8.6%）＞殼脂膠囊（SUCRA=5.3%）＞強(qiáng)肝膠囊（SUCRA=0.7%）。結(jié)果顯示三七脂肝丸的臨床總有效率在5種中成藥中效果最佳。見(jiàn)圖4。

圖4 5 種中成藥治療非酒精性脂肪性肝病臨床總有效率的累積概率圖Figure 4 Cumulative probability plot of total effective rate（TE）of 5 Chinese patent medicines in the treatment of NAFLD

2.4.2 ALT

2.4.2.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖 22 項(xiàng)[6-8，10-12，14-27，29，31]研究報(bào)告了ALT，涉及7種干預(yù)措施，見(jiàn)圖5-a。

圖5 各中成藥治療非酒精性脂肪性肝病相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖Figure 5 Evidence network diagram for relevant outcome measures of each Chinese patent medicine in the treatment of NAFLD

2.4.2.2 聯(lián)賽表 采用一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta 分析，使6 種中成藥間形成兩兩對(duì)比，共有21 項(xiàng)比較，其中有2 項(xiàng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在改善ALT 方面，脂必泰膠囊[MD＝23.70，95%CI（4.22，43.18）]及殼脂膠囊[MD＝11.65，95%CI（4.61，18.68）]比當(dāng)飛利肝寧膠囊（片）效果更好，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表3 6 種中成藥對(duì)非酒精性脂肪性肝病丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）作用的網(wǎng)狀Meta 分析Table 3 Network Meta-analysis on alanine aminotransferase（ALT）on alanine aminotransferase 6 Chinese patent medicines in the treatment of NAFLD

2.4.2.3 累積排序概率曲線下面積 在改善ALT 方面，6 種中成藥的SUCRA 排序依次為：脂必泰膠囊（SUCRA=72.9%）＞三七脂肝丸（SUCRA=12.1%）＞當(dāng)飛利肝寧膠囊（片）（SUCRA=7.2%）＞化滯柔肝顆粒（SUCRA=4.7%）＞殼脂膠囊（SUCRA=1.9%）＞強(qiáng)肝膠囊（SUCRA=1.2%）。結(jié)果顯示脂必泰膠囊改善ALT的效果在6種中成藥中最佳。見(jiàn)圖6-a。

圖6 各中成藥治療非酒精性脂肪性肝病相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的累積概率圖Figure 6 Cumulative probability plot for relevant outcome measures of 6 Chinese patent medicines in the treatment of NAFLD

2.4.3 AST

2.4.3.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖 19 項(xiàng)研究[7-8，10-12，14-17，19-23，25-27，29，31]報(bào)告了AST，涉及7種干預(yù)措施，見(jiàn)圖5-b。

2.4.3.2 聯(lián)賽表 采用一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta 分析，使6種中成藥間形成兩兩對(duì)比，共有21項(xiàng)比較，其中有5項(xiàng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在改善AST方面，殼脂膠囊比強(qiáng)肝膠囊[MD＝-9.52，95%CI（-16.85，-2.19）]、當(dāng)飛利肝寧膠囊（片）[MD＝10.59，95%CI（6.32，14.87）]及口服化學(xué)藥物[MD ＝-9.88，95%CI（-18.87，-0.90）]效果更好；脂必泰膠囊[MD＝12.50，95%CI（1.13，23.87）]及三七脂肝丸[MD＝11.88，95%CI（1.46，22.30）]比當(dāng)飛利肝寧膠囊（片）效果更好，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。

表4 6 種中成藥對(duì)非酒精性脂肪性肝病天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）作用的網(wǎng)狀Meta 分析Table 4 Network Meta-analysis on aspartate aminotransferase（AST）of 6 Chinese patent medicines in the treatment of NAFLD

2.4.3.3 累積排序概率曲線下面積 改善AST 方面，6 種中成藥的SUCRA 排序依次為：脂必泰膠囊（SUCRA=43%）＞三七脂肝丸（SUCRA=35.6%）＞化滯柔肝顆粒（SUCRA=14.9%）＞當(dāng)飛利肝寧膠囊（片）（SUCRA=6.4%）＞殼脂膠囊（SUCRA=0.1%）。結(jié)果顯示脂必泰膠囊改善AST 的效果在6 種中成藥中最佳。見(jiàn)圖6-b。

2.4.4 TC

2.4.4.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖 19項(xiàng)研究[7-8，11-16，18-23，25-27，31]報(bào)告了TC，涉及7種干預(yù)措施，見(jiàn)圖5-c。

2.4.4.2 聯(lián)賽表 采用一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta 分析，使6種中成藥間形成兩兩對(duì)比，共有21項(xiàng)比較，其中有4項(xiàng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在改善TC方面，化滯柔肝顆粒比強(qiáng)肝膠囊[MD＝-5.36，95%CI（-9.84，-0.88）]、當(dāng)飛利肝寧膠囊（片）[MD＝5.74，95%CI（2.09，9.40）]、殼脂膠囊[MD＝-5.59，95%CI（-9.73，-1.44）]及口服化學(xué)藥物[MD＝-5.22，95%CI（-9.69，-0.74）]效果更好，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表5。

表5 6 種中成藥對(duì)非酒精性脂肪性肝病總膽固醇（TC）作用的網(wǎng)狀Meta 分析Table 5 Network Meta-analysis on total cholesterol（TC）of 6 Chinese patent medicines in the treatment of NAFLD

2.4.4.3 累積排序概率曲線下面積 在改善TC 方面，6 種中成藥的SUCRA 排序依次為：當(dāng)飛利肝寧膠囊（片）（SUCRA=86.3%）＞三七脂肝丸（SUCRA=5.2%）＞脂必泰膠囊（SUCRA=7.6%）＞殼脂膠囊（SUCRA=0.5%）＞強(qiáng)肝膠囊（SUCRA=0.3%）＞化滯柔肝顆粒（SUCRA=0.1%）。結(jié)果顯示當(dāng)飛利肝寧膠囊（片）改善TC的效果在6種中成藥中最佳。見(jiàn)圖6-c。

2.4.5 TG

2.4.5.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖20 項(xiàng)[6-8，11-23，25-27，29，31]研究報(bào)告了TG，涉及6種干預(yù)措施，見(jiàn)圖5-d。

2.4.5.2 聯(lián)賽表 采用一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta 分析，使5 種中成藥間形成兩兩對(duì)比，共有15 項(xiàng)比較，其中有1 項(xiàng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在改善TG 方面，化滯柔肝顆粒比當(dāng)飛利肝寧膠囊（片）[MD＝1.85，95%CI（0.07，3.62）]效果更好，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表6。

表6 5 種中成藥對(duì)非酒精性脂肪性肝病甘油三酯（TG）作用的網(wǎng)狀Meta 分析Table 6 Network Meta-analysis on triglyceride（TG）of 5 Chinese patent medicines in the treatment of NAFLD

2.4.5.3 累積排序概率曲線下面積 在改善TG 方面，5 種中成藥的SUCRA 排序依次為：當(dāng)飛利肝寧膠囊（片）（SUCRA=50.2%）＞脂必泰膠囊（SUCRA=33%）＞化滯柔肝顆粒（SUCRA=9.5%）＞強(qiáng)肝膠囊（SUCRA=3.8%）＞殼脂膠囊（SUCRA=3.4%）。結(jié)果顯示當(dāng)飛利肝寧膠囊（片）改善TG 的效果在5 種中成藥中最佳。見(jiàn)圖6-d。

2.5 不良反應(yīng)共9項(xiàng)研究[10，12-15，21，23，26，29]報(bào)告了不良反應(yīng)，包括強(qiáng)肝膠囊11例、殼脂膠囊39例、化滯柔肝顆粒13 例及三七脂肝丸4 例。癥狀以胃部不適，如惡心、腹痛為主。不良反應(yīng)癥狀多較輕，停藥后可自行緩解。見(jiàn)表7。

表7 4 種中成藥治療非酒精性脂肪性肝病的不良反應(yīng)發(fā)生情況Table 7 Occurrence of adverse reactions of 4 Chinese patent medicines in the treatment of NAFLD

2.6 發(fā)表偏倚檢測(cè)對(duì)納入各結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)。結(jié)果如圖7所示，臨床總有效率及TC的漏斗圖對(duì)稱性較好，表明存在發(fā)表偏倚的可能性較小。ALT、AST 及TG 的漏斗圖對(duì)稱性較差，部分點(diǎn)對(duì)稱分布于漏斗圖內(nèi)，部分點(diǎn)散在圖外，可能存在發(fā)表偏倚和小樣本效應(yīng)。

圖7 6 種中成藥治療非酒精性脂肪性肝病的各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)的漏斗圖Figure 7 Funnel plot of each outcome indicator of 6 Chinese patent medicines in the treatment of NAFLD

3 討論

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一種代謝性肝臟疾病，與胰島素抵抗和遺傳易感性相關(guān)。近年來(lái)，NAFLD 已成為國(guó)內(nèi)外公共衛(wèi)生領(lǐng)域的關(guān)注焦點(diǎn)之一。中醫(yī)將其歸屬于“肝癖”“積聚”“肥氣”等，病位在肝，發(fā)病與飲食、情志、勞逸、久病等因素有關(guān)，且與脾腎兩臟的運(yùn)化失常密切相關(guān)，其基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，病理基礎(chǔ)涉及多種因素，包括痰、濕、濁、瘀、熱、滯等[32]；臨床上常見(jiàn)肝郁脾虛證、濕濁內(nèi)停證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證及痰瘀互結(jié)證等4個(gè)證型[33]。本文所選6種中成藥是臨床上治療NAFLD常用的中成藥，其功效各有不同側(cè)重：強(qiáng)肝膠囊補(bǔ)脾益氣，殼脂膠囊化濕消濁，當(dāng)飛利肝寧膠囊（片）益肝退黃，化滯柔肝顆粒祛瘀化濁柔肝，三七脂肝丸祛痰軟堅(jiān)，脂必泰膠囊健脾和胃。

本研究采用網(wǎng)狀Meta分析方法比較了6種中成藥治療NAFLD 的療效及安全性。根據(jù)網(wǎng)狀Meta 分析與SUCRA 值綜合分析結(jié)果，在臨床總有效率方面，三七脂肝丸最佳，其次為化滯柔肝顆粒。三七脂肝丸由12 味中藥組成，其中山楂、白術(shù)、青皮等可健脾化濁降脂，三七、赤芍、莪術(shù)、菟絲子等活血化瘀、破血行氣。該藥可改善肝臟脂質(zhì)代謝、調(diào)節(jié)血脂、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、解毒保肝，適用于肝郁脾虛型NAFLD[34]?；瘻岣晤w粒由16 味中藥組成，含蒽醌苷、豬苓多糖、川陳皮素等有效成分，具有護(hù)肝、抗炎、減輕肝臟損傷的作用。該藥可上調(diào)轉(zhuǎn)化相關(guān)蛋白53（Transformation-related protein 53，p53）的表達(dá)，從而降低造血干細(xì)胞（Hematopoietic stem cell，HSC）中平滑肌α-肌動(dòng)蛋白（Smooth muscle alphaactin，αSMA）及I 型膠原蛋白Alpha 1 鏈（Collagen type I alpha 1 chain ，Col I α1）的表達(dá)，有助于抗肝纖維化[35]。朱春勝等[36]通過(guò)腸道菌群及代謝組學(xué)聯(lián)合分析，發(fā)現(xiàn)化滯柔肝顆?？筛纳凭鷮儇S度，通過(guò)調(diào)節(jié)膽汁分泌等途徑維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)并減少肝損傷。

在改善AST 及ALT 方面，脂必泰膠囊效果最佳，其由山楂、白術(shù)、紅曲等中藥組成，側(cè)重于治療痰瘀互結(jié)型NAFLD。其調(diào)節(jié)血脂的核心靶點(diǎn)包括蛋白激酶B（RAC-alpha serine/threonine-protein kinase，AKT）、腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）、白細(xì)胞介素6（Interleukin-6，IL-6）等，與動(dòng)脈粥樣硬化、高級(jí)糖基化終末產(chǎn)物-受體（Advanced glycation end products-recepter for AGE，AGE-RAGE）、腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）、促分裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase-extracellular signal-regulatedkinase-toll-likereceptor，MAPK-ERKTLR）等通路密切相關(guān)[37-38]。此外，強(qiáng)肝膠囊改善AST 效果亦較好，其主要由白芍、板藍(lán)根、丹參等組成，可抑制早期生長(zhǎng)反應(yīng)因子1（Early growth response factor 1，EGR1）介導(dǎo)的白細(xì)胞介素8（Interleukin-8，IL-8）表達(dá)，達(dá)到抗炎、抑制脂肪堆積的效果[39]。在改善TC及TG方面，當(dāng)飛利肝寧膠囊（片）效果最佳。當(dāng)飛利肝寧膠囊（片）由水飛薊和紫花當(dāng)藥組成，可通過(guò)降低TNF-α 和白細(xì)胞介素6（Interleukin-6，IL-6）水平、阻斷肝X受體-膽固醇代謝調(diào)控蛋白1-脂肪酸合成酶（Liver X receptor-sterol regulatory element-binding protein 1-fatty acid synthase）信號(hào)通路的激活、增加核因子-紅細(xì)胞因子2 相關(guān)因子2（The nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）及其下游相關(guān)分子谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶Pi（Glutathione S-Transferase Pi 1，GSTP1）、NAD（P）H脫氫酶[NAD（P）H dehydrogenase，NQO1]的表達(dá)，發(fā)揮其抑制氧化應(yīng)激作用[40-41]。在安全性方面，各中成藥的不良反應(yīng)癥狀大多較輕，且停藥后可自行緩解。王新強(qiáng)等[42]認(rèn)為脂必泰膠囊的安全性高于他汀類藥物。

此外，殼脂膠囊由甲殼、制何首烏、茵陳等5味中藥組成，主要成分為殼聚糖，適用于濕濁內(nèi)蘊(yùn)或兼有郁熱型NAFLD。殼聚糖可通過(guò)降低核因子κB（Nuclear factor-κB，NF-κB）的表達(dá)、激活A(yù)MP-激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinnse，AMPK）信號(hào)通路以抑制脂質(zhì)合成、減少炎癥、增強(qiáng)脂肪酸氧化，保護(hù)肝臟免受氧化應(yīng)激，改善肝功能和調(diào)節(jié)血脂[43-44]。

本研究存在以下不足：①納入文獻(xiàn)的質(zhì)量總體偏低，臨床研究均未注冊(cè)，未提及分配隱藏及盲法等。②結(jié)局指標(biāo)選擇受限：NAFLD 的診斷金標(biāo)準(zhǔn)為肝臟活檢，因其為有創(chuàng)性，采用該法的研究報(bào)道較少，故未將其作為結(jié)局指標(biāo)；無(wú)法評(píng)價(jià)各中成藥的遠(yuǎn)期療效；各研究隨訪時(shí)間不統(tǒng)一，無(wú)法獲得相關(guān)的評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)。③各藥之間文獻(xiàn)數(shù)量不均，缺乏直接對(duì)比，且試驗(yàn)樣本較小，可能存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，本研究初步探討了6種中成藥在治療NAFLD 方面的臨床療效比較，當(dāng)前證據(jù)提示脂必泰膠囊在降低ALT 及AST 方面效果較其他中成藥好，當(dāng)飛利肝寧膠囊（片）在降低TC 及TG 方面效果較好，臨床選擇時(shí)可優(yōu)先考慮。受納入文獻(xiàn)的數(shù)量、質(zhì)量的限制，以及缺乏中成藥之間直接的兩兩對(duì)比分析，本研究結(jié)論仍需要更多高質(zhì)量研究驗(yàn)證。