趙亞偉,張 嬌,牛雙月,蘇志偉,張 睿,劉 欣

(1. 河北省中醫(yī)院,河北 石家莊 050011;2. 河北中醫(yī)藥大學,河北 石家莊 050011)

帕金森病是臨床上第二常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,患者常以運動遲緩、肢體顫動、肢體僵直、姿勢步態(tài)異常、嗅覺減退、自身感覺障礙、認知功能減退等臨床表現(xiàn)就診[1-2]。本病的主要病因目前尚未明確,但已被證實與多種因素密切相關,例如年齡、生存環(huán)境的改變、運動減少、基因突變、氧化應激和線粒體功能障礙、炎癥和免疫反應等[3]。該病病理改變主要包括兩大特征,首先是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元大量丟失變性,其次是神經(jīng)元細胞胞漿內(nèi)出現(xiàn)路易小體[4]。隨著疾病的進展,臨床癥狀的加重,患者及家屬往往需要承擔較大的經(jīng)濟負擔[5]。帕金森病在中醫(yī)學中屬于“顫病”范疇[6], 其病因病機與辨證分型尚未有統(tǒng)一認知,故針對其中醫(yī)藥治療存在多樣性。筆者搜索《中華醫(yī)典》治療顫病的古籍處方,并對其進行整理后進行數(shù)據(jù)分析,探究古籍處方治療該病的規(guī)律,以期為現(xiàn)代中醫(yī)治療帕金森病提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻來源和篩選 采用主題詞聯(lián)合自由詞的方式,對《中華醫(yī)典》治療顫病處方進行檢索。

1.2檢索策略 中文檢索詞主要有“顫病”“顫證”“震顫”“顫掉”“亸曳”等。

1.3納入標準 符合帕金森病的中西醫(yī)診斷標準;有關中藥治療帕金森病的名醫(yī)醫(yī)家的經(jīng)驗、醫(yī)案、固定方加減的研究等;有具體藥物名稱、療效確切且組成完整的內(nèi)服湯劑。

1.4排除標準 組成不完整、無具體藥物的湯劑;診斷及治療不明確的方劑;資料嚴重缺失影響判斷的研究。

1.5數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立 搜索《中華醫(yī)典》內(nèi)符合要求的治療顫病的古籍處方,由研究者將處方藥物信息錄入EXCEL 表格,建立起帕金森病的數(shù)據(jù)庫。參考《中華人民共和國藥典》[7], 對中藥名稱進行標準化處理,例如“懷牛膝”規(guī)范為“牛膝”、“清半夏”規(guī)范為“半夏”、“黑順片”統(tǒng)一為“附子”等。

1.6數(shù)據(jù)分析 使用中醫(yī)輔助平臺,采用頻次分析、關聯(lián)規(guī)則組方規(guī)律分析和K-means算法聚類分析等技術手段,對治療顫病的方劑處方進行組方規(guī)律分析。

2 結 果

2.1用藥頻次 本研究錄入438首處方中,涉及563味中藥,使用平臺中藥物頻次功能,統(tǒng)計處方中涉及藥物的出現(xiàn)頻次,由高到低將藥物頻次進行排序,頻次>50次(高頻用藥)的包括甘草、人參、當歸、川芎、防風、白術、茯苓、附子、天麻、麻黃、細辛、黃芪、白芍、地黃、茯神、麝香、羌活、半夏、牛膝、遠志、五味子共21味。各高頻用藥情況見表1。

表1 《中華醫(yī)典》438首治療顫病的處方中核心組合藥物組成情況

2.2用藥四氣五味情況 規(guī)范后的處方所涉及的藥物四氣、五味的累計頻次雷達圖見圖1及圖2。563味中藥中,四氣使用頻率最高的是溫性(1 856次,49.47%),其次為平性(817次,21.78%)和寒性(698次,18.60%);五味使用頻率最高的是甘味(1665次,32.95%),其次是辛味(1831次,31.02%)和苦味(1 665次,28.21%),見圖3。

圖1 《中華醫(yī)典》438首治療顫病的處方中藥物四氣統(tǒng)計雷達圖

圖2 《中華醫(yī)典》438首治療顫病的處方中藥物五味統(tǒng)計雷達圖

圖3 《中華醫(yī)典》438首治療顫病的處方中中藥四氣五味使用情況

2.3用藥歸經(jīng)情況 563味中藥的歸經(jīng)分布以脾、心、肺、肝等經(jīng)為主。見圖4。

圖4 《中華醫(yī)典》438首治療顫病的處方中 563味中藥歸經(jīng)頻次

2.4基于關聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律 在438首處方563味中藥中,篩選頻次在44次以上的藥物組合,得到33條數(shù)據(jù),其中藥物頻次排列前十的中藥組合為“川芎、細辛、防風”“茯神、人參、地黃”“川芎、麻黃、防風”“細辛、防風”“獨活、防風”等,見表2。將支持度高于5%,10%,18%所體現(xiàn)的用藥模式中所包含的中藥藥物之間的關聯(lián)性進行網(wǎng)絡化展示,可以看出隨著支持度的增加,核心藥物網(wǎng)絡關系凸顯,見圖5。

圖5 《中華醫(yī)典》438首治療顫病的處方中核心藥物網(wǎng)絡化展示

表2 《中華醫(yī)典》438首治療顫病的處方中基于關聯(lián)規(guī)則的核心藥物組合頻次排列前十的中藥組合(支持度為10%)

2.5基于K-means算法的聚類分析 將聚類個數(shù)設置為6,即將本次納入統(tǒng)計的藥物處方分為6類,類似于6個核心類方,點擊平臺中“核心組合”功能,并將其數(shù)據(jù)結果導出,得到6組中藥組合,見表3。為避免該平臺的聚類算法的偏差,將聚類分析的結果結合專業(yè)判斷,將 K-means 算法與回歸模型相結合顯示聚類的效果,根據(jù)聚類圖選擇聚類圖中分類清晰、重疊少、聚類越明顯的數(shù)據(jù),見圖6。

圖6 《中華醫(yī)典》438首治療顫病的處方基于K-means算法與回歸模型相結合的聚類情況

表3 《中華醫(yī)典》438首治療顫病的處方中基于K-means算法的核心藥物組合

3 討 論

《素問·至真要大論》記載:“諸風掉眩,皆屬于肝?！币虼斯湃苏J為顫病病機為肝風內(nèi)動,病位主要涉及肝腎,乙癸同源,水不涵木,肝腎虧虛,下虛則高搖,肝之陰血濡養(yǎng)筋脈,肝陰虛損則筋脈不得濡養(yǎng)?！蹲C治準繩》記載:“顫振也,振動也,筋脈約束不住而莫能任持,風之象也?！闭J為顫病的發(fā)病原因主要責之為內(nèi)外風邪。明代醫(yī)家孫一奎在《赤水玄珠·顫振》闡述顫病病機在于虛實夾雜,責之于肝木火盛、痰火上擾加之腎陰虧損。清代醫(yī)家張璐在《張氏醫(yī)通》一書中比較系統(tǒng)地總結了顫病病因病機,認為不外乎肝脾腎虧虛為本,風、火、痰、瘀夾雜為標?，F(xiàn)代醫(yī)家對顫病病因病機有相對統(tǒng)一的認知,認為本病多由肝腎虧虛,肝氣不疏,脾失健運,風火痰瘀,又或者因外毒襲腦,脈絡失養(yǎng)而致[8]。莊禮興教授認為帕金森病患者大多屬肝氣內(nèi)動,肝木橫逆犯脾土,脾主四肢肌肉,因此內(nèi)動之氣散于肢體,從而肢體出現(xiàn)拘急顫動[9]。李果烈教授認為本病當屬風寒濕熱等外邪內(nèi)侵,加之年老體虛、久病傷陰引動內(nèi)風而致,所以李果烈教授在治療時多以涼肝養(yǎng)血滋陰熄風為主[10]。裘昌林教授認為本病病位在腦髓,脾腎兩臟為根,肝臟為標,腦髓失養(yǎng),肢體筋脈失去濡養(yǎng)而致顫動,因此裘昌林教授在治療本病時多以滋陰息風湯為底方,用以填精益髓、平肝熄風解痙,加以隨證調(diào)整用藥,益氣健脾、活血化瘀、行氣解郁、平肝熄風貫穿治療疾病的始終[11]。孫忠義等[12]同樣認為顫病病機多屬肝風內(nèi)動合并多種因素導致氣血虧虛,不能濡養(yǎng)筋脈。

根據(jù)數(shù)據(jù)挖掘結果分析看出,《中華醫(yī)典》古籍治療顫病處方中使用頻率較高的藥物為甘草、人參、當歸、川芎、防風、白術、茯苓、附子、天麻等補益肝腎、益氣養(yǎng)血、祛風止痙藥物。甘草為豆科植物甘草的干燥根莖,其藥效為補脾益氣,緩急止痛,止咳化痰,調(diào)和諸藥等[13],味甘則能緩急,脾主四肢肌肉,故甘草能夠緩解帕金森病患者肌張力增高的癥狀。炎癥反應參與多巴胺神經(jīng)元變性死亡[14],而甘草的成分主要為黃酮類和三萜皂苷類,三萜皂苷類具有更好的抗炎作用,而黃酮類對多巴胺能神經(jīng)元具有良好的保護作用[15]。人參具有大補元氣、益氣復脈、生津養(yǎng)血、補脾益肺、安神益智等功效,因此人參被世人稱為“藥中之王”?！侗静菥V目拾遺》中記載人參可以“利四肢頭目”,故人參可以緩解帕金森病患者的運動癥狀?，F(xiàn)代研究表明,人參具有抗炎、抗氧化、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等作用[16],人參皂苷可通過抑制1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)誘導小膠質(zhì)細胞活化、ROS-NF-κB通路、核因子-κB磷酸化等途徑發(fā)揮抗炎、抗氧化、保護多巴胺神經(jīng)元細胞作用[17],這些作用提示人參存在多靶點治療帕金森病的可能。當歸是傘形科植物當歸的干燥根,具有補血活血、調(diào)經(jīng)止痛、潤腸通便等功效。血有濡養(yǎng)及化神兩個主要作用,《素問·八正神明論》中記載:“血氣者,人之神,不可不謹養(yǎng)?！币虼搜闳说木癫趴梢猿涫?人的筋脈肉骨才能得以正常發(fā)揮功能[18]。當歸通過補血活血雙向調(diào)節(jié),使得血脈充盛,血脈充盛則筋骨肌肉得以濡養(yǎng),肢體僵直、顫動得以改善?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)當歸內(nèi)含有藁本內(nèi)酯、阿魏酸和當歸多糖等多種成分,相關實驗研究顯示高濃度當歸注射液對帕金森病體外模型細胞的保護作用最佳,且能夠明顯減少帕金森病大鼠黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的丟失[19-20]。川芎活血化瘀、通經(jīng)活絡,其有效成分發(fā)揮作用的治療機制包括改善供血障礙及大腦的血液循環(huán)、減輕炎癥反應、抗氧化作用和抑制神經(jīng)細胞凋亡等[21]。防風內(nèi)的有效成分之一升麻素苷可以通過核因子-κB、絲裂原活化蛋白激酶依賴性等信號通路來防治帕金森病[22-23]。白術既可治肝風,還可以健脾益中。網(wǎng)絡藥理學研究發(fā)現(xiàn)白術-黃芪-枳實藥對可通過PI3K-Akt、Hepatitis B等信號通路治療便秘等帕金森非運動癥狀[24]。茯苓的主要成分為多糖類、三萜類,具有抗腫瘤、刺激免疫應答以及抗氧化等作用[25];其有效成分茯苓多糖可增強MPTP誘導帕金森病小鼠紋狀體內(nèi)的抗氧化酶活性,減少紋狀體內(nèi)自由基含量,其可以通過保護腦神經(jīng)細胞發(fā)揮抗帕金森病的作用[26]。張良書[27]報道,附子可提高帕金森綜合征患者腦內(nèi)多巴胺的含量。天麻素是天麻的有效成分之一,天麻素可通過干預TLR4/NF-κB通路減輕帕金森模型鼠的炎癥反應,起到神經(jīng)保護作用[28]。

通過關聯(lián)分析可以看出,川芎、細辛、防風,茯神、人參、地黃等藥物在治療帕金森病時關系最為密切。聚類分析處方中,核心組方1平肝熄風,核心組方2祛風通絡,核心組方3補氣健脾,核心組方4活血通經(jīng)、補益肝腎,核心組方5養(yǎng)陰止痙,核心組方6溫陽通經(jīng)、補血柔肝。臨床上根據(jù)顫證的兼證表現(xiàn)加減用藥,結合顫證的病因病機一一對應,從而發(fā)揮治療效果。

綜上所述,數(shù)據(jù)挖掘分析《中華醫(yī)典》中治療顫病的古籍處方能夠客觀反映古代醫(yī)家治療顫病的規(guī)律,為現(xiàn)代中醫(yī)臨床治療帕金森病提供一定的參考價值,并拓展了臨床思路。由于現(xiàn)代醫(yī)學不斷更新對帕金森病的認知,現(xiàn)代中醫(yī)學對顫病的研究也在不斷深入和發(fā)展,因此可以將古代醫(yī)家治療顫病的規(guī)律與現(xiàn)代中醫(yī)醫(yī)師個人治療帕金森病的經(jīng)驗體會相結合,更好的發(fā)揮中醫(yī)藥治療帕金森病的作用。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。