馬麗娜

天津市天津醫(yī)院健康管理科，天津 300211

射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭在臨床上比較常見，是指具有心力衰竭的體征與癥狀，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）大致正常而心臟舒張功能障礙的綜合征，為此在臨床上也可稱為射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭、舒張性心力衰竭、收縮功能保留心力衰竭等［1］。當(dāng)前射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭占慢性心力衰竭的50.0%左右，比如傳統(tǒng)射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭的病情更差，住院率比較高，還具有較高的病死率［2-3］。當(dāng)前射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭的病理與生理機(jī)制還不明確，但是涉及的病因包括：肥胖、房顫、年齡、性別、高血壓病史、糖尿病等，加強(qiáng)早期診斷具有重要價(jià)值［4］。研究顯示［5-6］，射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭與病理性免疫失調(diào)和全身炎癥有關(guān)，心肌細(xì)胞鈣處理異常、心臟代謝功能異?？赡苡兄诿鞔_射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭的發(fā)生機(jī)制。本文探討與分析了射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭老年患者的診斷進(jìn)展，以促進(jìn)射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭的早期檢出，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭的發(fā)生機(jī)制

射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭是一種在機(jī)制和臨床表現(xiàn)均存在異質(zhì)性的疾病，其病理生理學(xué)特點(diǎn)與機(jī)制比較復(fù)雜，同時(shí)各種潛在的病因也比較多。射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭在超聲表現(xiàn)主要為充盈壓力升高、左心室射血分?jǐn)?shù)正常等［7］。最初認(rèn)為射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭是一種完全由左心室舒張功能異常引起的疾病，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭中存在多種病理學(xué)機(jī)制，包括心室-動(dòng)脈偶聯(lián)異常、心臟儲(chǔ)備功能障礙、炎癥因子表達(dá)異常、內(nèi)皮功能障礙、肺動(dòng)脈高壓等［8］。具體機(jī)制報(bào)告如下。

1.1 血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制

射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭最明顯的血流動(dòng)力學(xué)變化是左室充盈壓（LVFP）顯著增高，且與呼吸困難癥狀、攜氧能力降低、氣體交換和肺通氣改變存在相關(guān)性［9］。尤其是左室充盈壓增高可導(dǎo)致毛細(xì)血管生理功能下降和血管重構(gòu)，改變肺毛細(xì)血管楔壓，促進(jìn)組織液從血管間隙濾入間質(zhì)，促使機(jī)體出現(xiàn)血管重構(gòu)。有研究顯示，射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者肺動(dòng)脈高壓的患病率明顯增高，特別是隨著病程進(jìn)展，會(huì)逐漸出現(xiàn)肺血管重塑、肺血管收縮，并逐漸發(fā)展為肺血管疾?。?0］。有研究顯示射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭合并嚴(yán)重肺淤血的患者可能是靜水壓增高、血管壁水腫導(dǎo)致的慢性血管重塑所致，可表現(xiàn)出一定的病理生理學(xué)改變，如右心擴(kuò)張、左心室充盈不足等。還有研究顯示，近30.0%的射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭伴隨有右心功能障礙，可導(dǎo)致患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。同時(shí)，射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭可導(dǎo)致機(jī)體左室的舒張運(yùn)動(dòng)減慢，舒張期的“抽吸力”受損，僵硬度增加，從而導(dǎo)致心室舒張末期壓力增高、每搏輸出量減少、舒張期充盈減少，誘發(fā)心力衰竭的形成［12］。

1.2 炎癥因子的異常表達(dá)

射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者多伴隨有系統(tǒng)性微血管內(nèi)皮炎癥，可引發(fā)慢性全身炎癥。特別是血漿中生長分化因子、生長刺激表達(dá)基因2 蛋白、C 反應(yīng)蛋白在射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者中呈現(xiàn)高表達(dá)狀況，全身炎癥通過信號(hào)級(jí)聯(lián)影響射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者中的心肌重構(gòu)和功能障礙，導(dǎo)致間質(zhì)性纖維化。同時(shí)炎癥因子的過量表達(dá)降低了一氧化氮（NO） 的含量，可影響環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）介導(dǎo)的心肌細(xì)胞cGMP 依賴性蛋白激酶（PKG）的激活。有研究證實(shí)，射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者的炎性標(biāo)志物表達(dá)水平明顯高于其他心力衰竭患者，尤其是cGMP 濃度降低與心肌細(xì)胞僵硬度增加相關(guān)［13］。在射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者的心肌中，細(xì)胞間黏附分子-1 與E-選擇素的表達(dá)水平上調(diào)，可能上調(diào)交感神經(jīng)活性，促進(jìn)兒茶酚胺分泌，從而使得血管收縮、僵硬，進(jìn)而增加后負(fù)荷，促進(jìn)血管收縮［14］。

1.3 其他機(jī)制

射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者心臟重塑表現(xiàn)為心室體積擴(kuò)大和射血分?jǐn)?shù)降低，多以心肌肥大、舒張功能障礙、心臟順應(yīng)性降低為特征。內(nèi)皮細(xì)胞損傷、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活也與射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展存在相關(guān)性［15］。同時(shí)隨著患者病理狀態(tài)的進(jìn)展，可導(dǎo)致血清中游離脂肪酸水平升高，使得骨骼肌線粒體含量及功能異常，導(dǎo)致脂肪毒性，使得機(jī)體出現(xiàn)心力衰竭惡化。在射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者中，間充質(zhì)干細(xì)胞可遷移至心室肌，并轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞，大量釋放的促炎性脂肪細(xì)胞因子可能導(dǎo)致全身炎癥狀態(tài)，可通過共享微循環(huán)，增加鄰近心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激，促進(jìn)心外膜脂肪組織的聚集，使得心臟舒張充盈異常。細(xì)胞內(nèi)鈣的調(diào)節(jié)在心臟舒張功能方面起著關(guān)鍵作用，特別是細(xì)胞內(nèi)鈣超載可導(dǎo)致心臟收縮和電生理紊亂，出現(xiàn)心臟舒張功能受損和障礙，從而增加左心室舒張壓和心肌耗氧量。有研究顯示，射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者的舒張功能與心率增快時(shí)的鈣負(fù)荷增加呈現(xiàn)正相關(guān)性，也與左心室質(zhì)量呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)性［16］。

2 射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭的超聲診斷方法

2.1 超聲心動(dòng)圖

射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者可表現(xiàn)為LVEF 正常，而心力衰竭的體征和癥狀通常是非特異的，為此在臨床上的鑒別診斷比較困難。因右室獨(dú)特形狀特征，超聲心動(dòng)圖定量分析有一定難度，對(duì)于操作人員的技術(shù)與經(jīng)驗(yàn)要求比較高。有研究顯示，射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者中有1/3 左右出現(xiàn)右室基底左右徑增大，特別是發(fā)現(xiàn)右室基底左右徑每增大5 mm 左右，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加在20.0%左右［17］。同時(shí)射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者可伴隨有右室舒張功能異常，有1/4 左右的射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者可發(fā)生右室舒張功能障礙，與右室基底左右徑、下腔靜脈內(nèi)徑等存在相關(guān)性。有研究顯示，右室收縮功能障礙（RVSD）是射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭預(yù)后死亡的重要預(yù)測(cè)因子，可有效預(yù)測(cè)患者的不良結(jié)局［18］。右室心肌工作指數(shù)（RIMP）是反映右室整體功能的參數(shù)，在射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者也表現(xiàn)為增高趨勢(shì)，RIMP 值增高提示右室整體功能障礙。

2.2 三維超聲心動(dòng)圖

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，三維超聲心動(dòng)圖得到了廣泛應(yīng)用，其具有重復(fù)性好、快速性等特點(diǎn)，且所測(cè)右室容積和右室射血分?jǐn)?shù)分別與患者的病情存在相關(guān)性。并且三維超聲心動(dòng)圖可進(jìn)一步了解右室形態(tài)功能，有效反映患者的右室舒張末期及收縮末期容積指數(shù)，也是射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭不良結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

2.3 斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖

斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖是當(dāng)前比較新穎的診斷方法，也可有效評(píng)估右室收縮功能。斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖可定量獲取心室節(jié)段或整體收縮功能，還可通過逐幀追蹤心肌特征性回聲斑點(diǎn)，在亞臨床階段發(fā)現(xiàn)細(xì)微的功能異常。有研究顯示，斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖可更全面地反映右室收縮功能，較常規(guī)超聲心動(dòng)圖更敏感［19］。

2.4 負(fù)荷超聲心動(dòng)圖

負(fù)荷超聲心動(dòng)圖有助于早期發(fā)現(xiàn)射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者右心異常，有助于心力衰竭患者進(jìn)一步風(fēng)險(xiǎn)分層，也有助于識(shí)別發(fā)生心血管事件的高風(fēng)險(xiǎn)患者。有研究表明，射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者右室功能障礙不僅是左室功能障礙惡化的結(jié)果，也可能與左室功能障礙同期同步發(fā)生。負(fù)荷超聲心動(dòng)圖可有效反映患者的右、左室收縮及舒張功能儲(chǔ)備，可幫助臨床及時(shí)制定治療措施，檢測(cè)負(fù)荷誘發(fā)的射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者右心異常，從而促進(jìn)改善患者的預(yù)后［20］。

3 射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭老年患者的診斷血清學(xué)標(biāo)志物

3.1 N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）

現(xiàn)代研究表明，當(dāng)機(jī)體在心室張力增加或負(fù)荷升高時(shí)，心室壁應(yīng)力促進(jìn)心室肌合成B型腦鈉肽（BNP），并由肽鏈切割為B 型腦鈉肽原（proBNP），然后轉(zhuǎn)化為NTproBNP。相對(duì)于BNP，NT-proBNP 具有更長的半衰期，血清含量增加表示機(jī)體病情惡化，可用于多種心血管疾病的診斷。有研究顯示，NT-proBNP 對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭預(yù)后具有較高預(yù)測(cè)價(jià)值，NT-proBNP 表達(dá)水平降低表示機(jī)體的炎癥反應(yīng)減輕，漿膜積液吸收使機(jī)械應(yīng)力下降。有研究顯示，NT-proBNP 在機(jī)體心室壓力及負(fù)荷增加時(shí)顯著升高，其表達(dá)水平易受年齡、低氧血癥、感染等因素影響，聯(lián)合其他指標(biāo)檢測(cè)能更為全面地診斷射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭［21］。

3.2 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）

在健康人體中，每日腎小球過濾到原尿中的90.0%葡萄糖會(huì)在SGLT2參與下于近端小管被重吸收，剩余的葡萄糖可在SGLT1的參與下被重吸收。SGLT2i與鈉離子主動(dòng)排出和維持鈉離子平衡有關(guān)，可抑制鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2 在近端腎小管S1 段管腔表面對(duì)葡萄糖的主動(dòng)逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。SGLT2 可以非胰島素依賴的方式減少近端小管原尿中葡萄糖的重吸收，與葡萄糖同時(shí)增加鈉的排泄，鈉的排泄反過來導(dǎo)致滲透性利尿增加，從而降低血糖，改善心血管疾病患者的預(yù)后。SGLT2i 的高表達(dá)可激活抗炎和抗氧化途徑，降低心臟和腎臟中的鈣離子水平，對(duì)酮體生成具有促進(jìn)作用，減輕體重，降低心臟后負(fù)荷，并緩解腫瘤壞死因子刺激引起的線粒體活性氧損傷，激活抗炎和抗氧化途徑，降低全身血管阻力和心輸出量，減少糖基化終產(chǎn)物的生成。SGLT2i還可降低巨噬細(xì)胞中的白細(xì)胞介素-1β 水平，改善射血分?jǐn)?shù)，改善心力衰竭患者的內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞功能，并與減緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展存在相關(guān)性。SGLT2i能夠明顯降低射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者的心血管死亡或因心力衰竭急診入院等主要風(fēng)險(xiǎn)，降低心肌細(xì)胞質(zhì)中的鈉離子濃度從而為臨床診斷射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭提供了基礎(chǔ)依據(jù)。

3.3 半乳凝素-3與生長分化因子-15

半乳凝素-3與新生血管形成、炎癥過程、免疫應(yīng)答等存在相關(guān)性，主要在心血管疾病的早期進(jìn)行表達(dá)。半乳凝素-3在心肌應(yīng)激時(shí)由巨噬細(xì)胞呈遞并激活成纖維細(xì)胞，啟動(dòng)促纖維化過程，介導(dǎo)巨噬細(xì)胞源性介質(zhì)表達(dá)，引起心室功能障礙，導(dǎo)致膠原沉積到細(xì)胞外基質(zhì)中。有研究顯示，半乳凝素-3可作為鑒定射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭的潛在生物標(biāo)志物，射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)因子，但是其診斷價(jià)值受到腎功能等多種因素的影響。生長分化因子-15（GDF-15）是細(xì)胞損傷和炎癥的標(biāo)志物，為一種轉(zhuǎn)化生長因子-細(xì)胞因子超家族成員。正常情況下，GDF-15 在心肌細(xì)胞中的表達(dá)水平比較低，在胎盤及前列腺細(xì)胞中表達(dá)比較多。當(dāng)機(jī)體受到代謝應(yīng)激影響時(shí)，心肌細(xì)胞中可廣泛表達(dá)，可導(dǎo)致一氧化氮和過氧亞硝酸鹽的形成，介導(dǎo)白細(xì)胞介素（IL）-1β 誘導(dǎo)心肌細(xì)胞中GDF-15 的表達(dá)，從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用。有研究顯示，GDF-15 在射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者中呈現(xiàn)高表達(dá)狀況，與患者的不良心血管結(jié)局存在相關(guān)性。

3.4 血糖與胰島素抵抗

當(dāng)前很多心血管疾病患者伴隨有血糖、血脂代謝異常，故心血管疾病的治療不僅僅是控制血糖，同時(shí)應(yīng)注重減輕胰島素抵抗。胰島素抵抗在射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭的病理生理過程中發(fā)揮重要作用，特別是射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭可引起胰島素抵抗的發(fā)生，存在交感神經(jīng)-腎上腺系統(tǒng)的慢性激活，引起胰島素介導(dǎo)的糖代謝異常，交感神經(jīng)興奮可刺激兒茶酚胺的釋放增多。同時(shí)射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者存在肝淤血，可通過影響斑塊穩(wěn)定性、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、內(nèi)皮功能失調(diào)、凝血與纖溶系統(tǒng)的失衡，減弱了肝臟對(duì)胰島素滅火能力，進(jìn)而引起高胰島素血癥。并且胰島素抵抗與射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭可能互為因果，因此有望通過檢測(cè)胰島素抵抗指數(shù)，從而幫助判斷是否存在射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭。

3.5 C-反應(yīng)蛋白（CRP）

CRP 為機(jī)體的常見炎癥因子，其在射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭的心肌結(jié)構(gòu)和功能變化的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，且與患者的年齡、慢性阻塞性肺疾病、心房顫動(dòng)、體質(zhì)指數(shù)、右心室功能障礙等存在相關(guān)性。CRP 水平較高的心力衰竭患者與左心室充盈壓相關(guān)，有助于預(yù)測(cè)射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭的預(yù)后，可識(shí)別其獨(dú)特表型。但是CRP水平受多種因素和疾病狀態(tài)的影響，不能準(zhǔn)確地、敏感地反映射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭的心臟微血管炎癥狀態(tài)。

3.6 其他指標(biāo)

糖類抗原125（CA125）是一種高分子量可溶性糖蛋白，可用于多種心血管疾病患者的診斷，在機(jī)體出現(xiàn)心血管疾病時(shí)，CA125 表達(dá)水平可顯著上升。視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）是一種維生素A 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，由181 個(gè)氨基酸組成，屬于循環(huán)脂肪因子，基因長度為941bp。RBP 可與甲狀腺結(jié)合前清蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，并將視黃醇結(jié)合蛋白向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，近曲小管重吸收，多余視黃醇結(jié)合蛋白通過腎小管濾過。視黃醇結(jié)合蛋白可通過調(diào)節(jié)糖脂代謝而引發(fā)高脂血癥和胰島素抵抗，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能異常、水鈉潴留、平滑肌增生，誘發(fā)射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭的發(fā)生。微小RNA（miRNA）為22 個(gè)核苷酸左右組成的小非編碼RNA，具有基因調(diào)節(jié)和蛋白質(zhì)的表達(dá)作用。miRNA可作為早期心力衰竭檢測(cè)診斷準(zhǔn)確性的敏感生物標(biāo)志物，其中miR-92b、miR-423-5p可用于診斷射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者，并與患者的臨床預(yù)后存在相關(guān)性。

4 射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭老年患者的診斷進(jìn)展

射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭是一種因左心室舒張過程中心臟平滑肌松弛功能降低導(dǎo)致的心力衰竭，可表現(xiàn)為心室肌肉舒張功能減弱、心肌順應(yīng)性損傷，然后引起左心室舒張末期充盈壓力增加。超過70.0%的老年慢性心力衰竭患者為射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭，并且隨著機(jī)體出現(xiàn)肥胖、高血壓、糖尿病、代謝綜合征等，其患病率也在明顯提高。心臟代謝功能異常、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、冠狀動(dòng)脈微血管障礙等可能參與了射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭的發(fā)生。超聲心動(dòng)圖有效監(jiān)測(cè)射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者的心臟狀態(tài)，還可以以無創(chuàng)方式直接評(píng)估患者的進(jìn)展，還具有價(jià)廉及便攜等優(yōu)勢(shì)。當(dāng)前多種血清學(xué)標(biāo)志物對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭的發(fā)生與發(fā)展具有一定影響，比如血清NT-proBNP 水平與射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者的左心室收縮末期直徑、左心室收縮末期容積、左心室舒張末期壓存在相關(guān)性。Galectin-3 可通過激活的心臟巨噬細(xì)胞釋放到細(xì)胞外基質(zhì)中并調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、炎癥、增殖和纖維化。miRNA 可穩(wěn)定存在于循環(huán)中，診斷的敏感性與特異性都比較好。低白蛋白血癥、貧血也與射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭存在相關(guān)性，尤其是貧血可引起血流加速，使心臟增大、心肌肥厚，伴隨有回心血量增加、心臟前負(fù)荷加重，進(jìn)一步加重心力衰竭。

5 結(jié)論

射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭是一個(gè)復(fù)雜的且系統(tǒng)性、多因素的臨床綜合征，具有病死率高、發(fā)病率高等特點(diǎn)，易被誤診或漏診，是需要重視的公共衛(wèi)生問題。加強(qiáng)早期診斷射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭不僅能有效確定患者的病情，還可有效預(yù)測(cè)患者不良預(yù)后，具有很好的應(yīng)用效果。