靳 潔,黃世敬

腦卒中后認(rèn)知障礙(post-stroke cognitive impairment,PSCI)是血管性認(rèn)知障礙的一個(gè)分支,在腦卒中幸存者較常見,其中,注意力和執(zhí)行功能損害最普遍、最嚴(yán)重[1]。全球每年約有1 600萬人首次發(fā)生腦卒中[2],超過33.33%的腦卒中病人可能發(fā)展為PSCI[3]。由于人口老齡化、城鎮(zhèn)化及危險(xiǎn)因素(如高血壓)的影響和管理不足,使得PSCI的發(fā)病率逐年升高[4-5]。近年來,中藥治療PSCI療效確切且未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生[6]。本研究對(duì)近年來中藥復(fù)方治療PSCI的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為臨床診治提供參考。

1 中醫(yī)病機(jī)

PSCI的癥狀主要包括記憶減退、注意持續(xù)時(shí)間短、執(zhí)行功能下降和神經(jīng)功能障礙等。中醫(yī)古籍中雖無PSCI病名的相關(guān)記載,但根據(jù)病人呆傻愚癡的臨床表現(xiàn),將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“呆病”“健忘”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為PSCI病位在腦,主要累及腎,可涉及心、肝、脾,病理性質(zhì)以虛為本、以實(shí)為標(biāo),其中以腎虛髓減為本,以痰瘀阻塞、心肝火旺為標(biāo)實(shí)。李玉娟等[7]納入47首方藥探索中藥治療PSCI的用藥規(guī)律,得出補(bǔ)虛類藥用頻率最高為32.4%,活血化瘀類藥用頻率為20.8%,平肝息風(fēng)類藥用頻率為9.2%。駱進(jìn)等[8]研究發(fā)現(xiàn),在腦卒中后血管性輕度認(rèn)知功能障礙病人中,痰瘀阻竅證為核心證型,其次為腎虛髓減證、氣滯血瘀證、氣陰兩虛證。申偉等[9]納入155首方藥,采用Python語言探知治療PSCI的前3位中藥分別為石菖蒲、遠(yuǎn)志、川芎。同時(shí)對(duì)前38味中藥分析得出,補(bǔ)虛藥、活血藥及化痰藥使用最多。楊珊莉等[10]將PSCI分為肝腎陰虛證、脾腎虧虛證、痰濁蒙竅證和瘀血阻竅證。

2 臨床治療進(jìn)展

中醫(yī)學(xué)者多采用或以補(bǔ)法為主,或以瀉法為主,或補(bǔ)虛瀉實(shí)的手段治療本病,彰顯了中藥復(fù)方治療PSCI的優(yōu)勢(shì)。

2.1 以補(bǔ)為主

腦卒中后髓減腦消而神機(jī)不用為本病的要害病機(jī),補(bǔ)虛治脾腎之本為關(guān)鍵。

滋腎填髓益腦竅法:《素問·上古天真論》中記載,隨著年齡的增長(zhǎng),腎虛的程度愈加嚴(yán)重。腎生髓通腦,髓減腦消,則神機(jī)失用。從腎治之,先天之精得以相助,腦髓充盛。因此,本病首重補(bǔ)腎。一項(xiàng)薈萃分析評(píng)判補(bǔ)腎法對(duì)血管性癡呆的臨床療效,共納入15項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn),結(jié)果支持補(bǔ)腎類中藥較西醫(yī)療法效果更佳[11]。黃小容等[12]選取80例PSCI病人,對(duì)照組39例給予腦卒中基礎(chǔ)預(yù)防治療及鹽酸多奈哌齊片,治療組41例在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予五子衍宗丸加味,結(jié)果顯示治療組的總有效率為92.7%,能夠增加簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)量表(Mini-mental State Examination,MMSE)評(píng)分及降低日常生活能力(ADL)評(píng)分,且均優(yōu)于對(duì)照組,可靠性高。曾克武等[13]研究得出,加味五子衍宗丸主要通過Hippo和Cell-cycle 2個(gè)通路發(fā)揮腦保護(hù)和抗癡呆的作用。

健脾益氣補(bǔ)腎精法:腎為先天之本,依靠后天之本脾的充養(yǎng),若脾未得水谷精微充養(yǎng),全身氣血虧損,則腎精、髓海失養(yǎng)。因此,中醫(yī)治療強(qiáng)調(diào)補(bǔ)腎健脾,先后天共養(yǎng)。許秀等[14]納入125例輕中度血管性癡呆病人,所有病人均接受鹽酸多奈哌齊治療,A組加服還少丹,結(jié)果顯示A組的MMSE評(píng)分明顯升高、ADL評(píng)分均顯著下降、血清谷胱甘肽過氧化物酶(serum glutathione peroxidase,GSH-Px)含量升高、丙二醛含量降低,提示A組的治療方案可有效改善學(xué)習(xí)記憶能力和日常生活自理能力及抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡,并且安全性較高。王小菊等[15]納入60例遺忘型輕度認(rèn)知障礙病人,所有病人均接受多奈哌齊治療,治療組加用劉柏言教授自擬健脾補(bǔ)腎益智的三補(bǔ)方(黃芪、茯苓、枸杞子),結(jié)果發(fā)現(xiàn)MMSE評(píng)分和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)評(píng)分升高、ADL評(píng)分下降、血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和GSH-Px含量降低,提示該治療方案可能通過抗氧化機(jī)制以提升病人的認(rèn)知能力和日常生活能力。

2.2 瀉實(shí)為主

痰、瘀既為本病的致病因素,又為病理因素。痰瘀之邪貫穿本病始終,既可單獨(dú)為病,又可相兼致病。故臨床治療PSCI應(yīng)著重強(qiáng)調(diào)化痰祛瘀通絡(luò)之法。腎臟虛損,致五臟六腑功能失調(diào),加之痰瘀久而化熱生毒,故解毒之法應(yīng)隨證用之?；硖祷瘽峄铕鲅?本病病程較長(zhǎng)且纏綿難愈,腦卒中之后臟腑經(jīng)絡(luò)之氣阻塞,痰濕阻于腦竅,則有神昏癲狂之變;《石室秘錄》曰:“治呆無奇法,治痰即治呆也”,治以祛痰濁清腦竅。羅瑋等[16]納入60例缺血性腦卒中后輕度認(rèn)知障礙病人,所有病人均接受常規(guī)治療和口服尼莫地平片,治療組再加服加味滌痰湯,結(jié)果顯示治療組的總有效率為86.67%,MMSE評(píng)分顯著升高、中醫(yī)證候評(píng)分及神經(jīng)功能缺損評(píng)分顯著下降。研究顯示,加味滌痰湯治療PSCI病人可能通過參與炎癥反應(yīng)、神經(jīng)保護(hù)、認(rèn)知能力及調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化[17]。郭艷平等[18]納入82例腦卒中后認(rèn)知障礙病人,所有病人均接受常規(guī)治療和語言認(rèn)知復(fù)健,觀察組應(yīng)用燥濕化痰飲輔佐治療,治療1個(gè)月后采用MoCA評(píng)分及MMSE評(píng)分評(píng)價(jià)病人的認(rèn)知功能,測(cè)量SOD及丙二醛含量評(píng)價(jià)氧化-抗氧化系統(tǒng),結(jié)果證明輔助應(yīng)用燥濕化痰飲具有抗氧化作用,可改善病人認(rèn)知功能,提高近期治療效果,較治療組療效更優(yōu)。

活血化瘀開腦竅法:久病氣血運(yùn)行不暢,則見脈道不通結(jié)而為瘀。《血證論》曰:“祛瘀為治血要法”。祛瘀血生新血,則腦髓得以濡養(yǎng)。何誠等[19]用通竅活血湯、鹽酸多奈哌齊片及針刺(百會(huì)、四神聰、足三里、血海及膈俞)治療瘀阻腦絡(luò)證PSCI 61例。結(jié)果顯示,本治療方案的總有效率為91.8%,MMSE評(píng)分、巴氏指數(shù)及神經(jīng)遞質(zhì)水平明顯升高,神經(jīng)功能缺損量表及神經(jīng)損傷標(biāo)志物水平明顯下降,均優(yōu)于鹽酸多奈哌齊片聯(lián)合針刺治療,提示該治療方案可改善病人認(rèn)知及神經(jīng)功能,安全有效。

解毒化濁活腦絡(luò)法:王永炎院士首次提出“毒損腦絡(luò)”理論,腦卒中后“痰、熱、瘀”等實(shí)邪內(nèi)生,聚而為濁毒,毒損腦神經(jīng)致神機(jī)不用發(fā)為PSCI,故而治宜采用解毒化濁活腦絡(luò)法。楊麗靜等[20]用復(fù)方菖蒲益智湯治療腦卒中后輕度認(rèn)知障礙,對(duì)照組64例病人給予口服尼莫地平片,結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)方菖蒲益智湯可降低血清同型半胱氨酸和乙酰膽堿酯酶含量、改善認(rèn)知功能和日常生活能力,且較尼莫地平組均優(yōu)。

2.3 補(bǔ)虛瀉實(shí)

本病恢復(fù)期或進(jìn)展期證候紛繁復(fù)雜,常常虛實(shí)縱橫交錯(cuò)。治療上則應(yīng)標(biāo)本兼治,補(bǔ)虛瀉實(shí)同用。虛則以補(bǔ)腎、健脾、益氣、養(yǎng)血、養(yǎng)陰為法,實(shí)則以活血、化痰、平肝解郁為法。脾腎為先后天之根本;氣血相輔相生,氣為血之帥,既可生血又可行血,氣虛無力運(yùn)行血液則停而為瘀?！鹅`樞·本神》中言:“肝藏血,血舍魂”,肝虛則血虛魂無所藏;肝郁則血滯化而為瘀;精血同源,肝腎共治,平肝活血?jiǎng)t腦絡(luò)通、腦髓填。心在體合脈,其與神志的關(guān)系最為密切,因此《靈樞》中言:“血脈和利,精神乃居”。心血上行充養(yǎng)腦絡(luò),若心血、心氣虧虛,則出現(xiàn)神無所依、腦絡(luò)失養(yǎng)。

補(bǔ)腎活血通腦絡(luò)法:腎精虧虛,瘀血停濁是本病的常見證型。余珊珊等[21]用首烏益智膠囊輔助治療腎虛血瘀型血管性認(rèn)知障礙病人48例,對(duì)照組給予鹽酸多奈哌齊片治療,結(jié)果顯示觀察組的總有效率為85.11%,觀察組治療后MMSE評(píng)分明顯升高、行為能力量表評(píng)分和中醫(yī)證候積分明顯下降。趙贊等[22]納入116例老年癡呆病人,所有病人均接受鹽酸多奈哌齊片治療,觀察組加用自擬補(bǔ)腎益智活血湯加減(枸杞子、熟地黃、制首烏、補(bǔ)骨脂、紫河車、益智仁、遠(yuǎn)志、石菖蒲、三七、丹參、川芎、地龍等),治療3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)觀察組的MMSE評(píng)分、ADL評(píng)分和中醫(yī)證候積分改善均優(yōu)于對(duì)照組,且可靠性未發(fā)生改變。

益腎活血化痰濁法:封藏之本虛損,髓海失養(yǎng),痰濁瘀血停于腦髓發(fā)為本病。徐美杰等[23]用復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合奧拉西坦注射液治療輕中度血管性癡呆60例,結(jié)果顯示MMSE評(píng)分升高、ADL評(píng)分下降,提示復(fù)方蓯蓉益智膠囊在治療輕中度血管性癡呆中可協(xié)同增效。吉貞料等[24]用益腎活血化痰的益智活血湯及益腦針刺法改善49例腦卒中后輕度認(rèn)知障礙病人的康復(fù)狀況,采用MMSE評(píng)分和MoCA評(píng)分評(píng)價(jià)認(rèn)知功能情況,采用ADL評(píng)分評(píng)價(jià)日常自主能力情況,結(jié)果得出該治療方案的總有效率為97.96%,且可降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

補(bǔ)氣活血開腦竅法:氣血為人體生命活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ),氣血虧虛不足,血滯瘀阻則腦絡(luò)失濡不通。補(bǔ)益諸臟之氣,腦絡(luò)得通,瘀血盡去。黃丹等[25]用腦心通膠囊活血化瘀、益氣通絡(luò)治療腦梗死后認(rèn)知障礙病人47例,結(jié)果顯示,其治療后的總有效率、認(rèn)知能力、日常生活能力、腦側(cè)支循環(huán)血流速度和疾病相關(guān)炎性因子的改善均優(yōu)于單一服用鹽酸多奈哌齊片。同時(shí)有研究指出,腦心通膠囊聯(lián)合阿托伐他汀鈣片可顯著降低病人血脂和同型半胱氨酸含量[26]。權(quán)青云等[27]納入血管性認(rèn)知障礙病人92例,所有病人均接受鹽酸多奈哌齊片,治療組47例加服通心絡(luò)膠囊,治療6個(gè)月后結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療組MMSE評(píng)分增高、ADL評(píng)分降低、SOD含量增高、丙二醛含量降低、內(nèi)皮素含量下降和血脂水平下降,且均較對(duì)照組改善明顯,提示該治療方案可抗氧化反應(yīng)、調(diào)節(jié)血脂和增強(qiáng)血管內(nèi)皮性能,有效改善病人的認(rèn)知功能和日常生活能力,且療效可靠。一項(xiàng)薈萃分析評(píng)價(jià)通心絡(luò)膠囊對(duì)血管性癡呆的治療效果及安全性,共納入8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),結(jié)果得出單用通心絡(luò)膠囊或者聯(lián)合西藥較對(duì)照組均可以提高臨床療效且能減少不良反應(yīng)的發(fā)生[28]。消栓腸溶膠囊治療缺血性腦卒中病人可降低血液黏稠度、修復(fù)神經(jīng)功能缺損,改善腦部血液循環(huán)以增加腦灌注和改善認(rèn)知障礙[29-30]。

補(bǔ)虛活血平肝陽法:郁怒傷肝,日久生火,肝陽上亢擾清竅。因此,補(bǔ)虛活血平肝陽之法易常用。趙鈺等[31]采用養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片治療腦卒中后認(rèn)知障礙病人59例,結(jié)果有效率為93.22%,MMSE評(píng)分及ADL評(píng)分增加,機(jī)體免疫功能提升,均優(yōu)于單用鹽酸多奈哌齊片治療組。

益氣養(yǎng)陰活腦竅法:心主血藏神,心氣不足,血滯不行,腦絡(luò)雍阻,神機(jī)不用。喻露等[32]用燈盞生脈膠囊治療65例血管性認(rèn)知障礙病人,對(duì)照組接受西醫(yī)常規(guī)治療,治療3個(gè)月后結(jié)果發(fā)現(xiàn),觀察組的MoCA評(píng)分、中醫(yī)證候積分、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)和氧化應(yīng)激指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組,說明燈盞生脈膠囊可能通過調(diào)控血管內(nèi)皮功能、耐氧化反應(yīng)等機(jī)制優(yōu)化血管性認(rèn)知障礙病人的認(rèn)知功能且可靠性良好。燈盞生脈膠囊可用于腦卒中的二級(jí)預(yù)防(Ⅰ級(jí)推薦、A級(jí)證據(jù))[33],并且可以降低經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[34]。

3 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)展

程玥等[35]采用補(bǔ)氣養(yǎng)血滋腎陰的七福飲灌胃,作用于通過結(jié)扎雙側(cè)頸總動(dòng)脈造模的血管性癡呆大鼠模型,觀察七福飲對(duì)大鼠認(rèn)知功能的干預(yù)效果,結(jié)果提示七福飲可能通過耐缺氧、抑制乙酰膽堿分解及減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡改善大鼠認(rèn)知能力。劉宏等[36]采用滋腎填髓益腦竅的左歸丸湯劑灌胃,作用于通過大腦中動(dòng)脈阻塞法聯(lián)合“貓嚇鼠”法復(fù)制的腎虛型缺血性大鼠模型,觀察左歸丸對(duì)大鼠記憶力和腦保護(hù)的干預(yù)效果,結(jié)果得出左歸丸可能通過改善腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)提高大鼠的記憶力。竇金金等[37]用清瀉肝火定神志的加減黃連溫膽湯灌胃,作用于通過對(duì)雙側(cè)頸總動(dòng)脈關(guān)閉再通重復(fù)3次復(fù)制的腦缺血再灌注損害大鼠模型,觀察加減黃連溫膽湯對(duì)大鼠的干預(yù)效果,結(jié)果得出加減黃連溫膽湯對(duì)血管性癡呆大鼠具有抗氧化作用。也有研究顯示,黃連解毒湯可顯著改善大鼠學(xué)習(xí)記憶能力,其作用機(jī)制可能與改善β1-42-淀粉樣蛋白(amyloid-β protein,Aβ1-42)所導(dǎo)致的膽堿能系統(tǒng)損傷、增強(qiáng)膽堿能系統(tǒng)功能有關(guān)[38]。姜海偉等[39]研究表明,黃連解毒湯可改善多發(fā)性腦梗死后認(rèn)知障礙大鼠認(rèn)知及行為障礙,其作用機(jī)制為抑制Notch和信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3(STAT3)信號(hào)通路,減少神經(jīng)元凋亡。臨床上建議早期應(yīng)用黃連解毒湯以預(yù)防或控制PSCI。孫成成等[40]用補(bǔ)虛活血平肝陽的參麻益智方灌胃,作用于通過結(jié)扎雙側(cè)頸總動(dòng)脈造模腦缺血大鼠模型,結(jié)果得出參麻益智方可能通過防止神經(jīng)元損傷、提高乙酰膽堿水平、抗炎和抗氧化作用從而改善血管性認(rèn)知障礙大鼠的記憶力。韓廣卉等[41]采用補(bǔ)氣活血開腦竅的腦心安膠囊灌胃,作用于通過結(jié)扎雙側(cè)頸總動(dòng)脈造膜的腦缺血大鼠模型,結(jié)果得出腦心安膠囊可能通過抑制膠質(zhì)細(xì)胞活化發(fā)揮減低神經(jīng)元焦亡及損害和抗炎的作用,以改善血管性認(rèn)知障礙大鼠的記憶力。倪廣曉等[42]用補(bǔ)氣活血開腦竅的和血生絡(luò)方灌胃,作用于通過結(jié)扎雙側(cè)頸總動(dòng)脈造模的腦缺血大鼠模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn)和血生絡(luò)方可能通過調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)因子-酪氨酸激酶受體信號(hào)的表達(dá),促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的繁殖,改善腦卒中大鼠的神經(jīng)功能。閆峰等[43]用活血開竅祛風(fēng)痰的豨薟通栓膠囊灌胃,作用于通過結(jié)扎雙側(cè)頸總動(dòng)脈制造的腦缺血大鼠模型,結(jié)果提示豨薟通栓膠囊膠可防止大鼠血腦屏障損壞,從而保護(hù)大鼠認(rèn)知功能。周黎等[44]用健脾滌痰活瘀血的加味滌痰湯灌胃,作用于通過結(jié)扎右側(cè)頸總動(dòng)脈聯(lián)喂半高脂飼料制造的血管性輕度認(rèn)知障礙模型大鼠,結(jié)果發(fā)現(xiàn)加味滌痰湯通過保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞以改善大鼠的認(rèn)知。

4 小 結(jié)

腦卒中具有發(fā)病率、致殘率、復(fù)發(fā)率、致死率、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)均高等特點(diǎn)。隨著公共衛(wèi)生和醫(yī)學(xué)的發(fā)展,腦卒中死亡率不斷下降,因而越來越多的研究人員關(guān)注腦卒中幸存者所遭受的殘疾。PSCI比最初的腦損傷對(duì)長(zhǎng)期功能造成更大的傷害,降低了生活質(zhì)量,限制了腦卒中的康復(fù),增加了腦卒中病人、家庭和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[45]。一些用于阿爾茨海默病的藥物對(duì)腦卒中后的認(rèn)知障礙顯示出一些積極的影響,目前西醫(yī)側(cè)重于認(rèn)知障礙的治療(如膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊)和腦血管疾病的管理(預(yù)防血管危險(xiǎn)因素和腦損傷的治療)。

中醫(yī)治療PSCI雖療效顯著,但目前仍存在以下問題:1)由于存在嚴(yán)重的身體殘疾,腦卒中后的認(rèn)知障礙很可能被忽視而錯(cuò)過黃金治療時(shí)機(jī);2)目前,全球范圍內(nèi)尚無統(tǒng)一的腦卒中后認(rèn)知障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn);3)證型的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一,中醫(yī)醫(yī)家根據(jù)病人的臨床表現(xiàn)及體征進(jìn)行辨證,評(píng)判具有強(qiáng)烈的主觀性,可能會(huì)使證型的評(píng)判存在偏倚;4)中藥組方及劑量不統(tǒng)一,中藥組方及劑量可因人、因時(shí)、因地制宜,同時(shí)病人的兼癥不同處方也大相徑庭;5)療效及預(yù)后轉(zhuǎn)歸評(píng)價(jià)較單一,PSCI的評(píng)估通?；谏窠?jīng)心理評(píng)估,測(cè)試的結(jié)果是主觀的和不準(zhǔn)確的,容易受到年齡和教育程度的影響。因此,神經(jīng)心理測(cè)試并不足以判斷PSCI預(yù)后和診斷,應(yīng)聯(lián)合多種生物標(biāo)志物診斷和評(píng)估PSCI的療效;6)關(guān)于中藥復(fù)方治療PSCI的臨床研究相對(duì)較少,樣本量不足和干預(yù)時(shí)間短可能是影響研究結(jié)果的潛在因素。

隨著PSCI流行率和發(fā)病率的上升,醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)積極向社會(huì)公眾進(jìn)行健康教育,篩查需要針對(duì)性治療的高危人群。在全球人口范圍內(nèi)控制風(fēng)險(xiǎn)因素,未來還應(yīng)集中于早期識(shí)別PSCI,及時(shí)有效地采取治療措施,有必要進(jìn)一步進(jìn)行嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)中醫(yī)的療效和安全性。