程路，高文佳，徐艷

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種可累及全身各個(gè)系統(tǒng)、臟器的彌漫性結(jié)締組織病，神經(jīng)系統(tǒng)及心肌受累均為其嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)。嗜鉻細(xì)胞瘤是一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，通過分泌大量兒茶酚胺可導(dǎo)致心臟、神經(jīng)等器官功能障礙。本文報(bào)告1例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者在糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療過程中新發(fā)心肌損害，伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，最終確診為嗜鉻細(xì)胞瘤和兒茶酚胺心肌病。此類患者難與神經(jīng)精神狼瘡及SLE相關(guān)心血管疾病鑒別，極易漏診和誤診。通過本案例分析，對(duì)于SLE患者新發(fā)心肌損害及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀且無法用原發(fā)病解釋時(shí)，應(yīng)考慮是否合并其他疾病，為臨床診療提供思路。

1 病例報(bào)告

1.1 病歷摘要

患者女，53歲，主因“腹痛、腹瀉3個(gè)月，面部紅斑1個(gè)月”入院。3個(gè)月前患者出現(xiàn)腹痛、腹瀉，為臍周隱痛，每天黃色稀便3～6次，1個(gè)月前出現(xiàn)面部蝶形紅斑，伴有乏力，體質(zhì)量減輕約4 kg。既往體健，婚育史及家族史無特殊。入院查體：神志清醒，面部蝶形紅斑，心肺查體無異常。腹壁柔軟，下腹部壓痛，無反跳痛，移動(dòng)性濁音陰性。輔助檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù) 6.15×109/L，ESR 79.01 mm/h，hs-CRP 37.00 mg/L，鉀 3.39 mmol/L，補(bǔ)體：C3 0.42 g/L、C4 0.13 g/L。糞便隱血試驗(yàn)弱陽性，糞便培養(yǎng)無異常。結(jié)腸鏡檢查未見明顯異常。ANA胞漿顆粒型1∶320 陽性，抗雙鏈DNA抗體、抗SSB/La抗體、抗SSA/Ro52抗體、抗SSA/Ro60抗體、抗核糖體P蛋白抗體均陽性。心肌酶譜、肌鈣蛋白I、B型鈉尿肽前體、免疫球蛋白、抗心磷脂抗體、β2糖蛋白I抗體正常范圍。心電圖：竇性心律，正常心電圖(圖1 A)。心臟超聲：EF 65%，室間隔基底段稍增厚，主動(dòng)脈瓣、二尖瓣退行性變伴輕-中度關(guān)閉不全，輕-中度三尖瓣關(guān)閉不全，少量心包積液。胸部CT：輕度局限性肺氣腫。腹部CT：右側(cè)腎上腺區(qū)占位，大小約4.6 cm×3.3 cm(圖2)，雙腎積水，雙側(cè)輸尿管擴(kuò)張。直腸壁水腫。診斷及治療：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、輕度局限性肺氣腫、低鉀血癥、右側(cè)腎上腺占位待查。給予甲潑尼龍80 mg每日1次，環(huán)磷酰胺0.4 g靜脈輸液每2周1次，預(yù)防感染、調(diào)節(jié)腸道菌群等治療。

圖1 心電圖

圖2 腹部CT

經(jīng)治療患者腹痛、腹瀉緩解，入院第4天復(fù)查糞便常規(guī)及隱血無異常。入院第5天患者出現(xiàn)發(fā)作性后枕部不適，性質(zhì)表述不詳，伴咽部不適、心悸、大汗淋漓、四肢濕冷，持續(xù)2～10 min自行緩解，癥狀發(fā)作時(shí)神志清楚，活動(dòng)及睡眠期間均有發(fā)作，發(fā)作頻率2～3 h 1次。發(fā)作時(shí)血壓150～180/90～116 mm Hg，心率100～118次/min，呼吸頻率及指脈氧正常，發(fā)作時(shí)給予特拉唑嗪、硝苯地平、琥珀酸美托洛爾緩釋片等藥物治療效果差。發(fā)作間期血壓、心率正常。入院第5天心電圖報(bào)告：竇性心律，早期負(fù)極化(圖1 B)。入院第6天心電圖報(bào)告：Ⅱ、Ⅲ、aVF、V1～6導(dǎo)聯(lián)T波倒置(圖1 C)。進(jìn)一步檢查：肌鈣蛋白I 0.147 ng/mL(參考值≤0.034 ng/mL)，B型鈉尿肽前體1760.0 pg/mL(參考值≤125 pg/mL)，ESR 23.81 mm/h，hs-CRP 9.74 mg/L，補(bǔ)體：C3 0.57 g/L、C4 0.13 g/L，鉀 3.41 mmol/L，心肌酶譜、免疫球蛋白正常范圍。發(fā)作間期查血漿多巴胺 65.2 pmol/L(參考值≤195.7 pmol/L)，腎上腺素 3 362.2 pmol/L(參考值≤605.4 pmol/L)，去甲腎上腺素 4 960.5 pmol/L(參考值414.0～4 435.5 pmol/L)。24 h尿多巴胺2 675.9 nmol/24 h(參考值750.0～2 088.0 nmol/24 h)、腎上腺素含量136.6 nmol/24 h(參考值4.3～61.6 nmol/24 h)、去甲腎上腺素含量952.5 nmol/24 h(參考值60.0～352.0 nmol/24 h)，24 h尿量1 700 mL。皮質(zhì)醇(0∶00、08∶00、16∶00)、促腎上腺皮質(zhì)激素(0∶00、08∶00、16∶00)、24 h尿游離皮質(zhì)醇、醛固酮、腎素、血管緊張素II、醛固酮腎素濃度比值正常范圍。頭顱CT、腦電圖、急診冠狀動(dòng)脈造影均無異常。修正診斷：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、嗜鉻細(xì)胞瘤、兒茶酚胺心肌病、輕度局限性肺氣腫、低鉀血癥。

1.2 結(jié)果及隨訪

于入院第7天停用糖皮質(zhì)激素，患者當(dāng)天后枕部不適等癥狀發(fā)作頻率明顯下降，入院第8天及以后未再發(fā)作，血壓及心率正常范圍內(nèi)。入院第8天復(fù)查肌鈣蛋白I、心肌酶譜正常范圍內(nèi)，B型鈉尿肽前體降至1340.0 pg/mL，心電圖報(bào)告：Ⅱ、Ⅲ、aVF 導(dǎo)聯(lián)T波低平，V1～6導(dǎo)聯(lián)T波倒置(圖1 D)。患者于第11天查血漿多巴胺53.2 pmol/L，腎上腺素 703.2 pmol/L，去甲腎上腺素 1 856.0 pmol/L?；颊甙Y狀平穩(wěn)后行手術(shù)切除腫瘤，術(shù)后病理：(右腎上腺腫物)符合嗜鉻細(xì)胞瘤。免疫組化結(jié)果：CD56(+)，CgA(+)，Syn(+)，支持細(xì)胞S100(+)(圖3)。隨診2個(gè)月，患者規(guī)律應(yīng)用環(huán)磷酰胺0.4 g、靜脈輸液、每2周1次，未再發(fā)腹痛、腹瀉，病情控制平穩(wěn)，未再加用激素，復(fù)查血漿多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素均在正常范圍內(nèi)，無新發(fā)心肌損害及神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。

圖3 右腎上腺腫物病理

2 討論

嗜鉻細(xì)胞瘤起源于腎上腺髓質(zhì)、交感神經(jīng)節(jié)和其他部位的嗜鉻細(xì)胞，可持續(xù)或間斷的分泌兒茶酚胺[1]，是較少見的一種內(nèi)分泌疾病，約11% 的嗜鉻細(xì)胞瘤患者可并發(fā)兒茶酚胺心肌病[2]。Colburn等[3]研究發(fā)現(xiàn)，兒茶酚胺可選擇性的增強(qiáng)Th2細(xì)胞的生物學(xué)活性，輔助體液免疫應(yīng)答，誘發(fā)B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生SLE相關(guān)抗體。但目前嗜鉻細(xì)胞瘤和SLE的可能關(guān)系尚無一致性結(jié)論，還有待進(jìn)一步研究。

本例患者診斷為SLE，病變累及胃腸道，同時(shí)并發(fā)雙腎積水、雙側(cè)輸尿管擴(kuò)張?zhí)崾緝?nèi)臟平滑肌受累，入院后予以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑環(huán)磷酰胺治療后，腹痛、腹瀉明顯緩解?；颊甙l(fā)作性后枕部不適，后出現(xiàn)心肌損傷，其冠狀動(dòng)脈造影未見異常，易誤診為神經(jīng)精神狼瘡(neuropsychiatric SLE，NPSLE)及SLE導(dǎo)致的心血管病變。NPSLE的臨床表現(xiàn)多種多樣[4]，包括頭痛、認(rèn)知功能障礙、情緒障礙、癲癇、腦血管病、脊髓疾病等，是重癥狼瘡重要表現(xiàn)之一。有研究統(tǒng)計(jì)，SLE患者心臟受累時(shí)的心電圖可表現(xiàn)為：心律失常、ST段抬高、ST段壓低、病理Q波、T波倒置、QT間期延長等[5]，其機(jī)制可能與抗原抗體復(fù)合物廣泛沉積導(dǎo)致管腔變窄甚至堵塞，造成某一小動(dòng)脈所支配的心肌出現(xiàn)缺血、缺氧、壞死相關(guān)[6]。但無論是NPSLE或SLE相關(guān)心血管疾病均與SLE疾病活動(dòng)度表現(xiàn)一致，而本案例患者表現(xiàn)為糖皮質(zhì)激素及較強(qiáng)的免疫抑制劑聯(lián)合治療期間新發(fā)心肌損害，合并后枕部不適等表現(xiàn)，且患者出現(xiàn)新發(fā)癥狀時(shí)腹痛、腹瀉已緩解，復(fù)查血沉、補(bǔ)體等狼瘡活動(dòng)相關(guān)指標(biāo)均趨于正常，與活動(dòng)性狼瘡特點(diǎn)不符合。在上述線索的提示下，結(jié)合患者的陣發(fā)性血壓增高，伴有出汗、心悸等癥狀特點(diǎn)，及腹部CT提示右側(cè)腎上腺區(qū)占位，高度懷疑嗜鉻細(xì)胞瘤，后續(xù)血兒茶酚胺、病理結(jié)果也支持該診斷，病理是診斷嗜鉻細(xì)胞瘤的金標(biāo)準(zhǔn)。

快速進(jìn)展又可逆的心肌損害為兒茶酚胺心肌病的特點(diǎn)之一，機(jī)制可能與兒茶酚胺引發(fā)心肌頓抑有關(guān)，而當(dāng)解除誘因后，兒茶酚胺釋放減少，心肌細(xì)胞可快速恢復(fù)肌力功能[7]。心肌頓抑考慮可能與以下機(jī)制相關(guān)：(1)大量兒茶酚胺釋放，通過β腎上腺能受體介導(dǎo)產(chǎn)生毒性作用，導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死[8]；(2)兒茶酚胺興奮血管平滑肌上的α受體誘發(fā)冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙，心臟負(fù)荷增加導(dǎo)致心肌損傷[9]；(3)兒茶酚胺及其氧化物可改變肌纖維細(xì)胞膜的滲透性，直接損傷心肌細(xì)胞。該患者既往無“頭痛、出汗、心悸”的嗜鉻細(xì)胞瘤表現(xiàn)，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后新發(fā)相關(guān)癥狀，停用糖皮質(zhì)激素后癥狀緩解，且肌鈣蛋白I短時(shí)間內(nèi)即恢復(fù)正常，B型鈉尿肽前體也趨于下降，故考慮可能為糖皮質(zhì)激素所誘發(fā)的嗜鉻細(xì)胞瘤相關(guān)兒茶酚胺心肌病。有報(bào)道指出，糖皮質(zhì)激素所誘發(fā)的兒茶酚胺心肌病癥狀發(fā)作多出現(xiàn)于激素應(yīng)用后8～96 h[10]；本例患者為應(yīng)用糖皮質(zhì)激素120 h后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，140 h后出現(xiàn)心肌損害，停用糖皮質(zhì)激素后24 h內(nèi)癥狀趨于穩(wěn)定。機(jī)制可能與糖皮質(zhì)激素觸發(fā)腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞電壓門控鈣通道，誘發(fā)大量兒茶酚胺釋放[11]及其允許作用有關(guān)。針對(duì)該類患者，需盡快停用糖皮質(zhì)激素解除誘因，防止持續(xù)兒茶酚胺釋放導(dǎo)致廣泛的心肌纖維化，引起急性心力衰竭和不可逆的心肌損害，同時(shí)積極加用免疫抑制劑控制原發(fā)病，建議應(yīng)盡早手術(shù)切除腫瘤，以利于SLE患者的遠(yuǎn)期用藥。

對(duì)于存在急性心肌損害，伴有頭部不適表現(xiàn)，尤其合并大汗、血壓波動(dòng)明顯的SLE患者，在糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療期間新發(fā)癥狀而原發(fā)病無法解釋時(shí)，嗜鉻細(xì)胞瘤、兒茶酚胺心肌病應(yīng)作為重要的鑒別診斷，糖皮質(zhì)激素或可能為唯一誘因，需及時(shí)解除誘因并手術(shù)切除腫瘤。