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（新泰市人民醫(yī)院藥學(xué)部，山東 新泰271200）

近年來，我國(guó)冠心病發(fā)病率呈逐年升高狀態(tài)，當(dāng)患者確診為冠心病后心肌細(xì)胞會(huì)受到不同程度的損傷，繼而非瓣膜性心房顫動(dòng)（簡(jiǎn)稱房顫）的發(fā)生率也隨之上升[1]。據(jù)既往報(bào)道[2]，我國(guó)大約有10%～20%的冠心病患者會(huì)并發(fā)房顫。房顫會(huì)導(dǎo)致心房收縮受限，節(jié)律性收縮失衡，以致舒張期血流流速減慢、血液淤積（右房），造成凝血功能紊亂，患者則處于血栓發(fā)生的高危狀態(tài)。臨床治療通常會(huì)選擇單一藥物進(jìn)行抗栓，往往會(huì)造成抗栓并不充分。為此，本研究從冠心病房顫患者入手，使用三聯(lián)抗栓或者二聯(lián)抗栓方案治療，進(jìn)行抗栓效果及安全性方面研究，確定合理的口服抗栓藥物聯(lián)用方案，以期為臨床提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年3 月—2022 年3 月我院收治的冠心病房顫患者80 例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②心房顫動(dòng)診斷標(biāo)準(zhǔn)為《2020 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)房顫診斷和管理指南》中非瓣膜性心房顫動(dòng)的定義[3]；③患者房顫血栓危險(xiǎn)度評(píng)分（CHADS2-VASc）≥2 分的男性及評(píng)分≥3 分的女性[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝腎功能不全及凝血功能障礙；②治療前正在服用抗栓藥物的患者；③臨床資料及復(fù)查隨訪資料不全；④有消化道出血史；⑤合并惡性腫瘤；⑥孕婦或妊娠期婦女。根據(jù)不同治療方案分為兩組，實(shí)驗(yàn)組40 例，其中男性患者24 例，女性患者16 例；年齡35～74 歲，平均年齡（56.77±1.09）歲；冠心病病程1～13 年，平均病程（4.44±0.77）年。對(duì)照組40 例，其中男性患者23 例，女性患者17 例；年齡36～73 歲，平均年齡（56.73±1.13）歲；冠心病病程2～12 年，平均病程（4.48±0.73）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理會(huì)審核通過，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患者入院后均接受心內(nèi)科常規(guī)治療，檢查方面包括測(cè)量血壓、血常規(guī)、凝血功能檢查，藥物方面口服β 受體阻滯劑、ACEI、瑞舒伐他汀等心血管疾病常用藥物。實(shí)驗(yàn)組接受三聯(lián)抗栓治療，三聯(lián)藥物選擇如下：阿司匹林腸溶緩釋片（山東新華制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030396，規(guī)格：50 mg）、硫酸氫氯吡格雷片（賽諾菲制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180029，規(guī)格：75mg）、華法林鈉片（上海信誼藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022123，規(guī)格：2.5mg），其中阿司匹林腸溶緩釋片用法為口服，1 次/d，初始劑量為50 mg，根據(jù)患者的耐受程度及血液指標(biāo)監(jiān)測(cè)，逐漸增加用量，最大用量不超過150 mg；硫酸氫氯吡格雷片給藥方式為口服，1 次/d，劑量為75mg；華法林鈉片給藥方式為口服，1 次/d，初始劑量為2.5mg，根據(jù)患者的耐受程度及血液指標(biāo)監(jiān)測(cè)，逐漸增加用量，最大用量不超過5mg。對(duì)照組接受雙聯(lián)抗栓治療，雙聯(lián)藥物選擇硫酸氫氯吡格雷片、華法林鈉片，用法用量與實(shí)驗(yàn)組相同。兩組患者在院期間根據(jù)個(gè)人病情調(diào)整好每種藥物的劑量，建立隨訪登記，出院后均連續(xù)治療3 個(gè)月，期間要求患者每半個(gè)月回院復(fù)查1 次。

1.3 觀察指標(biāo)

于治療3 周后，比較兩組治療前后心功能指標(biāo)、凝血指標(biāo)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)、不良事件及出血事件發(fā)生率、依從性。其中：①心功能指標(biāo)：包括超聲檢查下的左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）和左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。②兩種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型：CHA2DS2-VASc 評(píng)分為臨床上最常用的非瓣膜病房顫患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，根據(jù)患者各項(xiàng)指標(biāo)計(jì)算分值，反映房顫患者血栓的危險(xiǎn)程度，評(píng)分越高說明風(fēng)險(xiǎn)越高[5]；采用HAS-BLED[6]評(píng)分對(duì)患者進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，分?jǐn)?shù)越低說明出血風(fēng)險(xiǎn)就相應(yīng)降低[7]。③凝血指標(biāo)：主要統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)為國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT），用來預(yù)測(cè)抗栓治療效果及出血風(fēng)險(xiǎn)。④不良事件：包括缺血性卒中、靶血管再次血運(yùn)重建、心肌梗死等；出血率分為嚴(yán)重出血率和不嚴(yán)重出血率[8]。⑤依從性：對(duì)入組所有患者臨床藥師進(jìn)行用藥教育后建立隨訪登記便于醫(yī)師調(diào)整劑量，最終按照3 個(gè)月內(nèi)復(fù)查次數(shù)進(jìn)行如下統(tǒng)計(jì)：依從性好定為患者可以嚴(yán)格按照醫(yī)生醫(yī)囑接受治療，并根據(jù)要求按時(shí)復(fù)查血液指標(biāo)（≥4 次）；依從性可定為患者按照醫(yī)生部分醫(yī)囑接受治療，復(fù)查次數(shù)少于要求次數(shù)（＜4 次）；依從性差定為患者基本不按照醫(yī)生醫(yī)囑接受治療，復(fù)查次數(shù)明顯少于要求次數(shù)（≤1 次）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較

治療后，實(shí)驗(yàn)組LVESD 小于對(duì)照組，LVEF 大于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）

組別 例數(shù) LVESD（mm） LVEF（%）治療前 治療后 治療前 治療后實(shí)驗(yàn)組 40 58.66±3.45 35.21±1.87 37.34±2.55 52.76±4.87對(duì)照組 40 58.51±3.51 37.89±1.83 37.45±2.62 47.65±4.96 t 值 0.193 6.478 0.190 4.649 P 值 0.848 0.000 0.850 0.000

2.2 兩組風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)比較

治療后，實(shí)驗(yàn)組腦卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)比較[（±s），分]

表2 兩組風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)比較[（±s），分]

組別 例數(shù) 腦卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分 出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分治療前 治療后 治療前 治療后實(shí)驗(yàn)組 40 5.49±1.11 3.23±0.84 5.44±0.97 3.99±0.76對(duì)照組 40 5.42±1.14 4.21±0.89 5.41±0.99 4.44±0.83 t 值 0.278 5.065 0.137 2.529 P 值 0.782 0.000 0.892 0.014

2.3 兩組凝血指標(biāo)比較

治療后，實(shí)驗(yàn)組INR、PT 高于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組凝血指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組凝血指標(biāo)比較（±s）

組別 例數(shù) INR PT（s）治療前 治療后 治療前 治療后實(shí)驗(yàn)組 40 1.03±0.11 2.21±0.87 13.86±1.35 17.16±4.45對(duì)照組 40 1.24±0.51 1.81±0.83 15.24±2.05 19.93±4.53 t 值 0.019 0.004 0.065 0.125 P 值 0.890 0.048 0.798 0.027

2.4 兩組不良事件發(fā)生率和出血事件發(fā)生率比較

實(shí)驗(yàn)組不良事件發(fā)生率、出血事件發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良事件發(fā)生率和出血事件發(fā)生率比較[n（%）]

2.5 兩組依從性比較

實(shí)驗(yàn)組總依從率高于對(duì)照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組依從性比較[n（%）]

3 討論

3.1 對(duì)心功能指標(biāo)的影響

治療后，實(shí)驗(yàn)組LVESD 小于對(duì)照組，LVEF 大于對(duì)照組（P＜0.05），表明三聯(lián)抗栓治療可以改善心功能。經(jīng)分析可能與以下原因相關(guān)：水楊酸類衍生物阿司匹林腸溶緩釋片、噻吡啶類衍生物硫酸氫氯吡格雷片以及雙香豆素類華法林，三種藥物可協(xié)同增效，從不同作用機(jī)制下發(fā)揮抗栓作用，利于彌補(bǔ)單一用藥的不足[9]。三者合用能快速降低血液黏度，保證心臟輸血量，改善血管功能，防止心肌細(xì)胞因缺血缺氧壞死造成心功能下降。

3.2 對(duì)卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的影響

治療后，實(shí)驗(yàn)組腦卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05），提示實(shí)驗(yàn)組患者在此治療方案中明顯獲益，三聯(lián)抗栓藥物不僅改善了患者血液流變學(xué)指標(biāo)，還減輕了體內(nèi)炎癥水平和氧化應(yīng)激，從而降低了血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，說明HAS-BLED評(píng)分分值不能成為具備抗栓治療適應(yīng)證患者的禁忌證，僅提示需要關(guān)注患者出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分層給予適當(dāng)?shù)目诜顾ǚ桨竅10]。

3.3 對(duì)出血事件及不良事件的分析

抗栓方案最主要的不良反應(yīng)為出血，本研究中三聯(lián)抗栓治療后患者凝血指標(biāo)達(dá)標(biāo)率高于雙聯(lián)抗栓治療，并與雙聯(lián)抗栓治療不良事件發(fā)生率和出血事件發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。根據(jù)《華法林抗凝治療中國(guó)專家共識(shí)》建議華法林最佳的抗凝強(qiáng)度為2.0～3.0，此時(shí)血栓栓塞和出血的風(fēng)險(xiǎn)均最低。由于不同患者的代謝差異和飲食習(xí)慣的不同，應(yīng)用不同的抗凝方案需要嚴(yán)格監(jiān)測(cè)INR（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值）[11]。三聯(lián)抗栓凝血指標(biāo)的達(dá)標(biāo)率較高主要是由于此組患者按時(shí)復(fù)查率高，依從性好，能夠及時(shí)調(diào)整治療方案以確保藥物發(fā)揮最大的治療效果。兩組治療方案的患者不良事件及出血事件發(fā)生率不高的原因主要是由于其均在醫(yī)生及臨床藥師的密切監(jiān)測(cè)下，根據(jù)其化驗(yàn)結(jié)果的INR 數(shù)據(jù)變化來預(yù)測(cè)治療效果并謹(jǐn)慎調(diào)整每位患者服藥劑量，制定個(gè)體化用藥方案，在栓塞與出血之間把握好平衡點(diǎn)，因此出血事件處于較低水平。

3.4 對(duì)抗栓方案中患者依從性分析

在兩種抗栓方案實(shí)施過程前及治療過程中，臨床藥師積極對(duì)患者及其家屬進(jìn)行用藥教育，建立患者及患者家屬隨訪登記表，與臨床醫(yī)師共同為患者制定下一階段的藥物治療劑量、目標(biāo)范圍。最終統(tǒng)計(jì)三聯(lián)抗栓方案患者依從性整體高于對(duì)照組，這與患者口服藥物種類多，出血風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組大，患者重視復(fù)查程度高有關(guān)。

綜上所述，相對(duì)比二聯(lián)抗栓方案，采取三聯(lián)抗栓治療方案具有更好的臨床效果，可以有效地改善患者凝血功能，減少冠心病房顫的并發(fā)癥的發(fā)生。但本研究因條件限制觀察隨訪時(shí)間較短，病例數(shù)少，不能確定長(zhǎng)期用藥是否安全性高。在未來的研究中會(huì)加大長(zhǎng)期用藥的觀察，改進(jìn)對(duì)患者的抗栓藥物的管理及完善隨訪機(jī)制，發(fā)揮好臨床藥師用藥宣教作用，以期為臨床治療方案提供更加全面有效的參考依據(jù)。