王迎紫，文家斌，李龑

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院國(guó)際醫(yī)療部，遼寧大連 116023

隨著人口老齡化的加劇，以腦衰老為代表的神經(jīng)退行性疾病患病率逐年增高，神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)機(jī)制及干預(yù)策略成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)［1］。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最小的一種神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞活化介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥是一系列神經(jīng)退行性疾病發(fā)生發(fā)展的重要病理機(jī)制，而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化成為了防治神經(jīng)退行性疾病的重要策略［2］。天然產(chǎn)物是指動(dòng)、植物提取物或昆蟲(chóng)、海洋生物、微生物體內(nèi)的組成成分或代謝產(chǎn)物，主要包括蛋白質(zhì)、多肽、氨基酸、核酸、各種酶類(lèi)等天然存在的化學(xué)成分。多項(xiàng)研究顯示，部分天然產(chǎn)物中的有效成分具有抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，改善神經(jīng)炎癥的作用，且具有多效、多靶點(diǎn)、毒性小的特點(diǎn)。天然產(chǎn)物可通過(guò)增加觸發(fā)受體2（TREM2）表達(dá)、調(diào)控絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路、改善腸道菌群失調(diào)等機(jī)制作用于小膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)揮抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，減輕神經(jīng)炎癥的作用?，F(xiàn)就天然產(chǎn)物抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化的作用機(jī)制作一綜述，以期為神經(jīng)退行性疾病的治療提供新的方向。

1 天然產(chǎn)物通過(guò)增加TREM2 表達(dá)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活

小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中巨噬細(xì)胞樣的固有免疫細(xì)胞，當(dāng)出現(xiàn)腦損傷時(shí)，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞可以吞噬多種感染病原體、細(xì)胞碎片、髓磷脂碎片等有害物質(zhì)，釋放神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及抗炎介質(zhì)等，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［3］。但隨著炎癥慢性持續(xù)激活，小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度釋放炎癥介質(zhì)，可刺激及加重炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。TREM2 作為小膠質(zhì)細(xì)胞表面受體，可通過(guò)跨膜結(jié)構(gòu)域與銜接蛋白DNAX活化蛋白12（DAP12）連接，激活小膠質(zhì)細(xì)胞及相關(guān)通路，促進(jìn)細(xì)胞因子及趨化因子的增殖及吞噬作用，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［4］。有研究發(fā)現(xiàn)在APP/PS1小鼠腦內(nèi)，TREM2可以使小膠質(zhì)細(xì)胞包圍淀粉樣斑塊，進(jìn)而限制斑塊擴(kuò)散，減少斑塊生成導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷和神經(jīng)炎癥，而TREM2缺乏的小膠質(zhì)細(xì)胞不能在斑塊周?chē)奂蛟鲋?，因此?dǎo)致對(duì)凋亡神經(jīng)元、淀粉樣斑塊的清除率降低［5］。另有多項(xiàng)研究表明，老年小鼠腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞TREM2表達(dá)減少［6］。因此，增加TREM2表達(dá)來(lái)維持大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)功能可能是治療神經(jīng)退行性疾病的潛在策略。

研究顯示，天然產(chǎn)物月見(jiàn)草提取物、橘花青素均可增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞中TREM2的表達(dá)，減輕神經(jīng)元炎癥損傷，改善阿爾茨海默癥模型小鼠的認(rèn)知障礙［7］。姜黃素能夠通過(guò)調(diào)控TREM2/toll 樣受體4（TLR4）/核因子κB（NF-κB）信號(hào)通路緩解細(xì)胞凋亡，改善慢性腦灌注不足引起的認(rèn)知能力下降［8］。天然產(chǎn)物中類(lèi)似茶多酚等的抗氧化成分可以增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞TREM2 的表達(dá)，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少細(xì)胞內(nèi)自由基的生成，從而減少細(xì)胞損傷［9］。由于不同天然產(chǎn)物可能通過(guò)不同機(jī)制來(lái)增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞TREM2的表達(dá)，因此在結(jié)合不同成分天然產(chǎn)物來(lái)增強(qiáng)TREM2表達(dá)可能成為下一步的研究方向。

2 天然產(chǎn)物通過(guò)調(diào)控MAPK 信號(hào)通路抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活

MAPK 是一個(gè)絲氨酸/氨酸蛋白激酶家族，參與細(xì)胞增殖、分化和凋亡等多種細(xì)胞反應(yīng)。MAPK 家族由細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、c-Jun 氨基末端激酶（JNK）及p38 MAPK 三個(gè)成員組成，每個(gè)成員具有不同的生物學(xué)功能。ERK 能夠調(diào)控細(xì)胞分裂，JNK信號(hào)通路在細(xì)胞周期、生殖、凋亡和細(xì)胞應(yīng)激等多種生理和病理過(guò)程中起重要作用，p38 MAPK 是炎癥細(xì)胞因子表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)控因子。慢性炎癥介導(dǎo)的神經(jīng)毒性是神經(jīng)退行性病變的重要因素，主要表現(xiàn)為腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、腦血管及腦實(shí)質(zhì)組織的吞噬細(xì)胞啟動(dòng)，分泌細(xì)胞因子及毒性介質(zhì)，啟動(dòng)炎癥信號(hào)通路，導(dǎo)致神經(jīng)元及分枝數(shù)量減少、皮質(zhì)體積縮小，最終導(dǎo)致阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)元損傷［10］。既往研究表明，MAPK 能夠調(diào)控活化的小膠質(zhì)細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、IL-6及腫瘤壞死因子α（TNF-α）的表達(dá)［11］。

尋找能夠安全有效抑制MAPK 通路的藥物，有利于減少神經(jīng)退行性疾病中的小膠質(zhì)細(xì)胞活化。PORCELLI 等［12］發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)中草藥巖蒿能夠通過(guò)抑制MAPK 信號(hào)通路減少促炎介質(zhì)的表達(dá)，減輕神經(jīng)炎癥，且MAPK與Notch信號(hào)通路在小膠質(zhì)細(xì)胞活化中存在協(xié)同作用［10］。CREB 作為MAPK 的下游靶點(diǎn)，能夠調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)錄和分泌，激活的p38 MAPK 或ERK1/2 可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)元中CREB 磷酸化。天然產(chǎn)物青藤堿可以通過(guò)調(diào)控p38 MAPK/CREB 信號(hào)通路抑制背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡，為臨床減輕神經(jīng)病理性疼痛提供幫助［13］。傳統(tǒng)抗抑郁中藥柴胡疏肝散與氟西汀聯(lián)用可減輕應(yīng)激大鼠的抑郁癥狀，還可通過(guò)調(diào)控海馬和額葉皮層BDNF/ERK/CREB信號(hào)通路改善大鼠認(rèn)知功能［14］。

3 天然產(chǎn)物通過(guò)改善腸道菌群失調(diào)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活

腸道菌群是指長(zhǎng)期定居在腸腔和腸道黏膜層表面的微生物群落，腸道微生物群通過(guò)復(fù)雜的雙向通信系統(tǒng)與大腦進(jìn)行功能性交流，腸—腦軸通過(guò)神經(jīng)—免疫—內(nèi)分泌介質(zhì)將大腦認(rèn)知中心與外周腸道功能整合起來(lái)。隨著年齡增長(zhǎng)，老化的大腦中淀粉樣蛋白β 斑塊和其他有毒物質(zhì)的清除減少，導(dǎo)致斑塊沉積，腸道微生物群發(fā)生改變。腸道黏膜免疫失調(diào)引起炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，刺激自由基的產(chǎn)生和促炎細(xì)胞因子的分泌，從而導(dǎo)致全身性慢性炎癥，引起血腦屏障破壞及結(jié)構(gòu)重塑，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙［15］。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，炎癥性腸病患者更易表現(xiàn)出注意力和執(zhí)行功能缺陷，尤其是在工作記憶方面［16］。在結(jié)腸炎小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，腸道炎癥抑制了膠狀淋巴的清除，加劇淀粉樣蛋白斑塊的積累，引起腸道微生物代謝物短鏈脂肪酸、膽汁酸及色氨酸紊亂，從而促進(jìn)小鼠認(rèn)知障礙的發(fā)展［17］。另一方面，中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)也會(huì)加劇腸道菌群及腸道屏障的破壞。在患有認(rèn)知功能障礙的老年鼠中發(fā)現(xiàn)，大鼠血清炎癥因子如IL-6、TNF-α等水平升高，腸道微生物群組成及多樣性均發(fā)生變化［18］。SAJI 等［19］發(fā)現(xiàn)，老年癡呆患者腸道微生物中厚壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)的比例高于非癡呆對(duì)照人群。與臨床發(fā)現(xiàn)一致，在阿爾茨海默病動(dòng)物模型中同樣能夠觀察到腸道菌群失調(diào)。在APP/PS1 轉(zhuǎn)基因小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，小鼠腸道微生物群多樣性隨著年齡的增長(zhǎng)而降低，其中普氏菌屬豐度降低而螺桿菌科、脫硫弧菌科、變形桿菌門(mén)豐度增加，這種特殊的腸道微生物狀態(tài)與認(rèn)知障礙及海馬淀粉樣蛋白斑塊沉積相關(guān)［20］。BRANDSCHEID 等［21］在5×FAD 阿爾茨海默病小鼠中發(fā)現(xiàn)，小鼠腸道厚壁菌門(mén)及柔嫩梭菌門(mén)相對(duì)豐度增加，擬桿菌門(mén)數(shù)量減少；而在TgCRND8阿爾茨海默病小鼠中發(fā)現(xiàn)，小鼠腸道厚壁菌門(mén)比例降低24.8%，變形桿菌門(mén)、擬桿菌門(mén)和去鐵桿菌門(mén)豐度增加。雖然不同阿爾茨海默病小鼠微生物群比例及豐度變化趨勢(shì)不同，但共性是均出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)。

隨著技術(shù)的進(jìn)步，天然產(chǎn)物對(duì)腸道菌群的影響越來(lái)越受到研究者的重視。一種從天然海洋藻類(lèi)中提取的寡糖甘露特鈉可通過(guò)平衡腸道菌群，減少阿爾茨海默病小鼠外周及中樞炎癥，降低β 淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白過(guò)度磷酸化，從而改善小鼠認(rèn)知功能障礙［22］。五味子能夠通過(guò)改善腸道菌群紊亂，增加腸道有益菌的豐度來(lái)改善阿爾茨海默病大鼠的認(rèn)知障礙和海馬細(xì)胞損失［23］。從芝麻油中提取的芝麻酚能夠降低APP/PS1 轉(zhuǎn)基因小鼠腸道中肝螺桿菌、梭狀芽孢桿菌等有害菌群，提高利肯菌科和雙歧桿菌科的相對(duì)豐度來(lái)重塑腸道微生物群，進(jìn)而抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)，減少β淀粉樣斑塊的積累，改善小鼠空間記憶及學(xué)習(xí)能力［24］。廣藿香醇可以糾正小鼠腸道菌群失調(diào)，減輕腸道炎癥及阿爾茨海默癥樣病理表現(xiàn)［25］。

綜上所述，天然產(chǎn)物可通過(guò)增加TREM2 表達(dá)、調(diào)控MAPK 信號(hào)通路、改善腸道菌群失調(diào)等機(jī)制抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，從而減輕神經(jīng)炎癥，改善神經(jīng)退行性疾病。從天然產(chǎn)物中篩選具有抑制神經(jīng)炎癥的化合物，尋找新的治療靶點(diǎn)，或可成為治療神經(jīng)退行性疾病的新方向。